Статьи Фармакология
|
|
|
|
КОФЕИН
ИсторияУпотребление кофеиносодержащих напитков во всем мире растет очень быстрыми темпами. Люди очень быстро привыкают к бытовым стимуляторам типа кофеина, а отвыкают с большим трудом. Некоторые не могут отвыкнуть вовсе.
Самое распространенное кофеиносодержащее растение - это чай. Его культура является самой древней. Более пяти тысяч лет тому назад китайские пастухи заметили, что животные, обгладав какой - то кустарник, становились необычно резвыми и подвижными. Листья чая китайцы стали использовать в качестве лекарства от чрезмерной сонливости и вялости. Китайское “ча” означает молодой листочек. Китайские монахи готовили чай в качестве напитка, прогоняющего сон во время многодневных праздников и церемоний.
Постепенно чай стали возделывать как культуру. Из Китая он проник в Японию и Корею, а оттуда в Индонезию, Индию и на Цейлон. С Цейлона чай распространили уже по всему свету. Существуют два вида чая как растения: китайский и цейлонский. Все имеющиеся в настоящее время сорта являются их разновидностями.
В 1827 году Удри выделил из чайных листьев новый алкалоид и назвал его теином. В 1838 году Иобст и Г. Я. Мульдер доказали тождественность этого вещества с кофеином.
В России чайный напиток употребляют с 1638 года, когда монгольский Алтын - хан прислал в подарок царю Михаилу Федоровичу 4 пуда чайного листа. Царский посол сначала не хотел принимать от хана в подарок какую-то траву взамен подаренных соболей и золотых украшений. Однако, при дворе напиток попробовали и сразу оценили. В 1679 году был заключен первый договор на поставку чая из Китая. С тех пор уровень потребления чая в России развивался только по восходящей линии. Благодаря своей способности мобилизовать сахар из гликогеновых депо и жирные кислоты из подкожно - жирового слоя чай устраняет чувство голода и обладает согревающим действием. Именно поэтому чай так популярен в местах лишения свободы, где недостаток питания зачастую сочетается с холодным климатом.
Биохимия и физиологические эффекты кофеина
Химическое название кофеина - 1,3,7-триметилксантин. Соединяясь с водой, даёт кофеидин C7H12N4O. По строению и фармакологическим свойствам кофеин близок к теобромину и теофиллину; все три алкалоида относятся к группе метилксантинов. Кофеин лучше действует на ЦНС, а теофиллин и теобромин — в качестве стимуляторов сердечной деятельности и лёгких мочегонных средств.
Характеристика кофеина. Алкалоид, содержащийся в листьях чая (около 2%), семенах кофе (1–2%), орехах кола. Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха. Медленно растворим в воде, легко - в горячей, трудно - в спирте. Растворы имеют нейтральную реакцию.
Кофеин - это алкалоид, содержащийся:
•в листьях чая (Thea sinensis)
•в семенах кофе (Coffea arabica)
•в семенах какао (Theobroma cacao)
•в семенах кола (Cola acuminata) и в других растениях
Кофеин иногда назывют "теин" когда он находится в чае (tea). Когда-то считалось, что чай и кофе содержат различные стимулирующие вещества (что в какой-то степени верно). В кофе содержатся только следовые количества теофиллина и совсем нет теобромина, в то время как в чае эти стимуляторы присутствуют в заметных количествах.
Теин: 1,3,7-trimethylxanthine
Теофиллин: 1,3-dimethylxanthine
Теобромин: 3,7-dimethylxanthine
В зернах кофе содержание кофеина намного ниже, нежели в листьях чая. Более сильное стимулирующее действие напитка кофе объясняется просто большим количеством кофе, использующимся для приготовления напитка.
Какао-бобы содержат кофеина очень мало. Напиток какао и шоколад, которые изготовляют из какао-бобов стимулирующим действием почти не обладают, зато содержат большое количество жиров.
Довольно много кофеина в орехах кола. Всего существуют около 125 видов кустарников кола. Орехи кола помимо кофеина содержат еще и кокаин.
