Статьи Фармакология
|
|
|
|
ЯТРОГЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Любое эффективное терапевтическое вмешательство, затрагивающее те или иные функции человеческого организма, неизбежно приводит к изменениям физиологии в целом, создавая предпосылки для развития нежелательных эффектов.Когнитивные нарушения – это субъективное (ощущается самим человеком) и/или объективное (выявленное при обследовании) ухудшение какой-либо функции по сравнению с исходным более высоким уровнем вследствие органической патологии головного мозга и влияющее на эффективность обучения, профессиональную, бытовую и социальную деятельность.
К когнитивным (познавательным) функциям относятся:
•восприятие информации – гнозис
•обработка и анализ информации – мышление, включая способность обобщать,
выявлять сходства и различия, производить формально-логические операции, устанавливать ассоциативные связи, делать умозаключения
•запоминание и хранение информации – память
•обмен информацией – речь
•целенаправленная деятельность – праксис
Память – это способность головного мозга усваивать, сохранять и воспроизводить необходимую для текущей деятельности информацию. Функция памяти связана с деятельностью всего головного мозга в целом, но особенное значение для процесса запоминания текущих событий имеют структуры гиппокампового круга. Выраженные нарушения памяти на события жизни принято обозначать термином «амнезия».
Гнозисом называется функция восприятия информации, её обработки и синтеза элементарных сенсорных ощущений в целостные образы. Первичные нарушения гнозиса (агнозии) развиваются при патологии задних отделов коры головного мозга, а именно височной, теменной и затылочных долей.
Речь – это способность обмениваться информацией с помощью высказываний. Нарушения речи (афазии) чаще всего развиваются при патологии лобных или височно-теменных отделов головного мозга. При этом поражение височно-теменных отделов приводит к разного рода расстройствам понимания речи, а при патологии лобных долей первично нарушается способность выражать свои мысли с помощью речевых высказываний.
Праксис – это способность приобретать, сохранять и использовать разнообразные двигательные навыки. Нарушения праксиса (апраксии) чаще всего развиваются при патологии лобных или теменных долей головного мозга. При этом патология лобных долей приводит к нарушению способности построения двигательной программы, а патология теменных долей – к неправильному использованию своего тела в процессе двигательного акта при сохранной программе движений.
Интеллект - способность сопоставлять информацию, находить общее и различия, выносить суждения и умозаключения. Интеллектуальные способности обеспечиваются интегрированной деятельностью головного мозга в целом.
Ятрогенные причины когнитивных расстройств рассматриваются как одна из частых причин потенциально обратимых деменций, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, и по некоторым данным составляют от 1,5 до 5% всех деменций.
Лица пожилого и старческого возраста часто принимают большое количество лекарственных препаратов, значительная часть из которых нередко назначается без должных на то оснований (до 40% назначаемых лекарственных средств).
То или иное лекарственное лечение получают 85% амбулаторных и более 95% стационарных больных пожилого и старческого возраста, при этом примерно в 25% проводимое лечение или неэффективно, или проводится без должных на то оснований. Побочные эффекты лекарственной терапии отмечаются у 30% госпитализированных по различным причинам больных, от 3 до 28% случаев всех госпитализаций связано с побочными эффектами терапии.
В ряде случаев ятрогенные нарушения обусловлены:
•приемом неадекватно большой дозы препарата
•побочным действием лекарств
Побочные эффекты лекарственной терапии у пациентов пожилого возраста встречаются существенно чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Это обусловлено целым рядом причин:
•характерной для контингента пожилых больных полипрагмазией
•ошибочным назначением тех или иных лекарств
•лекарственным взаимодействием
•измененной фармакокинетикой
•повышенной чувствительностью к лекарственным препаратам.
•обусловленные возрастом физиологические изменения приводят к замедлению выведения лекарственных препаратов, увеличению периода их полужизни и связанному с этим токсическому эффекту терапии
Неблагоприятным эффектом на когнитивную сферу обладают:
•антидепрессанты
•нейролептики
•седативные средства
•бензодиазепиновые производные (диазепама, нитразепама)
•барбитураты
•бромиды
•опиаты
•препараты литии
•противопаркинсонические препараты (холинолитики, агонисты допамина)
•противоэпилептические препараты (карбамазепин, топирамат, ламотриджин, вальпроаты, фенитоин)
•противоопухолевые препараты (метотрексат, цисплатин, цитозин арабинозид и др.)
•диуретики
•кортикостероиды
•дигоксин
•амфотерицин В
•препараты, содержащие висмут, косметические кремы, содержащие висмут
Как при назначении подобных средств, так и при обследовании пациента с нарушениями памяти различной степени выраженности необходимо учитывать принимаемые им препараты. При этом пожилые больные часто не замечают побочных реакций либо эти реакции трактуются больным и его окружением как проявления нормального старения. Последнее наиболее актуально для препаратов, обладающих холинолитическими свойствами, поскольку они потенциально способны ухудшать мнестические функции.
