Статьи Эндокринология
|
|
|
|
Возрастной андрогенный дефицит
Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин (андропауза) является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения многих метаболических процессов организма.Введение
Биосинтез половых гормонов контролируется гонадотропными гормонами гипофиза. Основным стимулятором стероидообразующих клеток яичка и яичника является лютеинизирующий гормон (ЛГ). Необходимым условием является участие в этом процессе фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Метаболизм и транспорт тестостерона. В митохондриях клеток Лейдига холестерин превращается в прегненолон. В цитозоле из прегненолона образуется тестостерон. Синтез тестостерона включает несколько этапов. Секреция тестостерона контролируется лютеинизирующим гормоном и имеет импульсный характер: выбросы тестостерона из клеток Лейдига происходят каждые 60—90 мин. За сутки секретируется около 7 мг тестостерона. Тестостерон инактивируется в печени и выводится главным образом с мочой в виде 17-кетостероидов (андростерона и этиохоланолона). Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол. Превращение тестостерона в дигидротестостерон происходит как в яичках, так и вне яичек с участием 5альфа-редуктазы. Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе. Эстрадиол синтезируется из тестостерона с участием ароматазы. У взрослого мужчины за сутки образуется около 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг - в яичках и 30 мкг - вне яичек. Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые гормоны, и с альбумином. Доля свободного тестостерона составляет 1-3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, - около 40% общего количества тестостерона в сыворотке. В клетки-мишени может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Таким образом, примерно половина циркулирующего тестостерона доступна для клеток-мишеней. Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени. Тестостерон подавляет, а эстрогены стимулируют синтез этого глобулина, поэтому его уровень зависит от отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке. На синтез глобулина, связывающего половые гормоны, действуют также T3 и T4.
Биологическое действие половых гормонов опосредуется при участии специфических рецепторов, имеющихся на поверхности клеток тканей органов-мишеней и обеспечивающих захват молекулы гормона и перенос её внутрь клетки. Органами-мишенями для андрогенов являются мужские половые органы, волосяные фолликулы, расположенные на участках кожи, соответствующих мужскому типу оволосения, мышечная ткань. Особенно важную роль в регуляции половой функции играют рецепторы половых гормонов, располагаюпщеся в клетках гипоталамуса.
Тестостерон и дигидротестостерон, участвуют в:
•половой дифференцировке
•сперматогенезе
•развитии вторичных половых признаков и структур
•анаболических процессах и регуляции генов
•характерном для самцов половом поведении
Тестостерон играет определяющую роль в социальной жизни мужчины. Мужчины, имеющие более высокий уровень тестостерона, не только более успешны в социальной жизни, но они также нуждаются и в более высоком уровне тестостерона для поддержания своей активности, в связи с чем появилось понятие «индивидуальной нормы тестостерона». Иногда тестостерон называют гормоном победителей. Уровень его в крови повышается после одержанной в борьбе победы, после удачного решения каких-то проблем. Совершенно очевидно, что стресс-гормоны и тестостерон действуют противоположным образом. Приводить к физиологическому снижению тестостерона могут значительные физические нагрузки. Постоянное напряжение и психические перегрузки также ведут к снижению уровня тестостерона.
!!! У здоровых мужчин тестостерон циркулирует в крови в виде трех фракций: (1) свободный (несвязанный) тестостерон; (2) тестостерон, связанный с высокоаффинным к нему белком - глобулином, связывающим половые гормоны; (3) тестостерон, связанный с альбумином (менее стойко, чем с глобулином, связывающим половые гормоны ). Только 43 % циркулирующего тестостерона является биологически активным, т. е. способным взаимодействовать с рецепторами в клетках-мишенях.
