Статьи Фармакология
|
|
|
|
Комбинированная терапия противоэпилептическими препаратами
На сегодняшний день имеются серьезные аргументы в пользу добавления второго противоэпилептического препарата в схемы лечения эпилепсии по сравнению с альтернативной монотерапией при неэффективности первого препарата.Не подлежит сомнению, что комбинированная терапия имеет свои недостатки:
•необходимость постоянного учета межлекарственных взаимодействий
•сложности в подборе адекватных доз
•удорожание лечения и др.
Поэтому выбор оптимальной стратегии лечения у конкретного пациента при неэффективности монотерапии первым противоэпилептическим препаратом остается за лечащим врачом.
Считается, что комбинированная терапия двумя противоэпилептическими препаратами целесообразна прежде всего у пациентов с полиморфными и/или асинхронными приступами, не отвечающими на первый противоэпилептический препарат. А при катастрофических, тяжелых формах заболевания, сопровождающихся прогредиентностью течения и развитием прогрессирующих изменений психики на почве эпилептической энцефалопатии, лечение следует сразу начинать с комбинированной терапии.
При принятии решения о назначении комбинированной терапии двумя противоэпилептическими препаратами врач сталкивается с проблемой выбора второго противоэпилептического препарата.
Противоэпилептические препараты, применяемые в рамках комбинированной терапии, должны соответствовать следующим критериям:
•эффективность
•низкая частота побочных эффектов
•отсутствие или минимальная выраженность фармакокинетических взаимодействий
•оптимальная сочетаемость с препаратами, имеющими различные механизмы действия
•минимальная необходимость мониторинга лабораторных показателей
•минимальная необходимость сложного титрования дозы
Из данных критериев наиболее сложным для практического врача является учет фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Именно они определяют в конечном итоге эффективность и безопасность комбинированной терапии.
В эпилептологии достаточно давно обсуждается концепция относительно целесообразности сочетанного применения антиконвульсантов с различными механизмами действия. В целом, считается, что комбинация блокаторов Na+-каналов с препаратами-активаторами ГАМК-эргической нейромедиации либо с антиконвульсантами комплексного типа действия клинически более эффективна за счет достижения не просто суммирования, а синергизма их клинико-фармакологических эффектов, хотя эта концепция далеко не всегда реально подтверждается на практике.
Если при этом вспомнить, что к препаратам, воздействующим преимущественно на ионные каналы (Na+, Ca2+), относятся фенитоин, карбамазепин, ламотригин, окскарбазепин, этосуксимид; к препаратам-ГАМК-миметикам – фенобарбитал, бензодиазепины, вигабатрин, тиагабин; комплексным действием обладают вальпроаты, топирамат, фелбамат, габапентин, леветирацетам. Таким образом, возможное число комбинаций препаратов-антиконвульсантов может быть огромным.
Однако на практике реально эффективным и безопасным оказалось весьма небольшое число сочетаний противоэпилептических препаратов, что связано, с одной стороны, с отсутствием серьезной доказательной базы по сочетанному клиническому применению многих противоэпилептических препаратов нового поколения, а с другой – с наличием фармакокинетических взаимодействий между многими противоэпилептическим ипрепаратами при их совместном назначении. Последнее обусловлено метаболизмом большинства противоэпилептических препаратов в печени с участием различных форм цитохрома Р450 и цитидин-глюкуронилтрансферазы. Противоэпилептические препараты являются индукторами или же ингибиторами упомянутых ферментов, и потому при совместном применении данных препаратов их концентрация в сыворотке может увеличиваться или уменьшаться по сравнению с расчетной, также могут усиливаться и их токсические эффекты.
В итоге, в результате теоретического обоснования и опыта практического применения были выявлены нежелательные и целесообразные комбинации противоэпилептических препаратов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ
•карбамазепин + фенитоин
Повышение сывороточной концентрации фенитоина и снижение концентрации карбамазепина, усиление токсических эффектов фенитоина и ослабление терапевтической эффективности карбамазепина.
•фенитоин + вальпроаты
Оба препарата обладают высокой способностью связываться с белками плазмы и, соответственно, взаимовытесняются при совместном применении; в результате – повышение концентрации свободной фракции обоих препаратов усиливает проявления их побочных эффектов.
•карбамазепин + ламотриджин
Сходный механизм действия способствует усилению побочных эффектов при отсутствии повышения терапевтической эффективности.
