Статьи Фармакология
|
|
|
|
Ноотропная терапия - риск или польза?
К наиболее общим критериям оптимальности лекарственного средства для применения в неврологической практике следует отнести:•эффективность и широту терапевтического спектра (возможность и целесообразность применения при различных формах патологии)
•безопасность
•широту дозового диапазона, то есть разрыва между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами (возможность применения в виде различных дозовых схем и курсов, "ударной" и "поддерживающей" терапии и т. д.)
•минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия (возможность применения как в виде монотерапии, так и в рамках комбинированного фармакотерапевтического воздействия)
•экономическую доступность
Следует особо отметить, что в данном перечне критерий ВОЗ "безопасность лекарства важнее, чем его эффективность" в неврологической практике является фактически основой обеспечения таких критериев, как "широта дозового диапазона" и "минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия". Таким образом, большая часть критериев оптимальности нейротропного средства определяется характеристиками его безопасности.
К числу "классических" составляющих понятия "безопасность" в фармакологии, являющихся "конечными точками" (end-points) многих масштабных клинических испытаний, следует отнести прежде всего:
•отсутствие или минимальную выраженность побочных эффектов
•отсутствие серьезных побочных эффектов.
Не менее значимыми характеристиками в данном случае служат и такие критерии, как:
•отсутствие у препарата активных метаболитов;
•отсутствие перекрестного лекарственного взаимодействия с наиболее часто применяемыми препаратами нейрои соматотропного типа действия в рамках полипрагмазии, практически неизбежной в неврологии.
Поэтому вполне естественно стремление практических врачей во всем мире к применению максимально безопасных групп нейротропных средств и их отдельных представителей, нередко даже ценой определенного снижения эффективности лечения.
С другой стороны, результатом попыток оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний явилось создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и более компонентов с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии, с целью минимизации полипрагмазии и снижения риска межлекарственного взаимодействия.
Однако при этом клиницисты столкнулись, как минимум, с двумя нежелательными феноменами:
•выявление новых, неожиданных побочных эффектов у, казалось бы, хорошо знакомых лекарственных средств, десятилетиями применяющихся в практике – прежде всего, за счет патоморфоза клинической картины многих заболеваний, повышения резистентности к проводимой фармакотерапии, наличия во многом еще неизученного взаимодействия препаратов с различными экологическими факторами и т. д.
•выявление в ряде случаев серьезных рисков при применении комбинированных лекарственных средств, несмотря на безупречное теоретическое обоснование целесообразности и сочетаемости их компонентов
Одной из наиболее актуальных и привлекающих к себе в последние годы повышенное внимание групп нейро и психофармакологических средств являются ноотропы.
Среди фармакологических эффектов ноотропов одно из ведущих мест занимает церебропротективное и стресс-защитное действие, что обусловливает целесообразность их применения при определенных условиях у здоровых лиц в качестве инструментов фармакопрофилактики. Вследствие этого широта показаний к применению ноотропных препаратов значительно превышает аналогичные показания для всех других нейротропных средств.
Согласно общепринятому мнению, ноотропы являются одной из наиболее безопасных групп препаратов не только среди нейротропных средств, но и в фармакологии в целом. Благоприятные фармакокинетические параметры, минимальная выраженность межлекарственного взаимодействия, ограниченное число побочных эффектов и незначительное количество серьезных побочных эффектов, безрецептурная форма прописывания для многих их представителей – все это привело к исключительно широкому применению ноотропных средств, но при этомнередко к бессистемному, необоснованному и неконтролируемому их приему.
Аксиомами для практического врача должны стать следующие положения:
1) Назначение ноотропов следует осуществлять только при четко установленном диагнозе и по конкретным показаниям.
2) Необходимость строгого соблюдения курсового и суточного дозового режимов.
3) Необходимость тщательного учета возможного неблагоприятного сочетания различных препаратов при сопутствующем приеме.
4) Необходимость учета фактора возраста больного и наличия сопутствующей патологии.
Возможные риски и опасности ноотропной фармакотерапии целесообразно рассмотреть на примере отдельных, наиболее часто применяемых средств данной группы.
Пирацетам
Препараты пирацетама составляют более половины номенклатуры всего европейского рынка ноотропных средств. Подобная популярность объясняется в том числе тем, что на сегодняшний день именно пирацетам по сравнению с другими препаратами данной группы обладает максимальной широтой фармакологического спектра ноотропной активности. Вместе с тем большинство фармакологических эффектов пирацетама носит неспецифический характер, с чем может быть связана как недостаточная эффективность данного препарата в ряде клинических случаев, так и развитие побочных эффектов.