Возрастной андрогенный дефицит
Тестостерон - основной гормон мужского организма. У детей и подростков дефицит тестостерона обычно имеет врожденное (генетическое) происхождение и диагностируется, если половое созревание задерживается или не наступает вообще. Процесс старения у мужчин также является гормонально зависимым. Угасание жизненных функций обусловлено снижением уровня тестостерона. Мужчина начинает стареть раньше женщины. Уровень тестостерона в крови мужчины ежегодно снижается на 1-3% , начиная с 30-35 летнего возраста. К 42 - 49 годам около 8% мужчин имеют недостаточность тестостерона. Недостаточность циркулирующего в крови тестостерона (возрастающая с возрастом), приводит к компенсаторному увеличению лютеинизирующего гормона. Увеличение последнего свидетельствует о повышении образования соответствующего рилизинг-фактора гипоталамуса и, по-видимому, об усилении стимулирующего влияния со стороны вышележащих структур центральной нервной системы. Таким образом, возрастная гипопродукция тестостерона порождает нарушение всей многоступенчатой структуры нейро-гуморальной регуляции. Однако ответная реакция гипоталамуса не всегда является строго специфичной. Именно этим объясняется параллельное увеличение фолликулостимулирующего гормона и, возможно, по этой же причине наблюдается снижение уровня соматотропина, инсулиноподобного фактора роста, мелатонина, а также нарушение минерального, углеводного, липидного обменов, функции печени и поджелудочной железы. Кроме того, идет параллельное снижение количества эстрадиола, увеличивается уровень белков, связывающих гормоны, поэтому с каждым годом жизни проблемы усугубляются.
!!! В возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а свободного – лишь 20%. Такая разница в уровнях фракций объясняется возрастанием у пожилых людей содержания глобулина, связывающего половые стероиды (секссвязывающий гормон), что приводит к относительному увеличению связанной формы тестостерона. Однако несмотря на снижение уровня общего тестостерона с возрастом у мужчин, у большинства из них он не доходит до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л).
Причины возрастного андрогенного дефицита в настоящее время не до конца ясны. В их ряду рассматриваются сокращение количества клеток Лейдига, снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону, уменьшение продукции ферментов синтеза тестостерона, дисрегуляторные нарушения в системе гипоталамус-гипофиз, генетическая предрасположенность.
Клиническая картина. Клинические симптомы андрогенного дефицита могут маскироваться сопутствующей соматической патологией. При недостатке тестостерона развиваются сердечно–сосудистые заболевания, ожирение, атеросклероз, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа, остеопения и остеопороз, анемия, сухость кожи, снижение мышечной массы и силы, эректильная дисфункция, а также вегетативные расстройства, к которым относятся колебания уровня артериального давления, кардиалгии, головокружения, повышенная потливость, внезапная гиперемия лица и шеи и пресловутые «приливы». Уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с дефицитом тестостерона статистически значимо выше, чем у здоровых, а показатели общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) практически не различались. Следовательно, низкая концентрация тестостерона играет безусловную роль в патогенезе атеросклероза. Доказана отрицательная обратная связь между уровнем тестостерона и хроническими депрессиями. При лечении препаратами тестостерона пациентов с андрогенным дефицитом отмечены значительное улучшение настроения и исчезновение депрессивного синдрома.
Особенности возникающего возрастного дефицита андрогенов:
•постепенное снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига
•постепенное снижение или отсутствие повышения уровня лютеинизирующего гормона при низких значениях тестостерона
•снижение уровня всех тестикулярных и надпочечниковых андрогенов
•усиление ароматизации андрогенов на фоне ожирения, гиперэстрогенемия
•неуклонное снижение уровня свободного и биологически доступного тестостерона плазмы
•сопутствующие хронические заболевания, приводящие к снижению выработки андрогенов
Критерии диагностики. Согласно современным представлениям, возрастной андрогенный дефицит характеризуется снижением уровня тестостерона сыворотки крови менее 12 нмоль/л в сочетании с не менее чем одним из следующих клинических признаков: (1) сексуальной дисфункцией в виде снижения либидо, эректильной функции и чувствительности полового члена, трудностями достижения оргазма, уменьшением объема эякулята; (2) снижением общего тонуса, повышенной утомляемостью; (3) пониженным настроением или депрессивным состоянием; (4) повышенной раздражительностью; (5) нарушением концентрации внимания и другими когнитивными расстройствами; (6) приливами жара; (7) снижением минеральной плотности костей, приводящим к остеопении, остеопорозу и повышенному риску переломов.
Принципы терапии
Целью заместительной терапии у больных с возрастным андрогенным дефицитом является воспроизведение естественного процесса выработки тестостерона.
Лечение возрастного андрогенного дефицита должно начинаться только при наличии точного клинического и биохимического подтверждения диагноза. Лучше, если решение о назначении тестостерон-терапии будет принимать врач-андролог, прошедший специальное обучение и разбирающийся в эндокринологии, вопросах фертильности, эректильной дисфункции, психосексуальных проблемах.