Холинолитики применяются в неврологической (при паркинсонизме, головокружении, мигрени), гастроэнтерологической (при язвенной болезни, диареи), офтальмологической и урологической практике. Помимо собственно холинолитиков, ряд препаратов обладает холинолитическими свойствами, хотя они используются по другим показаниям. Так, атропиноподобными свойствами, в частности, обладают столь разные препараты как преднизолон, теофиллин, дигоксин, нифедипин, ранитидин, дипиридамол, кодеин, каптоприл.
Следует заметить, что нередко больные пожилого возраста получают несколько таких препаратов одновременно. Кроме того, обладающие холинолитическими свойствами вещества могут содержаться в композитных препаратах, назначаемых при простуде, и даже в кожных кремах.
Помимо нарушений памяти, антихолинергический эффект лекарственных средств может проявляться спутанностью, дезориентировкой, возбуждением, галлюцинациями и делирием, а также сухостью кожи и слизистых, нарушениями зрения, падениями без видимой причины, тахикардией, кардиальными аритмиями, задержкой мочеиспускания.
!!! Любой лекарственный препарат, который действует на общий гомеостаз (например, диуретики) или на функционирование нейронов (например, седативные средства) должен рассматриваться как возможная причина когнитивных нарушений.
Однако для ятрогений более характерно возникновение острых эпизодов спутанности, чем деменции. Подтверждением того, что именно данный лекарственный препарат послужил причиной развития когнитивных расстройств, является уменьшение их выраженности после отмены этого лекарственного препарата.
Каких либо типичных клинических проявлений ятрогенной деменции нет, однако у этой категории больных нередко отмечаются эпизоды делирия (на фоне назначения препаратов лития, холинолитиков). Клинические особенности деменции, возникшей на фоне терапии холинолитиками, могут напоминать проявления болезни Альцгеймера.
В литературе подчеркивается ошибочность сложившегося в последнее время мнения, что неблагоприятное влияние на когнитивную сферу современных противоэпилептических препаратов либо минимально, либо на фоне их назначения отмечается улучшение когнитивных функций. Однако возможно возникновение когнитивных расстройств на фоне приема топирамата, карбамазепина и ламотриджина, вальпроатов.
Топирамат в особой степени неблагоприятно влияет на речевые функции, счет, кратковременную память, причем на фоне отмены препарата отмечается улучшение в когнитивной сфере.
Когнитивные расстройства могут возникнуть при длительной терапии фенитоином, назначенном даже в терапевтических дозах, в том числе, если этот препарат назначается не только для лечения эпилепсии, но и для терапии кардиальной аритмии. После прекращения приема фенитоина в когнитивной сфере отмечается медленное улучшение.
Препараты вальпроевой кислоты могут вызывать возникновение деменции и развитие церебральной атрофии (скорее – псевдоатрофии). Любопытно заметить, что после их отмены может наступить улучшение не только в когнитивной сфере, но и уменьшиться выраженность церебральной атрофии. Механизм возникновения когнитивных расстройств при использовании вальпроатов может быть обусловлен их непосредственным токсическим влиянием на головной мозг, либо носить опосредованный характер – вследствие повышения уровня мочевины в крови (вальпроат-обусловленная гипераммонемия).
У некоторых больных побочные эффекты, связанные с препаратами лития (когнитивные расстройства, миоклонии, мутизм, положительные аксиальные рефлексы, периодические комплексы острых волн на ЭЭГ), могут напоминать проявления болезни Крейтцфельдта-Якоба. Хотя в большинстве случаев после отмены препарата эти нарушения регрессируют, в ряде случаев они могут носить постоянный характер.
Обратимые изменения, напоминающие болезнь Крейтцфельдта-Якоба, могут возникать в гастроэнтерологической практике при длительном использовании препаратов, содержащих висмут. Аналогичные осложнения отмечаются при использовании косметических кремов, содержащих висмут.
Деменция может возникать при длительной терапии нейролептиками, по данным методов нейровизуализации при этом отмечается развитие церебральной атрофии. Прямой связи между дозой препарата и побочными эффектами нет, однако вполне понятно, что большая доза препарата вызывает более значительные нарушения по сравнению с меньшей дозой. Ошибочная диагностика деменции при использовании нейролептиков выше в тех случаях, когда нейролептик используется продолжительный период времени, а экстрапирамидные побочные явления отсутствуют.
!!! Важно заметить, что назначение нейролептиков для купирования психотических расстройств у больных с деменцией первично-дегенеративного генеза может приводить к быстрому нарастанию когнитивного дефекта.
В особой мере это касается деменции с тельцами Леви, однако может отмечаться и при других причинах деменции. Среди механизмов, лежащих в основе когнитивных нарушений на фоне терапии нейролептиками, следует упомянуть холинолитические свойства этой группы препаратов, их влияние на другие нейротрансмиттерные системы, изменения хвостатого ядра, а также усиление формирования характерных для болезни Альцгеймера нейрофибриллярных клубочков.
Возникновение когнитивных нарушений на фоне приема антидепрессантов в основном обусловлено их холинолитическими свойствами. У пожилых эти расстройства могут возникать даже при использовании «нормальных» доз трициклических антидепрессантов.