Кофеин и теофиллин - метилированные производные пурина, ингибирующие фосфодиэтсеразу цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) и защищающие цАМФ от разрушения. Таким образом, стимулирующий эффект гормонов, использующих цАМФ в качестве внутриклеточного сигнала (это адреналин, гистамин и многие другие), усиливается и продлевается. Теобромин практически неактивен как стимулятор, он действует приблизительно в 10 раз слабее кофеина. Теофиллин по сравнению с кофеином несколько более токсичен и несколько менее активен как стимулятор ЦHС, но между ними больше сходства, чем различия. Теофиллин более активен как диуретик (увеличивает мочеотделение), более токсичен и действует медленее. Теобромин содержится в какао, чае (очень немного) и орехах кола. В какао его содержится приблизительно в семь раз больше кофеина и именно он делает какао "стимулятором". Теофиллин оказывает сильное действие на сердце и бронхи и часто используется для лечения бронхиальной астмы, эмфиземы и других легочных заболеваний.
У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептические свойства.
Психостимулирующие свойства кофеина. Особенно выражено у кофеина прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачивает время реакции. После его приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление, сонливость. Повышает настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную активность. Уменьшают чувство усталости, повышает физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижает потребность во сне. Большие дозы могут, однако, привести к истощению нервных клеток.
!!! на заметку средства, взбадривающие утомленный организм, получили название «допинг» от английского to dope - давать наркотики
Аналептические свойства кофеина связаны с его влиянием на центры продолговатого мозга. Он оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры. Возникает учащение и углубление дыхания, что особенно отчетливо проявляется при угнетении центра дыхания. Кроме того, кофеин возбуждает центры блуждающего нерва. На спинной мозг препарат действует только в больших дозах. За счет облегчения межнейронной передачи возбуждения он усиливает спиномозговые рефлексы.
Влияние на высшую нервную деятельность в значительной степени зависит от дозы кофеина и типа нервной системы. В малых дозах у кофеина преобладает стимулирующее действие, в больших - угнетающее.
!!! На заметку следует учитывать для слабого типа нервной системы эффект возбуждения достигается введением небольших доз кофеина, тогда как для сильного типа требуется существенно большие дозы
В нейрохимическом механизме стимулирующего действия кофеина важную роль играет его способность связываться со специфическими (пуриновыми, или аденозиновыми) рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является пуриновый нуклеозид - аденозин. Структурное сходство молекулы кофеина и аденозина способствует этому. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, уменьшающий процессы возбуждения в мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту. При длительном применении кофеина возможно образование в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов и действие кофеина постепенно уменьшается. Вместе с тем при внезапном прекращении введения кофеина аденозин занимает все доступные рецепторы, что может привести к усилению торможения с явлениями утомления, сонливости, депрессии и др. Помимо вышеизложенного, кофеин стабилизирует передачу в дофаминергических синапсах (психостимулирующие свойства), бета-адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга (повышение тонуса сосудодвигательного центра), холинергических синапсах коры (активация корковых функций) и продолговатого мозга (возбуждение дыхательного центра), норадренергических синапсах (усиление физической активности, анорексия).
Влияние кофеина на сердечно-сосудистую систему. Оно складывается из периферических и центральных эффектов. Так, кофеин оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард. Однако одновременно возбуждаются центры блуждающего нерва, поэтому конечный эффект будет зависеть от преобладания того или иного влияния. Обычно изменеия в деятельности сердца (если они вообще возникают) невелики. В больших дозах кофеин вызывает аритмии сердечных сокращений.
!!! на заметку количество кофеина в зернах в значительной степени изменяется и в зависимости от сорта кофе; различные виды кофе характеризуются следующим содержанием кофеина (% в пересчете на сухое вещество): аравийский - 0,6-1,2; робуста - 1,8-3; либерийский - 1,2-1,5; содержание кофеина в зернах играет очень важную роль при оценке качества сырья и установлении технических требований на него
Влияние кофеина на сосудистый тонус. В отношении сосудистого тонуса в действии кофеина также имеются центральный и периферический компоненты. Стимулируя сосудодвигательный центр, кофеин повышает тонус сосудов, а при непосредственном влиянии на гладкие мышцы сосудов снижает их тонус. Кофеин оказывает неоднозначное влияние на разные сосудистые области. Так, например, коронарные сосуды чаще всего расширяются (особенно, если сердечный выброс увеличен). Вместе с тем мозговые сосуды несколько тонизируются. Последнее, по-видимому, объясняет благоприятное влияние кофеина при мегрени. Кофеин обладает умеренным миотропным спазмолитическим действием на другие гладкомышечние органы (бронхи, желчные пути). На скелетные мышцы кофеин оказывает стимулирующее влияние (центральное и прямое).