!!! В настоящее время общедоступные лекарственные формы тестостерона включают пероральные и внутримышечные препараты кратковременного и пролонгированного действия, имплантируемые медленновысвобождающиеся формы длительного действия, а также трансдермальные формы. Однако ни инъекционные, ни таблетированные препараты, ни гели не способны воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах.
Наиболее часто используется инъекционная форма тестостерона энантата (сустанон, делатестрил, тестэнат) или тестостерона ципионата (тестостерон-депо). Регулярные внутримышечные инъекции 250 мг тестостерона энантата каждые 18-28 дней поддерживают необходимый уровень препарата в крови. Для длительной тестостерон-терапии разработаны пролонгированные формы, когда одна внутримышечная инъекция 1000 мг тестостерона ундеканоата способна нормализовать уровень тестостерона в крови на 3 месяца. Данная форма препарата не приводит к росту уровня тестостерона выше физиологического и поддерживает стабильно нормальную его концентрацию в сыворотке крови в течение длительного времени при небольшом количестве инъекций (4 вместо 17 в год). При этом воздействие на плотность костной ткани, эритропоэз и мышечную массу соответствует таковому для остальных форм тестостерона. Пероральный тестостерона ундеканоат (андриол, нувир) попадает в кровь в составе хиломикронов, проходя через лимфатическую систему кишечника и поступая в грудной лимфатический проток. При этом он достигает органов-мишеней раньше, чем печени. Всасывание в кишечнике улучшается при использовании масляной формы препарата и при приеме с жирной пищей. Однако уровень тестостерона в сыворотке крови обычно ниже оптимального из-за непредсказуемой биодоступности данной формы и нередких гастроинтестинальных нарушений. Существующие ограничения (необходимость 3-кратного приема, частого приема жирной пищи) не позволяют тестостерону ундеканоату стать препаратом выбора у большинства пациентов. Возможна трансдермальная аппликация тестостерона в виде тестостерон-содержащего гидроалкогольного геля (Андрогель). После нанесения 5-10 г геля (50—100 мг тестостерона) на кожу (в области живота, плеч) сывороточный уровень тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола определяется в пределах нормы. Гель высыхает в течение 5 мин (принятие душа через 30 мин не влияет на уровень тестостерона в крови).
Назначение препаратов тестостерона в целом безопасно, однако следует помнить о противопоказаниях, к которым в первую очередь относятся:
•карцинома предстательной железы
•карцинома грудной железы
•тяжелая обструкция мочевыводящих путей
•планируемое отцовство
К относительным противопоказаниям следует отнести:
•полицитоз
•синдром ночного апноэ
•гинекомастию неясной этиологии
Терапию препаратами тестостерона целесообразно начинать при отсутствии декомпенсированной ИБС, сердечной недостаточности. Заместительная терапия тестостероном может иметь некоторые побочные эффекты, в частности эритроцитоз, акне или жирную кожу, уменьшение образования сперматозоидов.
Контроль терапии. В 1-й год при назначении тестостерон-терапии пациенты должны регулярно проходить обследование. В соответствии с рекомендациями, уровень простатспецифического антигена исследуют сначала 1 раз в 3 месяца и, если он остается стабильным в течение 1 года, в дальнейшем - 1 раз в год; контролируют уровень тестостерона до достижения нормальных значений. Определяют показатель объем предстательной железы/остаточный объем мочи по данным трансректальной ультрасонографии. Кроме того, каждые 12 месяцев проводят пальцевое ректальное иследование.
__________________
Несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, изменения, происходящие у мужчин (возрастной андрогенный дефицит), существенно отличаются от таковых у женщин, когда происходит резкое снижение функциональной активности яичников со значительным снижением эстрогенемии, исчезают менструации, появляются характерные климактерические симптомы, при этом фертильный период заканчивается. Эти резкие изменения отражены в термине «климакс» (от лат. climax — лестница, ступень). В 1939 году Вернером был предложен по аналогии термин «мужской климакс». Однако у мужчин отсутствует столь резкое падение уровня гормонов, более того, способность к размножению в ряде случаев сохраняется до глубокой старости, поэтому такой термин является некорректным.