Статьи Эндокринология
|
|
|
|
Инсулинорезистентность
… концептуально инсулинорезистентность не ограничивается только параметрами метаболизма глюкозы.Инсулинорезистентность – это ухудшение действия гормона инсулина на клетки чувствительных к инсулину тканей (скелетных мышц, печени, жировой ткани), выраженность которого может быть различной - от незначительного снижения эффекта инсулина на клетки-мишени до практически полного его отсутствия. По мнению G. Reaven, инсулинорезистентность представляет собой общий патогенетический фактор развития таких клинико-лабораторных нарушений, как снижение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, повышение содержания триглицеридов и ЛПОНП (липопротеидов очень низкой плотности), снижение уровня ЛПВП (липопротеидов высокой плотности) в плазме крови, артериальная гипертензия.
(!) Термин инсулинорезистентность нельзя путать с понятием «инсулинорезистентный синдром"» (или синдром Х). Инсулинорезистентный синдром представляет собой комплекс клинических и лабораторных показателей, состоящий из нарушения глюкозотолерантности, центрального ожирения, дислипидемий (увеличение уровня триглицеридов, снижение липопротеидов высокой плотности, увеличение уровня мелких, плотных частиц липопротеидов низкой плотности), гипертензни в сочетании с увеличением уровней протромботических и антифибринолитических факторов со склонностью к развитию атеросклеротических сосудистых заболеваний. Существует ряд других инсулинорезиcтентных состоянии со специфическими клиническими проявлениями (например, синдром поликистозных яичников, беременность, терапия глюкокортикоидами), в состав которых могут не входить все характеристики инсулинорезистентного синдрома.
Выделяют три уровня резистентности по отношению к инсулину: (1) пререцепторный, (2) рецепторный, (3) пострецепторный.
Резистентность по отношению к инсулину на пререцепторном уровне обуславливают: (1) патологические изменения горомна, (2) взаимодействие и нсулина в качестве носителя аутоантигенов с аутоантителами, (3) выброс клетками поджелудочной железы в кровь проинсулина вместо инсулина, (4) блокада нормального взаимодействия гормона со своим рецептором на поверхности клеток.
При хронической почечной недостаточности и уремическом синдроме через действие механизма неспецефического антагонизма расстраивается взаимодействие нормального инсулина со своим нормальным рецептором. Одновременно патологически низкое содержание ионизированного кальция во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови как элемент уремического синдрома увеличивает выброс в кровь проинсулина, который не обладает свойствами главного анаболического гормона, вместо инсулина. таков патогенез пререцепторной резистентности по отношению к инсулину у больных с уремическим синдромом.
Пререцепторная резистентность по отношению к инсулину составляет ведущее звено патогенеза сахарного диабета, который возникает одновременно с проявлениями повышенной секреции андрогенов (опухоли яичников и их поликистоз, а также гипертекоз, то есть диффузная гиперплзия текоцитов граафова фолликула) после полового созревания у девочек. Данный синдром получил название гиперандрогенной резистентности по отношению к инсулину. У больных с гиперандргенной резистентностью по отношению к инслину гормон инактивируется вследствие связывания с его эпитопами паратопов аутоантител.
У части больных пререцепторная резистентность по отношению к инсулину представляет собой моногенную болезнь, при которой патогенная мутация, закрепившаяся в ряду поколений, обуславливает врожденный патогенный дефект строения молекулы инсулина.
Резистентость по отношению к инсулину на рецепторном уровне может быть следствием: (1) низкого уровня связывания гормона со своими рецепторами из-за врожденных аномалий инсулиновых рецепторов (ряд редких моногеннных заболеваний), (2) низкой экспрессии инсулиновых рецепторов на поверхности соответствующих клеток (во многом детерминированное генотипом патологическое состояние систем регуляции обмена веществ).
Инсулиновы рецептор представляет собой мембранный гетеродимер, состоящий из α- и β-цепей, который после соединения с инсулином приобретает активность тирозинкиназы. Врожденный дефект инсулиновых рецепторов может быть результатом патогенных мутаций: (1) изменения последовательности пар нуклеотидов дезоксирибонуклеиновой кислоты, приводящие к потере рецептором домена тирозинкиназы, (2) точечной мутации, как причины отсутствия рецепторе локуса связывания аденозинтрифосфата и др.
