Статьи Эндокринология
|
|
|
|
Эндокринная функция жировой ткани
… в настоящее время изучение эндокринологии жировой ткани – область пристального исследования и новых открытий.За последнее время получено очень много интересных данных о том, что жировая ткань является не просто хранилищем запасенной энергии, а является активным эндокринным органом. Помимо того, что в жировой ткани имеются рецепторы значительного числа гормонов, в то же время в самой жировой ткани (в белой жировой ткани) продуцируются пептидные гормоны - адипоцитокины или адипокины (известно более 50 адипокинов). Адипокины обладают разнообразными биологическими эффектами и влияют на выраженность процессов во многих органах прямо или через нейроэндокринные механизмы, взаимодействуя с гормонами гипофиза, инсулином, катехоламинами. Они играют определенную роль во взаимосвязи ожирения и сопутствующих заболеваний. Кроме того, в белой жировой ткани присутствуют ферменты, участвующие в образовании или метаболизме стероидных гормонов, что заставляет еще с большим вниманием относиться к эндокринной функции адипозного органа.
Экспрессия рецепторов и пептидов (ассоциированных с гормонами) в белой жировой ткани:
1) рецепторы: (1) мембранные – инсулина, глюкагона, гормона роста, тиреотропина, гастрина; (2) цитокинов – интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли (ФНО), лептина; (3) катехоламинов – α- и β-адренорецепторы; (4) ядерные – эстрогенов, андрогенов, глюкокортикоидов, проегестерона, витамина D;
2) пептиды: (1) система цитокинов – ФНО, лептин, ИЛ-6, резистин, висфатин, апелин; (2) системы фибринолиза – иншибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1); (3) системы комплемента – адипонектин, адипсин; (4) системы регуляции артериального давления – ангиотензиноген, ангиотензин I и II, ренин; (5) системы стероидогенеза – ароматаза, 11β-стероиддегидрогеназа.
Часть из указанных веществ продуцируется преимущественно адипоцитами, а часть – «нежировым» компонентом адипозного органа. Так, продукция лептина адипоцитами значимо превышает таковую для «нежирового матрикса», секреция адипонектина теми и другими примерно одинакова, а продукция ФНО и ИЛ-6 в жировых клетках существенно (до 5-10 раз) слабее, чем в нежировых.
Следует отметить, что имеет значение топография жироотложения. Концентрация некоторых адипокинов и активность ряда ферментов выше в висцеральном жире (имеющем выход на систему портальной вены), а других, напротив, - в подкожном жире, замыкающемся на общую циркуляцию. В висцеральном жире преобладает (в сравнении с подкожным жиром) продукция PAI-1, ангиотензиногена, ИЛ-6, выше соотношение андрогены/эстрогены, выше активность 17β-гидроксистероиддегидрогеназы. В подкожном жире преобладает (в сравнении с висцеральным жиром) продукция адипонектина и лептина, выше активность ароматазы.
Фактор некроза опухолей (ФНО). Первоначально фактору некроза опухоли приписывалась роль в резком похудании (кахексии), отсюда и его название - кахектин. Позднее же выяснилась, что этот цитокин играет значимую роль в патогенезе ожирения, способствует развитию инсулинорезистентности, преимущественно в жировой ткани. ФНО- α стимулирует синтез интерлейкина-6 (ИЛ-6) и лептина и снижает секрецию адипонектина. Под его влиянием уменьшается активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, усиливается фосфорилирование серина – субстрата инсулинового рецептора и снижается экспрессия ГЛЮТ-4 (переносчика глюкозы-4) в мышечной и жировой тканях. ФНО- α способствует развитию инсулинорезистентности и непрямым путем, повышая липолиз в адипоцитах.
Лептин. Лептин – нейрогормональный медиатор, продукт гена ожирения, по структуре подобный цитокинам. Лептин служит метаболическим сигналом, свидетельствующим о достаточности энергетических ресурсов.Уровень лептина коррелирует с количеством жировой массы. Действие лептина проявляется на уровне гипоталамуса, где он связывается с рецепторами, вызывая активацию сигналов, тормозящих прием пищи и повышающих расход энергии. Лептин служит «липостатом», который, действуя через свои рецепторы, информирует мозг о состоянии энергетических запасов в жировой ткани и изменяет эфферентное звено энергетического гомеостаза. Считается, что регуляция эфферентного звена энергетического гомеостаза осуществляется лептином посредством нейропептида Y (гипоталамический анаболический фактор), α-меланоцитостимулирующего гормон и кортикотропин-рилизинг гормона (гипоталамический катаболические факторы)
Помимо гипоталамуса рецепторы лептина также находятся в гипофизе, легких, почках, печени, поджелудочной железе, надпочечниках, яичниках, гемопоэтических клетках и скелетных мышцах, плаценте. Таким образом, помимо того, что лептин выполняет функцию циркулирующего фактора насыщения он также обладает многими эндокринными и нейроэндокринными функциями, модулируя активность тиреотропной, соматотропной, кортикотропной и гонадотропной осей, изменяя чувствительность к инсулину в скелетных мышцах и печени. Благодаря собственным специфическим рецепторам этот пептид участвует в синтезе стероидов в яичниках, тестикулах и плаценте, а также модулирует функцию предстательной железы. Иные эндокринные функции лептина связаны с его влиянием на костную ткань, иммунитет, на образование новых сосудов (ангиогенез) и стимуляцию кроветворного ростка (гемопоез).
