Статьи Эндокринология
|
|
|
|
Клинические синдромы при патологии эпифиза
… человечеству эпифиз известен не одну тысячу лет, и в далеком прошлом, как ни странно, учитывая свои чрезвычайно скромные размеры, он заслужил весьма уважительное отношение.Шишковидная железа, или эпифиз, представляет собой вырост крыши III желудочка мозга. Она покрыта соединительнотканной капсулой от которой внутрь отходят тяжи, разделяющие орган на дольки. Дольки паренхимы содержат (1) пинеалоциты и (2) глиальные клетки. Среди пениалоцитов различают (1) более крупные, светлые и (2) меньшие по размерам темные клетки.
Особенностью сосудов эпифиза является, по-видимому, отсутствие тесных контактов между эндотелиальными клетками, в силу чего гематоэнцефалический барьер в этом органе оказывается несостоятельным.
Главное отличие эпифиза млекопитающих от соответствующего органа низших видов заключается в отсутствии нем чувствительных фоторецепторных клеток.
Большинство нервов эпифиза представлено волокнами клеток верхних шейных симпатических ганглиев. Нервные окончания образуют сети вокруг пениалоцитов. Отростки пениалоцитов, в свою очередь, контактируют с кровеносными сосудами и содержат секреторные гранулы.
Эпифиз особенно заметен в молодом возрасте. К периоду полового созревания его размеры обычно уменьшаются, а позднее в нем откладываются соли кальция и магния. Такое обызвествление часто позволяет хорошо видеть эпифиз на рентгенограммах черепа. Масса шишковидной железы у взрослого человека составляет примерно 120 мг.
Активность эпифиза зависит от периодичности освещения. На свету синтетические и секреторные процессы в нем ингибируются, а в темноте усиливаются. Световые импульсы воспринимаются рецепторами сетчатки и поступают в центр регуляции симпатической нервной системы головного и спинного мозга и далее – в верхние шейные симпатические ганглии, дающие начало иннервации шишковидной железы. В темноте ингибиторные нервные влияния исчезают, и активность эпифиза возрастает.
Удаление верхних шейных симпатических ганглиев приводит к исчезновению ритма активности внутриклеточных ферментов эпифиза, принимающих участие в синтезе его гормонов. Содержащие норадреналин нервные окончания через β-рецепторы повышают активность этих ферментов. Это обстоятельство как будто противоречит данным об ингибирующем влиянии возбуждения симпатических нервов на синтез и секрецию мелатонина.
Однако, с одной стороны, показано, что в условиях освещения содержание серотонина в железе снижается, а с другой – обнаружена и роль холинергических волокон в регуляции активности оксииндол-О-метилтрансферазы (ОИОМТ). Холинергическая регуляция активности эпифиза подтверждается присутствием в этом органе ацетилхолинестеразы. источником холинергических волокон также служат верхние шейные ганглии.
Эпифиз продуцирует в основном мелатонин (индол-N-ацетил-5-метокситрипатмин). Ранее считалось, что в отличие от своего предшественника серотонина это вещество синтезируется, по-видимому, исключительно в шишковидной железе. Поэтому его концентрация в ткани, равно как и активность ОИОМТ, служат показателями функционального состояния эпифиза.
Однако было выяснено, что имеются экстрапинеальные источники синтеза мелатонина. Ими оказались энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), основные клетки-депо серотонина (содержат до 95% всего эндогенного серотонина) – предшественника мелатонина. Количество этих клеток в желудочно-кишечном тракте значительно больше, чем пинеалоцитов.
Далее выяснилось, что мелатонин синтезируется не только в них. Синтез этого гормона выявлен и в большом количестве нейроэндокринных клеток воздухоносных путей, легких, под печеночной капсулой, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоем надпочечников, в параганглиях, желчном пузыре, яичниках, эндометрии, предстательной железе, плаценте и внутреннем ухе.
В последние годы обнаружили синтез мелатонина и в неэндокринных клетках: в тимусе, поджелудочной железе, мозжечке, сетчатке глаза, в клетках крови – тучных клетках, лимфоцитах – естественных киллерах, тромбоцитах, эозинофильных лейкоцитах, а также в некоторых эндотелиальных клетках. Функционально все клетки, продуцирующие мелатонин, относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе, универсальной системе адаптации и поддержания гомеостаза организма.
Имеются данные о продукции эпифизом не только индолов, но и веществ полипептидной природы, причем, по мнению ряда исследователей, именно они и являются истинными гормонами шишковидной железы. Так, из нее выделен обладающий антигонадотропной активностью пептид (или смесь пептидов) с молекулярной массой 1000 – 3000 дальтон.
Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем.
Главная функция этого мелатонина - конденсирование меланинов (пигментов) вокруг ядра в меланофорах (пигментных клетках), приводящее к просветлению покровных тканей. Роль мелатонина в регуляции пигментного обмена наиболее выражена у низших позвоночных.
Наряду с влиянием на пигментный обмен, мелатонин способен в определенных концентрациях вызывать у разных видов позвоночных антигонадотропный эффект. Таким образом, мелатонин рассматривается как гормональный посредник, модулирующий активность репродуктивной системы в зависимости от фотопериодического окружения. Мелатонин играет важную роль в регуляции полового созревания и сезонности размножения. У животных описаны задержка полового развития самок и снижение секреции тестостерона у самцов под воздействием высоких концентраций мелатонина.
Помимо влияния на внутриклеточную локализацию пигмента в коже, которая опосредуется мембранными рецепторами гормона, мелатонин проявляет антипролиферативную активность в отношении ряда клеток, включая раковые, служит ловушкой для свободных радикалов. Мелатонин – самый сильный из известных эндогенных поглотителей свободных радикалов, является одним из сильнейших антиоксидантов. В последние годы появились данные, что мелатонин может локализоваться не только в плазме, но и в ядрах клеток и предохранять макромолекулы ядра от оксидативного повреждения во всех субклеточных структурах.
Также мелатонин обладает нейротрансмиттерными функциями, т.е. обеспечивает возбудимость постсинаптических мембран и участвует в проведении нервного импульса. Это действие чрезвычайно важно для обеспечения висцеральных эффектов и интегративных функций, таких как поведение, память и обучение.
Мелатонину присущи сомногенные свойства, в силу чего одним из первых показаний для применения гормона в клинике служат расстройства сна. У него установлены анксиолитическая активность за счет угнетающего влияния на эмоциогенные структуры мозга, способность ослаблять депрессивные проявления.
Наряду с функциями передатчика циркадных ритмов и антиоксиданта, мелатонин также является важным модулятором транскрипционной активности генов. Экспрессия рецепторов мелатонина в тканях весьма существенна для реализации его избирательного действия. Выявлен довольно широкий спектр рецепторов мелатонина, локализующихся как на поверхности клеточных мембран (Mel1a (Mt1), Mel1b (Mt2), Mel1c), так и в клеточном ядре (RZR/RORa и NR1F2 (RZR/RORb)), что обеспечивает многообразие и комплексность эффектов этого гормона в организме. Полагают, что существование множественных изоформ рецепторов мелатонина обеспечивает избирательность его взаимодействия с естественными лигандами, различия в регуляции экспрессии рецепторов как в отдельных тканях, так и в процессе развития организма.
В последние годы было установлено, что мелатонин влияет на активность многих генов в ЦНС, прежде всего в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, в pars tuberalis гипофиза и некоторых периферических тканях. Взаимодействие мелатонина с так называемыми «часовыми» генами определяет фотопериодический контроль циркадных и сезонных изменений физиологических функций организма.
Эпифиз и его основной гормон мелатонин входят в защитную систему организма от всяческих неблагоприятных воздействий. Эпифиз и мелатонин играют неспецифическую роль, но эпифизарная поддержка осуществляется на всех уровнях борьбы со стрессом. Мелатонин и другие эпифизарные гормоны могут быть отнесены к числу геропротективных. Установлен параллелизм между степенью возрастной инволюции эпифиза и дряхлением тканей. Известно, что при старении снижается степень иммунологической защиты, а мелатонин, как уже неоднократно указывалось, имеет иммуномодулирующую активность.
Антиоксидантная, противоопухолевая, иммуномодулирующая, противотревожная, антидепрессивная и гипногенная активность мелатонина, нетоксичность препарата делают его очень привлекательным для использования в практике лечения большого спектра заболеваний человека, особенно в пожилом возрасте.
Нарушение полового созревания у человек при опухолях эпифиза является одним из первых указаний на эндокринную роль этого органа.
Преждевременное половое и соматическое развитие встречается при врожденной гипоплазии или аплазии шишковидной железы. На долю опухолей этой железы приходится менее 1% всех внутричерепных новообразований.
Различают опухоли эпифиза трех типов: (1) пинеаломы (опухоли исходящие из паренхиматозных клеток органа и встречающиеся в 20% его новообразований); (2) глиальные опухоли (25% опухолей эпифиза) и (3) герминомы (наиболее частые опухоли этого органа).
