Статьи Фармакология
|
|
|
|
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ: механизмы эффективности
Из историиВ середине 50-х годов в процессе лечения больных туберкулезом ипрониазидом установлена его способность улучшать настроение и активизировать психомоторную сферу. Клинические испытания ипрониазида, проведенные Gerge Crane и Nathan Kine, ознаменовали начало научного этапа фармакотерапии депрессий. Таким образом, первым тимоаналептиком в клинической практике стал препарат из группы ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) – ипрониазид.
Вторым тимоаналептическим препаратом стал родоначальник группы трициклических антидепрессантов (ТЦА) – имипрамин, предложенный первоначально, вследствие его структурного сходства с молекулой хлорпромазина, в качестве антипсихотика. В результате клинических испытаний установлено, что у больных шизофренией препарат был эффективен только в отношении аффективной симптоматики.
Хотя открытие у ипрониазида и имипрамина стимулирующих и улучшающих патологически сниженное настроение свойств произошло случайно, оно, как часто бывает в науке, имело революционные последствия для всей клинической психиатрии. Опираясь на результаты первых в мировой практике испытаний препаратов с тимоаналептической активностью, P. Kielholz и R. Battegay предложили выделить новый класс психотропных средств – антидепрессанты.
В течение последних 50 лет интерес к антидепрессантам поддерживался постоянной целенаправленной разработкой фармацевтическими компаниями новых препаратов. В клиническую практику были введены бупропион, флуоксетин, сертралин, пароксетин, венлафаксин, нефазодон, миртазапин, миансерин, тианептин, циталопрам, милнаципран.
Механизмы действия антидепрессантов
Клинические эффекты всех современных антидепрессантов принято связывать с модификацией в мозге человека нейротрансмиссии моноаминов:
•серотонина (5-НТ)
•норадреналина (NА)
•допамина (DA)
Данные о том, что ингибиторы МАО и ТЦА вызывают усиление, а резерпин – понижение нейротрансмиссии NА, легли в основу норадреналиновой гипотезы депрессии. Подобные рассуждения позволили сформулировать и серотониновую теорию тревожно-депрессивных расстройств .
1. Из перечня доказательств серотониновой теории депрессий заслуживают внимания данные о том, что улучшение настроения у депрессивных больных, положительно отреагировавших на лечение антидепрессантами, может быть нивелировано торможением синтеза серотонина при переводе пациента на бестриптофановую диету, обогащенную аминокислотами, конкурирующими за транспортеры предшественников серотонина .
Большинство антидепрессантов устраняют дефицит трансмиссии 5-НТ в мозге больных депрессией.
Механизмы серотонинергической активности антидепрессантов достаточно разнообразны.
•Ингибиторы МАО усиливают 5-НТ трансмиссию, угнетая активность моноаминооксидазы.
•ТЦА и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) блокируют обратный захват серотонина.
•Миансерин и миртазапин наряду со специфическим для ТЦА и СИОЗС блокированием обратного захвата серотонина пресинаптической мембраной являются выраженными антагонистами пресинаптических α2-адренорецепторов, тормозящих выделение серотонина пресинаптической мембраной.
С серотонинергическим действием антидепрессантов связывают:
•ослабление депрессивной симптоматики (ангедонии, циркадно-витальные проявления, пониженное настроение)
•ослабление обсессивно-фобической симптоматики
•усиление контроля за импульсивно-компульсивными действиями
•подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения
•ослабление болевого синдрома (антиноцицептивное действие)
Сильное влияние на 5-НТ-трансмиссию оказывают кломипрамин, имипрамин, циталопрам, пароксетин, флувоксамин, сертралин, венлафаксин, милнаципран; слабое – амоксапин, миансерин, бупропион, миртазапин.
Совершенно особое место в ряду перечисленных препаратов занимает тианептин – препарат с центральным антисеротонинергическим действием. Препарат уменьшает содержание серотонина в межсинаптической щели, но, тем не менее, обладает значительной тимоаналептической активностью. Сам факт существования тианептина ставит под сомнение серотониновую концепцию, по меньшей мере, в классическом виде.
2. Влияние на 5-НТ-трансмиссию является определяющим в фармакологическом действии далеко не для всех антидепрессантов. Венлафаксин, милнаципран и дулоксетин, известные как ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), в разной степени усиливают трансмиссию 5-НТ и NА.
Норадренергическое действие антидепрессантов у больных с депрессиями и тревожно-фобическими расстройствами связывают:
•с ослаблением психомоторной заторможенности,
•с ослаблением апатии,
•с ослаблением астении,
•улучшением концентрационной функции внимания, а также
•с развитием тремора, гипертензивного эффекта, тахикардии и сексуальных нарушений у мужчин.