Интерлейкин-6 (ИЛ-6). Этот адипоцитокин обладает «центральными» эффектами, причем концентрация ИЛ-6 в ткани центральной нервной системы обратно пропорциональна объему жировой массы. Это позволяет заподозрить наличие дефицита интерлейкина-6 при ожирении у людей. Напротив, в самой жировой ткани концентрация ИЛ-6 прямо пропорциональна весу тела, нарушениям толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Это указывает на важную роль этого гормоноподобного цитокина в механизмах развития метаболических нарушений. ИЛ-6 оказывает прямое воздействие на метаболические процессы путем подавления чувствительности рецепторов инсулина, стимулируя липолиз и тормозя секрецию адипонектина.
Ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1), секретируемый жировой тканью и принадлежащий к семейству ингибиторов сериновых протеаз участвует в свертывании крови, нарушение которого провоцирует онкогенез и атерогенез. Имеются данные о том, что степень риска сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний зависит от концентрации в крови PAI-1, а его секреция в жировой ткани усиливается под влиянием фактора некроза опухолей.
Адипонектин. Этот комплемент-подобный протеин участвует в регуляции энергетического гомеостаза организма. У женщин его содержание на 40% выше по сравнению с мужчинами. Адипонектин циркулирует в крови в трех формах, выполняющих разные биологические функции: тримерной, гексамерной и с высокой молекулярной массой 400–600 кДа (наиболее активная форма гормона ввиду высокого связывающего сродства к его рецепторам).
Плазменные концентрации адипонектина обратно коррелируют с индексом массы тела при ожирении. Уровень этого гормона значительно повышается при голодании и снижении массы на фоне гипокалорийной диеты у больных с ожирением. Показатели адипонектина имеют положительную корреляцию с чувствительностью к инсулину. Адипонектин уменьшает инсулинорезистентность за счет двух механизмов: (1) за счет стимуляции фосфорилирования тирозина (рецептора инсулина) и повышения действия инсулина в скелетной мышце и печеночной ткани; (2) за счет снижения поступления жирных кислот в печень и стимулировании их окисления путем активации протеинкиназы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы печенью, а также синтезу липопротеидов очень низкой плотности.
Адипонектин подавляет ангиогенез, действуя как фактор защиты против опухолевого роста. Еще одна протекторная функция этого адипокина заключается в антисклеротическом действии, механизм которого полностью не уточнен. Дискутируется наличие обратной корреляции уровней адипонектина и других кардиоваскулярных факторов риска, таких как дислипидемия (триглицериды и липопротеиды низкой плотности) и артериальная гипертензия.
Адипсин. Его роль в развитии ожирения, гиперлипидемии и кардиоваскулярной патологии хотя в настоящее время и не отрицается, но и не отстаивается с тем пылом, как ранее.
Резистин. Обсуждается потенциальная роль этого адипокина в качестве связующего звена между ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Выявлено, что резистин уменьшает потребление жирных кислот и метаболизм в скелетных мышцах через активацию аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы. Последние исследования на грызунах подтвердили, что печень является первым органом-мишенью действия резистина, ведущего к развитию печеночной инсулинорезистентности.
Висфатин. Этот адипокин синтезируется преимущественно в висцеральной жировой ткани. Он обладает инсулин-имитирующим действием, стимулируя транспорт глюкозы в периферические ткани и тормозя продукцию глюкозы гепатоцитами. Подобно инсулину, висфатин связывает инсулиновый рецептор и стимулирует аутофосфорилирование рецептора и фосфорилирование тирозинов других белков, включая белки-субстраты рецептора инсулина. Этот адипокин имеет другие места связывания с рецепторами клеточной поверхности, нежели инсулин, и не конкурирует с ним.
Апелин. Этот адипокин секретируется кроме жировой ткани и в других тканях: почках, мозге, сердце. Рассматривается его потенциальная роль в контроле секреции гипофизарных гормонов, гомеостаза жидкости и электролитов. Выделение апелина значительно снижается при голодании и увеличивается при переедании. У больных ожирением с гиперинсулинизмом плазменные значения этого адипокина существенно повышены.
Ренин, ангиотензин I и II, ангиотензиноген, ангиотензин-превращающий фермент и некоторые другие интенсивно секретируются жировой тканью. Суммарная функция данных пептидов сводится к регуляции сосудистого тонуса и водно-минерального обмена, что имеет непосредственное отношение к динамике артериального давления. Другая их особенность, которая обычно обсуждается значительно меньше, - влияние на развитие самой жировой ткани, включая превращение преадипоцитов в адипоциты.
Системы стероидогенеза: (1) ароматаза превращает андрогены в эстрогены; наиболее заметна роль ароматазы в жировой ткани как «фабрики» эстрогенов во время менопаузы, когда продукция этих гормонов в яичниках существенно ослабевает; (2) гдроксистероиддегидрогеназы (ГСД): 11b-ГСД 1-го типа катализирует в жировой ткани превращение биологически активного кортикостероида кортизона в более активный кортизол, а 17b-ГСД - катализирует в жировой ткани превращение биологически более «слабых» фракций андрогенов и эстрогенов в их более мощные в биологическом смысле производные; (3) стероид-5a-редуктаза конвертирует мужской половой гормон тестостерон в его активное производное дигидротестостерон.