В целом побочные эффекты при терапии пирацетамом хотя в большинстве случаев не носят характер серьезных, тем не менее встречаются относительно редко, при применении доз свыше 2,4 г/сутки, а также в пожилом и старческом возрасте, и связаны со стимулирующим действием этого препарата, прежде всего на катехоламинергические системы мозга.
Упомянутые эффекты проявляются преимущественно
•повышенной возбудимостью
•раздражительностью
•беспокойство
•агрессивностью
•нарушениями сна
•реже – головокружением, тремором, кожными аллергическими реакциями
Мерой профилактики нарушений сна может быть прием препарата в первой половине дня.
Кроме того, в отдельных случаях при применении пирацетама наблюдают
•сексуальное возбуждение,
•диспептические явления – тошноту, диарею, боли в животе.
Важно отметить, что в ряде случаев, особенно у больных пожилого возраста, может оказаться весьма опасным описанное для пирацетама усиление проявлений коронарной недостаточности, что в целом не свойственно другим представителям ноотропов . Данное осложнение следует рассматривать как потенциальный серьезный риск фармакотерапии в гериатрической практике.
В итоге, назначение пирацетама требует особой осторожности у лиц пожилого и старческого возраста, при наличии ХИБС, эпилепсии и состояний психомоторного возбуждения различной природы в анамнезе. Поскольку назначение пирацетама в дозах ниже 1,8–2,4 г/сутки чаще всего не имеет клинического смысла, перед практическим врачом возникает непростая задача тщательного учета потенциальных опасностей фармакотерапии данным средством и оценки соотношения риск/польза при его применении.
Препараты ГАМК
Следует отметить, что в целом эти препараты являются достаточно безопасными средствами. Иногда при их приеме возможны неприятные субъективные ощущения – чувство жара, бессонница, тошнота, рвота и повышение температуры тела. Периодически, особенно в начале приема этих препаратов, может возникать достаточно выраженная лабильность артериального давления . Этот побочный эффект может быть опасен, с одной стороны, оценкой его как проявления гипертонической болезни или системной гипотонии (при соответствующем анамнезе) и, в итоге, необоснованным назначением антигипертензивных либо кардиотонических средств. С другой стороны, упомянутое действие может иногда маскировать реальные скачки артериального давления, требующие соответствующей коррекции.
Особо следует упомянуть возможность развития своеобразных побочных эффектов у никотиноил-ГАМК. При приеме препаратов данной группы могут наблюдаться парадоксальные для центрального ГАМК-миметика реакции гипервозбуждения, раздражительности, тревоги, связанные со сложной системой взаимодействия ГАМК с другими нейромедиаторными системами (в частности серотонини адренергическими).
В клинической практике широко применяются лекарственные средства, сочетающие ноотропные и вазотропные свойства, – ницерголин, винпоцетин, нимодипин. Несмотря на достаточно высокую степень безопасности этих средств, необходимо помнить о рисках, связанных с их применением.
Ницерголин, являясь типичным α-адреноблокатором, обладает побочными эффектами, которые характерны для данной группы средств и иногда могут встречаться у больных – эритема, гиперемия лица, тахикардия, ортостатическая гипотензия и коллапс (при парентеральном введении). (В литературе отмечены единичные случаи головокружения, головной боли, нарушения сна, а также диспептических расстройств, связанные с повышением желудочной секреции).
С клинической точки зрения представляется особо важным повышение в результате применения ницерголина потребности миокарда в кислороде, что может способствовать обострению стенокардии или аритмии, особенно при соответствующем анамнезе. С особой осторожностью следует применять ницерголин при сопутствующем приеме гипотензивных средств и антикоагулянтов.
Винпоцетин (препарат производного природного алкалоида барвинка малого) обладает комбинированным ноотропным и вазотропным действием и в целом имеет наименьший спектр побочных эффектов (до 2,5% – таблетки, до 5% – инъекции у оригинального препарата), которые в ряде случаев могут быть клинически значимыми – преходящая гипотензия, головная боль, головокружение, диспептические реакции, тахикардия (при парентеральном введении), описано несколько случаев аритмий (экстрасистолий). Отмечая практически полное отсутствие лекарственного взаимодействия винпоцетина, следует помнить о невозможности его одновременного применения (парентерально) с гепарином.
