Статьи Эндокринология
|
|
|
|
Тестотоксикоз
… наибольшее количество мутаций описано для гена рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГ).Тестотоксикоз – это семейная форма преждевременного полового развития у мальчиков, характеризующаяся автономной активацией стероидной и фертильной функции яичек без участия гонадотропной стимуляции.
Эпидемиология. Заболевание встречается у лиц мужского пола в одной семье, имеет аутосомно-доминантный тип наследования, возможны спорадические случаи.
Этиология и патогенез. Причиной заболевания служит наличие активирующих мутаций в гене рецептора ЛГ, приводящих к повышению сигнальной трансдукции и секреции тестостерона. Наличие мутаций изменяет структуру рецептора, приводя к постоянному связыванию и активации G-протеинового комплекса, стимулирующего пострецепторную активность клетки.
Клиническая картина. Характерно раннее начало и быстрое прогрессирование клинических симптомов преждевременного полового развития. Выраженная андрогенизация приводит к раннему закрытию зон роста и резкому снижению конечного роста больных. У большинства больных объем яичек увеличен незначительно и не соответствует уровню определяемого тестостерона и стадии достигнутого пубертата. Возможной причиной этого несоответствия является первоначальная стимуляция клеток Лейдига; созревание сперматогенного эпителия, составляющего 60% объема яичек, запаздывает.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования. При гормональном исследовании выявляют низкие показатели ЛГ (лютеинизирующего гормона) и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) – базальные и стимулированные гонадотропин-рилизинг-горомоны. Уровень тестостерона значительно повышен и соответствует нормам для взрослых мужчин. Однако в пубертатном возрасте устанавливается гиоталамо-гипофизарный контроль тестикулярной функции, у взрослых субъектов возможна нормальная фертильность, однако описаны случаи развития первичной тестикулярной недостаточности.
При проведении тестикулярной биопсии выявляется преждевременное созревание клеток Лейдига и герменативных клеток с явлениями сперматогенеза. В ряде случаев выявляется односторонняя и двусторонняя аденоматозная гиперплазия клеток Лейдига.
Диагностические критерии тестотоксикоза:
• низкий базальный уровень гонадотропинов;
• отсутствие ответа гонадотропинов на стимуляцию гонадотропин-рилизинг-гормонов;
• пубертатный или очень высокий уровень тестостерона;
• размеры яичек больше допубертатной нормы, но меньше стадии полового развития, возможен односторонний или двусторонний аденоматоз.
Лечение (клинические рекомендации). Для лечения тестотоксикоза используются лекарственные средства, блокирующие стероидную продукцию, влияющие на периферический метаболизм стероидов, или лекарственные средства, конкурирующие с половыми стероидами на уровне рецепторов. Так, возможно применение кетоконазола – противогрибкового лекарственного средства, ингибирующего стероидогенез на уровне 17 – 20 десмолазы (превращение 21-стероидов в 19-стероиды-андрогены): кетоконазол внутрь 30 мкг/кг 1 р/сут, длительно.
Используют также лекарственные средства с рецепторным антиандрогенным действием: ципротерон, спиронолактон, флутамид.
Имеются данные об успешном применении сочетания антиандргенных и антиэстрогеновых лекарственных средств: спиронолактона и тестолактона. В отличие от кетоконазола ти лекарственные средства не влияют на секрецию тестостерона и его уровень в циркуляции. Однако его эффект на клетку блокирован спиронолактоном, а тестолактон подавляет периферическую конвергенцию андрогенов в эстрогены, которые оказывают основное влияние на костную дифференцировку как в женском, так и в мужском организме.
В тех случаях, когда лечение начинается поздно, при костном возрасте, достигшем 12 – 13 лет, может начаться процесс истинного преждевременного полового развития, и потребуется терапия аналогами гонадотропин-рилизинг-гормонов.
Оценка эффективности лечения. Критерии эффективности лечения:
• нормализация уровня тестостерона;
• исчезновение андрогензависимых симптомов (исчезновение acne vulgaris, уменьшение степени полового оволосения, исчезновение эрекций);
• прекращение костного созревания.
Осложнения и побочные эффекты лечения: применение кетоконазола может сопровождаться развитием надпочечниковой недостаточности и нарушением функции печени.
Ошибки и необоснованные назначения. Наиболее частой ошибкой является ошибочная диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников и необоснованное назначение глюкокортикостероидов.
Другой ошибкой является назначение аналогов гонадолиберина, которые в связи с гонадотропиннезависимым характером заболевания неэффективны.
Прогноз. Прогноз в отношении роста малоблагоприятный, так как применяемые блокаторы стероидогенеза не приводят к полному подавлению секреции тестостерона. Половая и репродуктивная функция у этих пациентов не нарушена.