Влияние кофеина на артериальное давление. Эффект кофеина на артериальное давление зависит от кардиотропных и сосудистых эффектов кофеина. Обычно, если исходное артериальное давление было нормальным, кофеин не изменяет или очень незначительно повышает его; если препарат был введен на фоне гипотензии, то артериальное давление повышается (нормализуется).
!!! На заметку период выведения кофеина из организма колеблется в зависимости от состояния тела: обычно – 5-7 часов, у курильщиков – 3 часа, у беременной женщины – 18-20 часов, у новорожденного – 30 часов
Влияние кофеина на основной обмен. Кофеин повышает основной обмен. Увеличивает гликогенолиз, вызывая гипергликемию. Повышает липолиз (содержание свободных жирных кислот в плазме крови увеличивается). В больших дозах вызывает освобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников. Он также стимулирует выделение сахара, накопленного в печени, и этим объясняется то ощущение подъема, вызываемого кофе, колой и шоколадом (большой кофеиновой тройкой). Однако побочные эффекты могут быть значительно больше этих приятных ощущений. Высвобождение сахаров из запасов приводит к большой нагрузке на эндокринную систему. У людей, пьющих кофе, когда они переключаются на напитки без кофеина, проявляются все признаки, характерные для синдрома физической и психической зависимости.
Влияние кофеина на желудочно-кишечный тракт. Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка, что может быть использовано с диагностической целью. Применение кофеина при паталогии желудка (гастрит, язвенная болезнь, опухоли) помогает отдифференцировать функциональные нарушения от органических.
Влияние кофеина на почки. В небольшой степени кофеин повышает диурез, что связано с угнетением процесса реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и воды. Кроме того, кофеин расширяет сосуды почек и увеличивает фильтрацию в почечных клубочках. Кофеин и особенно его водорастворимые соли хорошо всасываются из кишечника (в том числе из толстого). Основная часть подвергается биотрансформации (деметилируется, окисляется). Около 10% кофеина выделяется почками в неизменном виде.
Наблюдаемые при применении кофеина центральный эффекты, влияние на гладкие и поперечнополосатые мышцы, изменение обмена веществ многие авторы связывают с накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Происходит это, по-видимому, частично в результатае угнетения фосфодиэстеразы и нарушения в связи с этим процесса распада цАМФ. Особенно сильно ингибирует кофеин фосфодиэстеразу мозга и сердца. Однако влияние на фосфодиэстеразу наблюдается только при очень высоких концентрациях кофеина, привышающих терапевтические.
!!! На заметку способ приготовления кофе напрямую связан с количеством получаемого кофеина; чашка растворимого кофе содержит 65 мг кофеина; чашка кофе, сваренного в кофеварке с процеживателем, содержит 80 мг; и чашка кофе, приготовленного «капельным способом» содержит 155 мг; способ приготовления кофе напрямую связан с количеством получаемого кофеина. Чашка растворимого кофе содержит 65 мг кофеина; чашка кофе, сваренного в кофеварке с процеживателем, содержит 80 мг; и чашка кофе, приготовленного «капельным способом» содержит 155 мг
Справочная информация (кофеин как лекарственное средство)
Кофеин и его водорастворимые соли хорошо всасываются в кишечнике (в т.ч. толстом). T1/2 составляет около 5 ч, у некоторых лиц — до 10 ч. Основная часть деметилируется и окисляется. Около 10% выделяется почками в неизмененном виде. В организме доношенных новорожденных и грудных детей (1,5–2 мес) элиминируется медленнее (T1/2 — от 80 до 26,3 ч, соответственно).
Применение кофеина. Заболевания, сопровождающиеся угнетением ЦНС, функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем (отравление наркотическими средствами, инфекционные заболевания и др.), спазмы сосудов головного мозга, снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, энурез у детей, нарушения дыхания (периодическое дыхание, идиопатическое апноэ) у новорожденных (в т.ч. недоношенных).
Противопоказания для применения кофеина. Выраженная артериальная гипертензия, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. атеросклероз), повышенная возбудимость, глаукома, нарушения сна, старческий возраст.
Побочные действия кофеина. Беспокойство, возбуждение, бессонница, тахикардия, аритмии, повышение артериального давления, тошнота, рвота. При длительном применении возможно слабое привыкание (снижение действия кофеина связано с образованием в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов). Внезапное прекращение введения кофеина может приводить к усилению торможения ЦНС с явлениями утомления, сонливости и депрессии.