Нимодипин как блокатор кальциевых каналов в сосудистой стенке способен вызывать значимый гипотензивный эффект, эритему, головную боль, а также колебания частоты сердечного ритма и симптомы перевозбуждения ЦНС (двигательная активность, агрессивность). При сочетанном применении нимодипина с антигипертензивными средствами, нитратами, β-адреноблокаторами возможно развитие выраженной гипотензивной реакции и даже сердечной недостаточности.
В целом упомянутые препараты с вазотропными свойствами должны с особой осторожностью применяться у следующих категорий больных:
1) при наличии тяжелой (острой или хронической) кардиологической патологии;
2) при наличии клинически значимой психопатологической симптоматики;
3) при нарушениях системы гемокоагуляции;
4) в условиях полипрагмазии.
Препараты гинкго являются эффективными и безопасными фитофармакологическими средствами для лечения различных форм когнитивных нарушений и цереброваскулярной патологии и обладают минимумом побочных эффектов. Вместе с тем следует помнить, что решающую роль в обеспечении безопасного применения этих средств (как и других фитопрепаратов) играет степень очистки растительного сырья. Так, известно, что наряду с редкими случаями головной боли и диспепсии, прием некоторых препаратов гинкго может вызывать потенциально опасный геморрагический эффект (особенно при сопутствующих оперативных или диагностических вмешательствах), связанный с наличием нежелательных компонентов-примесей этих препаратов – гинкго-кислот.
Одним из наиболее традиционных направлений ноотропной фармакотерапии является применение пептидных препаратов. Эти лекарственные средства практически лишены побочных эффектов (крайне редко – возбуждение, головокружение, диспепсия). Вместе с тем при быстром внутривенном введении препарата может возникать выраженная гиперпиретическая реакция, иногда в сочетании с головокружением и аритмией. Поэтому вводить его следует посредством медленных внутривенных инфузий после разведения стандартными инфузионными растворами.
Аналогичное правило следует применять и с целью предотвращения побочных эффектов комбинированного ноотропного и вазотропного средства – Инстенона. Если при пероральном приеме побочные эффекты данного препарата минимальны, то при парентеральном введении (внутривенном и реже внутримышечном) возможны головная боль, связанная с повышением внутричерепного давления и иногдагипотензивная реакция, тахикардия, гиперемия лица. Поэтому инфузии Инстенона следует проводить очень медленно, под постоянным врачебным контролем.
В целом комбинированные ноотропные средства в последние годы завоевали широкую популярность во всем мире, и отечественная клиническая практика не является исключением. В то же время, при ближайшем рассмотрении оказывается, что номенклатура подобных средств на отечественном фармацевтическом рынке не отличается особым разнообразием. Весьма популярным сочетанием ноотропного и вазотропного компонентов в рамках одного препарата стало сочетание пирацетама и циннаризина (например препарат Фезам - содержит в 1 капсуле 0,4 г пирацетама и 0,025 г циннаризина). Само по себе подобное сочетание двух эффектов представляется вполне целесообразным. Важно, однако, учитывая массовый характер применения данных средств, четко определить сферу их применения и потенциальный риск, возникающий в данном случае. Последний связан с весьма серьезным осложнением, отмечающимся при приеме циннаризина – развитием синдрома лекарственного паркинсонизма, на чем стоит остановиться подробнее.
По современным данным, циннаризининдуцированный паркинсонизм составляет до 43% всех случаев лекарственного паркинсонизма, что позволяет утверждать о наибольшем вкладе циннаризина в развитии упомянутой тяжелой формы патологии среди всех лекарственных средств, способных вызывать экстрапирамидную недостаточность.
Важно подчеркнуть, что данный феномен имеет четко выраженный возрастзависимый характер. Чем старше пациент, тем более вероятно у него развитие проявлений паркинсонизма в результате приема циннаризина. Данное осложнение непосредственно связано с дозой препарата и длительностью его приема. Симптомы экстрапирамидной недостаточности той или иной степени выраженности отмечали у 75–100% пациентов в возрасте 60–65 лет и старше в сроки от 1 мес до 1 года после начала приема циннаризина.
Клиническими особенностями циннаризининдуцированного паркинсонизма является преобладание симптома тремора (в отличие от болезни Паркинсона, где на начальной стадии заболевания доминируют акинезия и ригидность), а также неблагоприятные прогностические характеристики (сохранение экстрапирамидной симптоматики на протяжении по крайней мере 7 лет после возникновения первых проявлений.