Пострецепторная резистентность к инсулину. Инсулин – это полипептидный гормон и составляющие его аминокислотные цепи связаны между собой дисульфидной связью. Инсулин как главный анаболический горомн и антагонист катаболических горомнов стимулирует экспрессию генов глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы, глюкокиназы, α-амилазы и торомзит экспрессию гена ключевого фермента глюконеогенеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Механизм действия инсулина как гормона, модулирующего экспрессию генов клетки, неизвестен, но ясно, что инсулин действует через систему белковых сериновых киназ (ферментов, катаболизирующих превращение проферментов в фермент), то есть киназы ацетил-коэнзимА-карбоксилазы, киназы клеточного микроканальцевого протеина-2, протеинкиназы С и других киназ. В этой связи становится ясным, что принципиально возможно извращение действия инсулина на геном клетки на различных уровнях функционирования той или иной киназы, что моет быть причиной пострецепторной резистентности по отношению к инсулину.
Влияние инсулинорезистентности на углеводный обмен. Основной физиологический эффект инсулина заключается в обеспечении проникновения глюкозы из периферической крови в клетки (прежде всего мышечной и жировой ткани) и подавлении избыточной продукции глюкозы печеночными клетками за счет гликогенолиза и глюконеогенеза. В ответ на снижение физиологического действия инсулина на периферические ткани развивается компенсаторная гиперинсулинемия благодаря усиленной продукции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Состояния инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии могут отмечаться в течение весьма длительного периода времени, при этом содержание глюкозы в крови остается нормальным. Однако у многих лиц, у которых имеется инсулинорезистентность, особенно на фоне наличия определенных генетических факторов, предрасполагающих к повышению риска развития сахарного диабета, с течением времени происходит истощение функции β-инсулярного аппарата поджелудочной железы и развивается так называемая относительная недостаточность инсулина. Показатели гликемии при этом имеют неуклонную тенденцию к возрастанию. Вначале повышается уровень гликемии после еды (постпрандиальная гипергликемия), затем – уровень гликемии натощак. В клинической практике в этих случаях диагностируется нарушение толерантности к глюкозе (латентный сахарный диабет), которое может прогрессировать и приводить к развитию явного сахарного диабета 2 типа. Итак, инсулинорезистентность представляет собой один из двух ведущих патогенетических факторов формирования сахарного диабета 2 типа (ранее называвшегося инсулиннезависимым сахарным диабетом), наряду со снижением функциональных возможностей β-инсулярного аппарата поджелудочной железы.
Влияние инсулинорезситентности на липидный обмен. Инсулинорезистентность жировых клеток (адипоцитов) способствует усиленному поступлению в кровь свободных жирных кислот, избыточное количество которых, в свою очередь, блокируя оксигенирование и транспорт глюкозы, ухудшает действие инсулина на печеночные и мышечные клетки (именно поэтому считается, что важнейшим фактором, приводящим к формированию инсулинорезистентности, является ожирение*, а именно абдоминальное ожирение с преимущественным отложением жировой ткани в области передней брюшной стенки живота). Следовательно, можно говорить о формировании определенного порочного круга, приводящего к усугублению имеющейся инсулинорезистентности. Кроме того, повышенное содержание свободных жирных кислот в крови способствует усилению продукции в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) с последующим повышением концентрации в плазме крови триглицеридов, аполипопротеина В и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Таким образом, формируется достаточно типичная дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня триглицеридов и снижением содержания ЛПВП в плазме крови при нормальном или незначительно повышенном уровне общего холестерина и холестерина ЛПНП. Именно этот тип дислипидемии (дислипидемия IV типа по классификации Фредрексена) характерен для лиц с инсулинорезистентностью даже в отсутствие СД 2 типа. Данный тип дислипидемии является весьма атерогенным, что подтверждается результатами ряда крупных эпидемиологических проспективных исследований, в которых убедительно доказано, что у лиц с подобными нарушениями липидного обмена значительно повышался риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
*Вместе с тем инсулинорезистетность в ряде случаев может отмечаться и у лиц с нормальной массой тела, без абдоминального ожирения. Существует гипотеза, которая объясняет развитие инсулинорезистентности низкой массой тела детей при рождении. Предполагается, что недостаточное питание плода во внутриутробном периоде способствует стойкому нарушению чувствительности ткани к инсулину, предрасположенности к ожирению во взрослом возрасте и в дальнейшем приводит к формированию других проявлений синдрома. Представляет также интерес гипотеза о том, что инсулинорезистентность является приспособительным механизмом в условиях недостатка питания (с чем человечество сталкивалось практически во все времена своего существования), направленным на преимущественное поступление глюкозы в головной мозг на фоне ее уменьшенного потребления тканями, менее важными для выживания человека (теория «экономного генотипа»). Однако в нынешних условиях доступности и даже избыточности продуктов питания этот исходно приспособительный механизм приобрел патологическое значение.