Сильное влияние на трансмиссию NА оказывают дезипрамин, нортриптилин, амитриптилин, кломипрамин, доксепинимипрамин, пароксетин, венлафаксин, милнаципран, ребоксетин, мапротилин; слабое – циталопрам, миртазапин.
Ряд антидепрессантов, например дезипрамин, мапротилин и ребоксетин, первично влияет не на 5-НТ, а на NA-трансмиссию. Эти препараты, повышая внеклеточный уровень NА в мозге, опосредованно стимулируют адренергические рецепторы.
Если блокада α2-адренорецепторов ассоциирована с дополнительной тимоаналептической активностью и рядом побочных эффектов, таких как гипотензия, сексуальные нарушения у мужчин, тахикардия, то блокада α1-адренорецепторов исключительно коррелирует с побочными эффектами препаратов.
3. В результате обширных исследований на моделях животных было также установлено, что свойствами антидепрессантов обладают и препараты, механизм действия которых не связан с модификацией моноаминергической трансмиссии: например, влияющие на:
•нейрокининовые рецепторы (NK1) субстанции Р
•рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК)
•глутаматные рецепторы (iGluR)
Поскольку антидепрессанты с приведенными механизмами действия обладают самостоятельной тимоаналептической активностью, можно сделать вывод, что депрессия не всегда обусловлена нарушениями моноаминергической, в том числе серотонинергической трансмиссии.
По данным последних исследований, даже тогда, когда антидепрессант прямо не блокирует обратный захват серотонина, возникающие при его действии изменения трансмиссии норадреналина или дофамина могут вызывать реципрокные изменения серотониновой передачи.
Реципрокные взаимоотношения между нейротрансмиссией 5-НТ и NA, вероятно, играют ключевую роль в механизмах действия антидепрессантов. Действительно, ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН) повышают не только уровень внеклеточного норадреналина, но и серотонина в отделах переднего мозга грызунов. При этом большинство норадренергических препаратов оказывается неактивным при введении мышам, у которых не синтезируется норадреналин вследствие блокады гена, кодирующего допамин-β-гидроксилазу.
4. Взаимодействие серотонина и норадреналина с третьим основным нейротрансмиттером мозга – дофамином является хорошо известным фактом. Естественно предположить, что антидепрессанты, влияя на 5-НТ- и NA-трансмиссию, должны также влиять и на DA-передачу.
В англоязычной литературе накапливается все большее количество данных о том, что общим свойством антидепрессантов является стимуляция DA-трансмиссии путем увеличения экспрессии D2-рецепторов и/или выделения дофамина в кортико-лимбических областях мозга (прежде всего, префронтальной коре).
Такое фармакологическое действие антидепрессантов ослабляет выраженность одного из главных симптомов депрессии – ангедонии.
Поскольку дофамин играет важную роль в механизмах системы мотивации и удовольствия, усиление DA-трансмиссии вносит существенный вклад в терапевтический эффект антидепрессантов разных классов. Этот тезис подтверждается полученными на экспериментальных моделях животных данными о том, что блокада D1- и/или D2-рецепторов SCH23390 и/или сульпиридом, ингибирует тимоаналептическую активность антидепрессантов.
В своем отчете S. Kapur и J.J. Mann (1992) приводят основные доказательства роли нарушений дофаминовой трансмиссии в развитии депрессивных расстройств:
• низкий уровень гомованилиновой кислоты в спинномозговой жидкости у некоторых пациентов с депрессивными расстройствами;
• повышенная частота депрессивных расстройств при болезни Паркинсона, а также у больных, принимающих препараты, истощающие запасы дофамина или его антагонисты;
• антидепрессивный эффект препаратов, которые усиливают выделение дофамина;
• способность различных классов антидепрессантов и электросудорожной терапии вызывать у лабораторных животных повышение нейротрансмиссии дофамина.
Можно считать доказанным, что независимо от того, влияют ли антидепрессанты первоначально на обмен одного вида моноаминов (СИОЗС – действуют селективно на трансмиссию серотонина, ИОЗН – норадреналина) или, подобно ИОЗСН, действуют сбалансировано на трансмиссию серотонина и норадреналина благодаря реципрокному взаимодействию синаптических систем, они, в конечном счете, активируют передачу DA в коре головного мозга.
I.Наиболее сильное влияние на DA-трансмиссию оказывает велбутрин (ингибитор обратного захвата дофамина).
II.Менее сильное – сертралин, флуоксетин, амитриптилин, кломипрамин, нортриптилин, амоксапин, бупропион.
III.Слабое – доксепин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, параксетин, тразадон, нефазадон, миртазапин.
5. Лечение депрессий не может сводиться только к повышению уровня трансмиссии моноаминов.
Установлено, что некоторые депрессии являются результатом нарушений в системе вторичных мессенджеров: появления помех между основными системами внутриклеточного преобразования информации аденилатциклазой и системой фосфолипазы С, снижения активности циклических монофосфатов, опосредующих клеточную реакцию, повышения активности инозитолтрифосфата, диацидглицерола.