Механизмы развития данного осложнения, очевидно, связаны со способностью циннаризина блокировать дофаминовые рецепторы в нигростриатной системе, а также снижать активность тирозингидроксилазы – ключевого фермента биосинтеза дофамина, то есть усугублять основные механизмы старения мозга, прямо определяющие учащение экстрапирамидной патологии с возрастом. Очевидно, с этими же свойствами циннаризина связано и значительное ухудшение клинического состояния у пациентов с болезнью Паркинсона после приема данного препарата .
Помимо влияния на симптомы паркинсонизма, циннаризин обладает также способностью провоцировать развитие депрессий, что может определяться выявленными у него антидофаминергическими и антисеротонинергическими свойствами.
Наличие у циннаризина антигистаминных свойств имеет своим следствием возможность развития седативного эффекта и заторможенности, что ограничивает при его приеме возможность управления транспортными средствами и работу с приборами. Данный эффект потенцируется при сопутствующем приеме алкоголя, снотворных и других нейротропных средств. Все вышеперечисленное может существенно влиять на полноценную реализацию социальной функции пациентов – работу, учебу и т. д.
Циннаризин, несмотря на свои положительные вазотропные эффекты, является потенциально весьма опасным средством, учитывая частоту и серьезность вызываемых им побочных эффектов. Это особенно важно в связи с тем, что данный препарат назначается как раз преимущественно лицам пожилого и старческого возраста при различных формах хронической цереброваскулярной недостаточности, сосудистой деменции и других, требующих длительной курсовой терапии.
Возвращаясь к ранее упомянутым комбинированным препаратам, следует учитывать наличие в них пирацетама в весьма небольшой дозе, то есть необходимость применения препаратов по 6–12 капсул в сутки для достижения рекомендуемой оптимальной дозовой нагрузки для пирацетама (2,4–4,8 г), что само по себе превышает максимальную рекомендованную суточную дозу этих препаратов (6 капсул в сутки, то есть 2,4 г пирацетама). При этом рекомендуемая доза циннаризина как монопрепарата при нарушениях мозгового кровообращения составляет 0,075 г/сутки, что соответствует приему трех таблеток/капсул Пирацизина и других аналогичных комбинированных средств. Однако при этом суточная доза пирацетама, равная всего 1,2 г, в большинстве случаев является абсолютно недостаточной для достижения реального эффекта. Превышение же указанной дозы чревато превышением рекомендуемых доз циннаризина, что значительно повышает риск развития вышеупомянутых осложнений.
Таким образом, следует отметить, что применение рассмотренной комбинации лекарственных средств может быть оправдано, прежде всего, при относительно нетяжелых вариантах течения сосудистой патологии мозга, с преобладанием в клинической картине собственно сосудистых нарушений по сравнению с когнитивными расстройствами, при головокружении преимущественно вазогенной природы, в ряде случаев – при повышенной возбудимости и тревожности, а также при болезни Меньера, мигрени и некоторых других расстройствах, где целесообразно сочетание эффектов пирацетама, спазмолитического и седативного действия при относительно кратковременных курсах приема. Кроме того, назначение комбинированных препаратов может быть показано в отдельных случаях при наличии у пациентов реакции выраженной возбудимости в ответ на монотерапию пирацетамом, хотя, с точки зрения клинической фармакологии, более логичным было бы сочетание с пирацетамом вазоактивных препаратов с доказанными избирательными цереброваскулярными эффектами (винпоцетин, ницерголин).
Таким образом, следует признать, что ноотропная фармакотерапия, несмотря на устоявшееся мнение о ее безопасности,таит в себе немалые риски (иногда – весьма существенные), связанные с:
1) неправильным диагнозом;
2) неправильным выбором препарата;
3) неправильным способом и/или дозовым режимом применения препарата;
4) игнорированием анамнеза больного и особенностей сопутствующей фармакотерапии.
5) неконтролируемым приемом препарата.
В итоге, реализация стратегии рациональной и безопасной ноотропной фармакотерапии предполагает:
1) Принятие врачом обоснованного решения о целесообразности назначения ноотропа у конкретного больного.
2) Выбор соответствующего препарата, исходя из особенностей диагноза, анамнеза, наличия сопутствующей патологии и перечня уже назначенных других лекарственных средств нейрои соматотропного типа действия.
3) Готовность (психологическая и практическая) врача к возможному развитию побочных эффектов и, в связи с этим, к замене препарата или отмене лечения, а также к проведению комплекса мер по минимизации последствий упомянутых эффектов.