•карбамазепин + топирамат
Увеличение частоты побочных эффектов каждого из препаратов, механизмы данного феномена требуют дальнейшего изучения.
ЦЕЛЕСООБРАЗНЫЕ КОМБИНАЦИИ
•карбамазепин + вальпроаты
Наиболее изученная комбинация противоэпилептических препаратов. За счет различных механизмов действия обоих препаратов достигается синергизм клинико-фармакологических эффектов, как правило, без усиления выраженности побочных эффектов. Данная комбинация рекомендуется преимущественно при парциальных приступах. Тем не менее при ее применении следует иметь в виду возможность повышения концентрации карбамазепина и снижение концентрации вальпроата в сыворотке крови, что требует тщательного лабораторного контроля и, при необходимости, коррекции режима дозирования.
•этосуксимид + вальпроаты
Данная комбинация наиболее эффективна при абсансных приступах.
•вальпроаты + ламотриджин
Одна из наиболее эффективных комбинаций препаратов второго и третьего поколений протвоэпилептических препаратов. В ней максимально проявляется синергизм механизмов действия обоих препаратов. Как известно, вальпроаты являются золотым стандартом терапии генерализованных форм эпилепсии, но существенно менее эффективны при парциальных приступах. В этом плане добавление ламотригина как препарата, наиболее эффективного именно при парциальных приступах, существенно расширяет терапевтические возможности данной комбинации. В клинической практике сочетание вальпроатов с ламотриджином особенно эффективно, помимо парциальных, также при вторично-генерализованных приступах. Вместе с тем следует помнить, что вальпроаты повышают сывороточную концентрацию ламотриджина, поэтому аксиомой для практического врача должно стать начало терапии ламотриджином с минимальных доз и медленное их повышение во избежание побочных эффектов.
•ламотриджин + топирамат
Данная новая комбинация протвоэпилептических препаратов в настоящее время интенсивно изучается. Ламотриджин сегодня признан препаратом первой линии в лечении парциальной эпилепсии, а также показал свою эффективность при различных формах первично-генерализованных припадков – как при тонико-клонических, так и при атипичных абсансах и атонических припадках. В свою очередь, была подтверждена эффективность топирамата в качестве препарата первой линии у больных с вновь выявленной эпилепсией при различных формах и всех типах припадков, особенно при стартовой монотерапии симптоматических парциальных приступов и симптоматической лобной эпилепсии – одной из наиболее резистентных клинических форм, а также в случаях вновь выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков.
В связи с этим возникает вопрос о целесообразности выбора препарата для комбинированной терапии в тех случаях, где лечение изначально проводилось ламотриджином либо топираматом.
С точки зрения фармакологии оба эти препарата оптимально дополняют друг друга по механизму действия, представляя собой сочетание блокатора ионных каналов (ламотриджин) и протвоэпилептического препарата широкого спектра действия (топирамат). Выбору данного сочетания также способствует отсутствие значимого влияния топирамата на концентрации других протвоэпилептических препаратов вследствие его минимальной биотрансформации в организме и слабой связи с белками плазмы, то есть с точки зрения фармакокинетики влияние топирамата на процессы метаболизма ламотриджина в организме (как и обратное влияние ламотриджина на концентрации топирамата) следует признать клинически незначимым.
Наконец, важно отметить, что упомянутые препараты обладают различными психотропными свойствами. Как известно, топирамат у ряда пациентов способен ухудшать когнитивные функции и вызывать депрессию. В свою очередь, ламотриджин благоприятно влияет на когнитивные функции и обладает антидепрессивным эффектом. Поэтому добавление ламотриджина может оказывать благоприятную коррекцию в отношении когнитивных и психоэмоциональных расстройств, возможных при монотерапии топираматом.
•вальпроаты + топирамат
Сочетание этих препаратов является целесообразным с точки зрения механизмов действия и фармакокинетической безопасности, однако требуются дальнейшие клинические исследования, уточняющие сферу применения данной комбинации и стратегию дозового режима.
Весьма перспективными представляются также комбинации с участием противоэпилептических препаратов нового поколения с более высоким уровнем безопасности – габапентина, прегабалина, леветирацетама, окскарбазепина и др. В этом плане необходимо проведение обширных клинических исследований.
Таким образом, из приведенного краткого анализа проблем комбинированной терапии и целесообразности различных сочетаний противоэпилептических препаратов на сегодняшний день видно, что наиболее распространены комбинации с участием карбамазепина, вальпроатов, ламотриджина и топирамата.