Передозировка. При злоупотреблении кофеин (более 300 мг в сутки, т.е. четыре чашки натурального кофе по 150 мл) может вызывать состояние тревоги, беспокойство, тремор, головную боль, спутанность сознания, сердечные экстрасистолии.
Способ применения и дозы. Внутрь (независимо от приема пищи). Взрослым — по 0,05–0,1 г на прием 2–3 раза в день (не более 1 г в сутки), детям старше 2 лет — по 0,03–0,075 г на прием; при мигрени (часто в сочетании с ненаркотическими анальгетиками и алкалоидами спорыньи) — по 1–2 табл. во время приступа боли, затем — по 1 табл. 2–3 раза в день в течение нескольких дней (до 1 мес). В виде кофеин-бензоата натрия вводится п/к: взрослым — по 1 мл 10% или 20% раствора, детям — по 0,25–1 мл 10% раствора. Для устранения апноэ у новорожденных — вводят через рот или в/в (в виде кофеин-цитрата), создавая концентрацию кофеина-основания в плазме крови от 3 до 10 мг/мл.
При длительном применении кофеина развивается маловыраженное привыкание. Возможно возникновение психической зависимости (теизм).
Содеpжание кофеина в pазличных пpодуктах
Вид кофе - Mg кофеина:
•по европейски - 115-175
•черный - 80-135
•растворимый - 65-100
•черный, декофеинизированный - 3-4
•растворимый, декофеинизированный - 2-3
Вид чая - Mg кофеина:
•холодный - 70
•черный - 60
•черный, U.S. - 40
•растворимый - 30
!!! отклонения в количестве кофеина на 1 чашку кофе или чая очень велики, даже если напиток готовится одним и тем же человеком, с одинаковым оборудованием, рецептом, компонентами, день за днем
Продукт – вес (g) - mg кофеина:
•шоколад с наполнителем - 28g – 15
•3 чайных ложки ("с верхом") шоколадного порошка ~225g – 8
•2 сторовых ложки шоколадного сиропа ~225g - 5
•1 упаковка (порция) какао ~225g - 5
По данным Амеpиканской Hациональной Ассоциации Производителей Безалкогольных Hапитков, в банке газировки (~340ml) содержится следующее количество кофеина (в миллигpаммах):
•Mountain Dew - 54.0
•Canada Mountain Dew - 0
•Coca-Cola - 45.6
•Diet Cola - 45.6
•Shasta Cherry Cola - 44.4
•Dr. Pepper - 39.6
•Pepsi Cola - 38.4
•Diet Pepsi - 36.0
•RC Cola - 36.0
•Diet RC - 36.0
•7 Up - 0
Синтез кофеина
Наиболее распространенными и доступными являются синтезы кофеина по схеме Траубе из циануксусной кислоты или ее эфиров конденсацией с мочевиной, монометил- или диметилмочевиной, т. е. в конечном виде из теофиллина, теобромина или 3-метилксантина. Теофиллин метилируют диметилеульфатом в положении 7, теобромин - в положении 1 и 3, метилксантин - в положениях 1 и 7.
Самым перспективным исходным соединением для синтеза кофеина является теофеллин, получающийся из циануксусной кислоты и 1, 3-диметил-мочевины. 7,4 кг (37,3 моль) теофиллина растворяют в 31 л воды, содержащей 2,3 кг едкого калия, и при перемешивании при температуре 25-30° к раствору калиевой соли теофиллина в течение 1,5-2 часов прибавляют 4,7 кг (37,2 моль) диметилсульфата. Затем к реакционной смеси приливают 44% водный раствор едкого кали, содержащий 0,46 кг щелочи, и в течение 45-60 минут приливают вторую порцию диметилсульфата (1,5 кг (12 моль)). Всего расходуется 2,76 кг (49,2 моль) едкого кали и 6,2 кг (49,2 моль) диметилсульфата. По окончании прибавления диметилсульфата в осадок выпадает кристаллический кофеин и масса густеет. Через 1 час нейтрализуют реакционную массу 50% серной кислотой до рН 7,0, нагревают до 80°, раствор обрабатывают углем и фильтруют. Дают фильтрату охладиться до 50°, затем охлаждают до 10°, кофеин отсасывают и промывают дистиллированной водой. Получают 6,81 кг (86%) кофеина. Из маточных растворов извлекают кофеин дихлорэтаном, получают еще 8-10% чистого продукта, т. пл. 234-237°.