Влияние инсулинорезситентности на минеральный обмен и вегетативную нервную систему. Гиперинсулинемия, выполняющая компенсаторную функцию и направленная на поддержание нормогликемии, в то же время носит и повреждающий характер. Так, показано, что повышение содержания инсулина приводит к повышению концентрации натрия в крови, а также активности симпатической нервной системы, что, в свою очередь, предрасполагает к повышению артериального давления и развитию артериальной гипертензии. Действительно, взаимосвязь между инсулинорезистентностью и повышенным артериальным давлением выявлена во многих исследованиях, и снижение чувствительности тканей к инсулину отмечается более чем у 40% лиц, страдающих артериальной гипертензией (Е. Ferranini et al.).
Измерение инсулинорезистентности. Было разработано множество методик для оценки инсулинорезистентиости. Среди них три метода привлекли наибольшее внимание: (1) эугликемический инсулиновый клэмп, (2) «минимальная модель» и (3) уровень инсулина натощак. С использованием любой из этих технологий, существует большое разнообразие в чувствительности к инсулину у здоровых испытуемых, показатели которых могут совпадать с показателями больных сахарным диабетом. Следовательно, на основании измерения инсулинорезистентности, весьма сложно провести различия между обследуемыми с сахарным диабетом и без такового.
Наиболее широко используемым методом или «золотым стандартом» является методика эугликемического инсулинового клэмпа, разработанная Andres и соавт. С клинической точки зрения, наиболее практическим способом оценки инсулинорезистентности является определение уровня инсулина в плазме крови. Меньше известно о значимости определения уровня С-пептида. Недавние данные показывают, что значимость оценки этого показателя невелика. Наилучшим временем определения уровня инсулина является его определение после ночного сна натощак. При определении постпрандиального уровня инсулина уровень глюкозы в крови быстро изменяется, вариабельность гликемии мешает точной оценке одновременного уровня инсулина в качестве индекса действия инсулина. По данным анализа исследований с использованием клэмпов, была обнаружена значительная корреляция между уровнем инсулина натощак и действием инсулина. Более того, обычно очень высокий уровень инсулина в сочетании с нормальным уровнем гликемии свидетельствует об инсулинорезистентности у обследуемого. Гиперинсулинемия является фактором, предопределяющим последующее развитие сахарного диабета. При развитии сахарного диабета в последующем, уронень глюкозы плазмы увеличивается, а уровень инсулина плазмы снижается. В результате этого, уровень инсулина плазмы более не отражает инсулинорезистентность, так как на него оказывают влияние такие факторы, как дефект бета-клеток и развитие гипергликемии.
Значение определения уровня инсулина натощак также имеет ряд ограничений в связи с тем, что данные здоровых лиц и больных сахарным диабетом могут совпадать. Для ранней диагностики инсулинорезистентности (например, до или во время пубертатного периода, который сам может привести к инсулинорезистентности) можно использовать определение уровня инсулина натощак до развития клинической симптоматики заболевания.
Коррекция инсулинорезистентности. Преодоление инсулинорезистентности является важным компонентом профилактики и лечения сахарного диабета 2 типа и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Непременным атрибутом мероприятий, направленных на коррекцию инсулинорезистетности, являются уменьшение избыточной массы тела, диета с низким содержанием жиров (особенно животных), повышение физической активности. В качестве медикаментозных средств, направленных на коррекцию инсулинорезистентности, следует отметить сахароснижающие препараты, относящиеся к группе бигуанидов (метформин) и тиазолидиндионов (розиглитазон, пиоглитазон). Они снижают инсулинорезистетность, воздействуя на различные точки приложения.