Аффективные и поведенческие расстройства нередко связывают непосредственно с гиперкортизолемией.
Кортизол связывается с рецепторами клеточных ядер, активирует транскрипционный механизм, модифицирует протекание большинства поведенческих, когнитивных, гомеостатических процессов:
•сна
•аппетита
•либидо
•мотивационной сферы
•концентрационной функции внимания
•памяти
Количество глюкокортикоидов в гиппокампе зависит от того, как протекали первые три недели жизни ребенка: от уровня удовлетворения насущных потребностей, дефицита чувства материнской заботы и безопасности. Доказана также роль эмоциональной депривации, детской травмы, например, сексуальных домогательств у девочек, патологических родов.
6. Интересны данные о возможной модификации антидепрессантами нейрогенеза в субгранулярной зоне гиппокампа. Установлено, что при депрессии может наблюдаться дисбаланс между холинергической и норадренергической системами мозга .
Резидуальные когнитивные нарушения после депрессии в подростковом возрасте коррелируют с повышенным риском ее повторных эпизодов. Деменции при болезни Альцгеймера часто манифестируют с адинамических и апатических депрессий.
Известно, что проводящие пути центральной холинергической системы исходят в основном из базальных ядер мозга. Относительное повышение активности этой системы, по сравнению с норадренергической, может играть существенную роль в формировании депрессии. После курса электросудорожной терапии у больных с депрессией наблюдается уменьшение уровня содержания ацетилхолина, повышение активности холинацетилтрансферазы в тканях мозга, и формируется характерная для усиления холинергической нейротрансмиссии электроэнцефалографическая картина с замедлением ритмики.
Длительная селективная стимуляция серотониновой трансмиссии может приводить к снижению плотности мускариновых рецепторов в гиппокампе и формированию когнитивного дефицита.
В настоящее время результаты этих плодотворных исследований стали основой для разработок новых более эффективных и хорошо переносимых больными антидепрессантов.
7. Благодаря новым успехам в изучении патофизиологии депрессии было установлено, что депрессивные расстройства часто сопровождаются десинхронизацией внутренних циркадных ритмов.
Это привело к предположению о том, что нормализация циркадных ритмов может стать новым подходом к лечению депрессий.
Различные авторы неоднократно описывали циркадные колебания температуры тела, уровня гормонов в крови, других биологических показателей, а также их дезорганизацию по фазе, периоду и амплитуде у больных депрессиями. Были высказаны предположения о причинно-следственных соотношениях между дезорганизацией циркадных ритмов и депрессией.
Среди связанных с депрессией нарушений циркадных ритмов, которые полностью не редуцируются на фоне терапии антидепрессантами и влияют на моноаминергические системы, особое внимание привлекают нарушения ритма сна – бодрствования. Для депрессии характерно удлинение периода засыпания, укорочение первой фазы быстрого сна (REM-фазы), фрагментированный сон и ранние пробуждения. При лечении антидепрессантами больные нередко продолжают жаловаться на бессонницу, дневную сонливость, отсутствие чувства отдыха после сна.
Поскольку мелатонин, как известно, является нейрогормоном, играющим ключевую роль в синхронизциии биологических ритмов, логично исследовать изменения его секреции у больных депрессией. Оказалось, что у больных депрессией отмечаются сдвиги фаз и изменения амплитуды концентрации мелатонина. Эти данные свидетельствуют, что дефицит мелатониновой рецепции может быть причиной развития депрессии. Применение люкстерапии (лечения ярким светом) и депривации сна подтвердили эффективность модуляции мелотаниновой рецепции при лечении депрессий, рефрактерных к традиционным антидепрессантам. Однако, до настоящего момента отсутствуют клинические доказательства эффективности мелатонина при лечении депрессивных расстройств.
С учетом полученных данных обоснованным видится создание препарата, который бы легко преодолевал гематоэнцефалический барьер, имитировал действие мелатонина и обладал антидепрессивными свойствами.
Такой препарат был синтезирован – это агомелатин (S20098; N[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида). Исследования влияния нового препарата на нейротрансмиссию моноаминов вступают в противоречие с классическими представлениями о патогенезе депрессий и желательном рецепторном профиле антидепрессантов. Показано, что агомелатин является высокоаффинным агонистом МТ1 и МТ2 рецепторов и антагонистом 5-НТ2С-рецепторов. Блокада 5-НТ2С-рецепторов способствует потенцированию клинического действия препарата и снижению выраженности и риска развития ряда побочных эффектов. В отличие от мелатонина, который не оказывает влияния на DA- и NA-нейротрансмиссию мелитор (агомелатин) избирательно увеличивает секрецию дофамина и норадреналина во фронтальной коре головного мозга крыс.