!!! Следует заметить, что клиническая картина при длительной терапии трициклическими антидепрессантами может быть практически идентичной клинической картине болезни Альцгеймера.
У лиц пожилого и старческого возраста изменения в когнитивной сфере, напоминающие проявления деменции, могут сохраняться на протяжении 2-3 месяцев после отмены нейролептика или антидепрессанта.
При использовании бензодиазепиновых производных (диазепама, нитразепама) возможно развитие «лобного» синдрома, сонливости и спутанности. Для интоксикаций, обусловленных седативными препаратами, довольно характерно возникновение мозжечковых расстройств.
Кортикостероиды также могут вызывать нарушения высших мозговых функций, однако это отмечается редко. Гораздо чаще на фоне их приема развиваются психозы. Возможно возникновение преходящих мнестических расстройств у больных рассеянным склерозом после пульс-терапии метипредом. Механизм неблагоприятного действия кортикостероидов на память, возможно, обусловлен их влиянием на структуры гиппокампа.
Среди причин ятрогенной деменции (и акинетического мутизма) следует упомянуть антифунгальный препарат амфотерицин В, который может приводить к возникновению тяжелой лейкоэнцефалопатии.
Когнитивные нарушения и лейкоэнцефалопатия также может возникать у пациентов, получающих метотрексат, цисплатин, цитозин арабинозид и другие противоопухолевые препараты. Деменция у этой категории больных, как правило, носит субкортикальный характер, а в неврологическом статусе часто выявляются нарушения ходьбы и тазовые расстройства. Состояние больных может осложниться возникновением эпилептических припадков. В большинстве случаев отмечается прогрессирующее нарастание когнитивных расстройств, хотя иногда может наступить спонтанное улучшение состояния.
!!! Особого упоминания заслуживает метотрексат, на фоне назначения которого может развиться тяжелая некротизирующая лейкоэнцефалопатия.
Ятрогенной причиной когнитивных нарушений может явиться и лучевая терапия, проводимая по поводу злокачественных новообразований. Среди церебральных осложнений лучевой терапии выделяют острую энцефалопатию, ранние отсроченные и поздние отсроченные формы. Поздние осложнения лучевой терапии, одним из которых является деменция, могут возникнуть через значительный период времени (до 20 лет). Когнитивные расстройства по данным нейропсихологического тестирования выявляются у 20-80% больных, подвергшихся ранее лучевой терапии (от 2 до 20 лет). Среди отсроченных форм чаще встречается не локальный некроз, а диффузные энцефалопатии. Одной из наиболее частых форм является отсроченная лейкоэнцефалопатия. Это состояние развивается примерно у 2% больных, обычно в течение первых 4 лет после облучения. Для него довольно характерно наличие когнитивных расстройств различной степени тяжести, включая деменцию. У больных наиболее часто выявляются нарушения памяти, внимания, исполнительных функций. В неврологическом статусе помимо когнитивных нарушений отмечаются эмоционально-личностные расстройства, атаксия, паркинсонизм (не чувствительный к препаратам леводопы), эпилептические припадки, тремороподобный гиперкинез в верхних конечностях и языке и недержание мочи. На компьютерных томограммах выявляется расширение желудочковой системы и борозд полушарий головного мозга, а также перивентрикулярный лейкоареоз. По данным МРТ помимо внутренней и наружной церебральной атрофии выявляются выраженные изменения белого вещества полушарий головного мозга в виде диффузных зон повышенной интенсивности сигнала в Т2-режиме. Это состояние характеризуется медленным нарастанием когнитивных расстройств, хотя в ряде случаев может отмечаться стабилизация когнитивного дефекта. В основе когнитивных нарушений, как считается, лежит феномен корково-субкортикального разобщения. Эффективного лечения этого состояния нет. Однако имеются сообщения, свидетельствующие об эффективности вентрикулоперитонеального шунтирования у пациентов с умеренной гидроцефалией и повышенным внутричерепным давлением. Среди факторов, влияющих на возникновение когнитивных нарушений, наибольшее значение имеют лучевая нагрузка, проведение сопутствующей химиотерапии (особенно с использованием метотрексата) и пожилой возраст больных. По данным патоморфологического исследования выявляется диффузный спонгиоз белого вещества, множественные мелкие очаги некроза и демиелинизации, значительное уменьшение количества олигодендроцитов.Возникновение когнитивных расстройств при поздних осложнениях лучевой терапии связывают с повреждением церебральных сосудов (эндотелий характеризуется повышенной чувствительностью к повреждающему действию радиационного излучения) и возникновением ишемии, в том числе структур гиппокампа. При этом повреждение крупных сосудов может приводить к возникновению острых нарушений мозгового кровообращения. В этих случаях деменция носит постинсультный характер. Кроме того, в основе когнитивных расстройств могут лежать аутоиммунные механизмы или поражение глии с развитием демиелинизации.
см. также статью "Послеоперационная когнитивная дисфункция" в разделе "психиатрия" медицинского портала DoctorSPB.ru