Герминомы также называют тератомами, а в случае их возникновения вне шишковидной железы – эктопическими пениаломами. Они развиваются из герминативных клеток, которые в процессе эмбриогенеза не достигли своего нормального местоположения в половых железах и по структуре и функции сходны с опухолями, исходящими из герминативных клеток яичников и семенников.
Опухоли этого типа обычно прорастают в стенки III мозгового желудочка и в гипоталамус, вызывая характерную триаду признаков: (1) атрофию зрительных нервов, (2) несахарный диабет и (3) гипогонадизм.
Опухолевые массы могут сдавливать сильвиев водопровод, в результате чего возникает внутренняя гидроцефалия с сильными головными болями, рвотой, отеком соска зрительного нерва и нарушением сознания. Давление на верхние бугорки в ряде случаев обуславливает появление синдрома Парино (сочетанный паралич взора вверх), а давление на мозжечок или ствол мозга – нарушение походки.
В редких случаях на первый план в клинической картине заболевания выступают гипоталамические симптомы: изменение терморегуляции, гиперфагия или анорексия. Еще реже герминомы распространяются на область турецкого седла и проявляются симптомами опухолей гипофиза.
Преждевременное половое созревание на самом деле имеет место в небольшом проценте случаев опухолей эпифиза, преимущественно при их значительном распространении за пределы органа (синдром Пеллицци).
!!! Тот факт, что непаренхиматозные опухоли шишковидной железы чаще сопровождаются преждевременным половым развитием, чем паренхиматозные, подтверждает представление о продукции эпифизом фактора, ингибирующего выработку гонадотропинов и замедляющего наступления пубертата. При деструкции пениалоцитов непаренхиматозной опухолью продукция этого фактора, вероятно, снижается, гонадотропная функция гипофиза растормаживается, и пубертат наступает раньше обычного срока.
При других новообразованиях эпифиза, сопровождающихся, вероятно, избыточной продукцией этого фактора, напротив, имеет место задержка полового созревания. Однако в таких случаях пока не удалось обнаружить повышение уровня мелатонина в крови.
Симптоматика опухолей эпифиза обычно проявляется поздно, и клинический диагноз устанавливают, как правило, уже на той стадии, когда опухоль оказывается неоперабельной. Используют лучевую терапию, которая особенно эффективна в случае герминомы.
Подтверждением причинно–следственных отношений между естественной выработкой мелатонина и ухудшением мозгового кровообращения могут служить и пока еще немногочисленные результаты исследований на людях. В частности, как показано на больных ишемическим инсультом, у них оказывается резко дезорганизованной нормальная секреторная активность эпифиза. По сравнению со здоровыми субъектами у таких лиц обнаруживается отсутствие ночного подъема плазменной концентрации мелатонина, что совпадает с нарушением нормального соотношения кортизол/мелатонин и дефектами в иммунном статусе, а также поведенческими расстройствами (бессонница, рост депрессии).
В настоящее время представлены доказательства прямой заинтересованности дефицита мелатонина в происхождении болезни Альцгеймера. У пожилых людей и особенно у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера, показаны серьезные отклонения в секреторной деятельности эпифиза, которые проявляются в снижении обычного ночного подъема плазменной концентрации гормона, изменении паттерна его выработки со смещением акрофазы на более ранние или поздние ночные часы. Знаменательно, что обычно повышенная концентрация мелатонина в спинномозговой жидкости падает даже на доклинических стадиях болезни Альцгеймера, еще до возникновения когнитивных расстройств. Это позволяет использовать данный показатель в качестве своего рода раннего маркера заболевания.
На возможную патогенетическую зависимость болезни Паркитнсона от дефектов в судьбе мелатониа со всей определенностью указывают отдельные клинические и экспериментальные наблюдения. Так, у больных паркинсонизмом нарушена динамика секреторной активности эпифиза в виде снижения ночной выработки мелатонина. В естественных условиях мелатонирн, по-видимому, способен выполнять функцию модулятора центральной, в частности, нигро-стриатной дофаминергической передачи.
В ряде эпидемиологических исследований установлено, что воздействие света ночью, вызывающее подавление ночного пика гормона эпифиза мелатонина, приводит к ановуляции и увеличивает риск возникновения злокачественных новообразований. Важная роль светового режима в развитии опухолей подтверждается также результатами изучения противоположного воздействия – световой депривации у женщин с нарушениями зрения, прежде всего слепых. Было установлено, что снижение риска рака коррелирует со степенью потери зрения – наибольшее снижение риска наблюдается у полностью слепых.