Статьи Фармакология
|
|
|
|
Терапия спастичности
Основными типами центрального гипертонуса являются:
•пластический гипертонус - связан с изменением функции экстрапирамидной системы (экстрапирамидная ригидность)
•спастический гипертонус - связанн с нарушениями стволовых и корковых систем (спастичность)
Выраженность мышечного тонуса (остаточное напряжение мышц во время их расслабления или сопротивление пассивным движениям при произвольном расслаблении мышц) определяется:
•механико-эластическими характеристиками мышечной
•механико-эластическими характеристиками соединительной ткани
•рефлекторной сократимостью мышц
Нейроанатомичесикие принципы регуляции мышечного тонуса. Все системы непосредственной регуляции тонуса могут быть разделены на 2 группы: медиальную и латеральную. К медиальной группе относятся пути, поддерживающие тонус аксиальной мускулатуры и проксимальных мышц (преимущественно антигравитационных) в виде снижения тонуса сгибателей и повышения разгибателей (ретикулоспинальный, вестибулоспинальный, пути от ядра Кахаля, голубого ядра и ядер шва), к латеральной группе относятся пути, повышающие тонус дистальных мышц (преимущественно сгибателей) и действующие на контралатеральную половину тела (руброспинальный, тектоспинальный, пути от премоторной коры в составе пирамидного тракта).
Нейрофизиологичесие принципы регуляции мышечного тонуса. Рецепторным элементом миотатического рефлекса является инкапсулированное мышечное веретено, состоящее из интрафузальных волокон и рецепторного аппарата (ядерная сумка или цепочка). Растяжение мышцы приводит к увеличению длины рецептора и его активации, затем возбуждение передается через афферентные волокна Ia и II типа на альфа-большие и альфа-малые мотонейроны, что в свою очередь готовит мышцу к последующему фазическому сокращению или тоническому поддержанию позы соответственно. Иннервация мышечного веретена осуществляется гамма-мотонейроном передних рогов спинного мозга, возбуждение которого приводит к сокращению интрафузальных волокон, повышению исходного уровня активности рецептора (гамма-петля) и усилению тонического напряжения мышцы (гамма-ригидность). В механизмах формирования гипертонуса определенная роль отводится и гиперактивности собственно альфа-мотонейронов. В конечном итоге особенности клинической картины определяются состоянием альфа-гамма-сопряжения и преобладанием альфа- или гамма-гиперактивности, что приводит к усилению тонического рефлекса на растяжение. В регуляции мышечного тонуса принимают участие и тормозные механизмы, которые реализуются с помощью сухожильных рецепторов Гольджи, возбуждающихся при чрезмерном напряжении мышцы, а также вставочных клеток Реншоу, активизирующихся через коллатерали при возбуждении альфа-мотонейронов. В норме оба механизма приводят к снижению активности альфа-мотонейронов и падению мышечного тонуса, в случае спастичности наблюдается угнетение этих систем.Гамма-мотонейроны находятся под непосредственным влиянием со стороны корковых моторных центров, а также облегчающих и ингибиторных систем ствола мозга. Важную роль в регуляции мышечного тонуса играют также стриопаллидарная система (опосредовано через моторные центры коры) и мозжечок (опосредовано через красные и вестибулярные ядра).
Нейробиохимические принципы регуляции мышечного тонуса. Регуляция мышечного тонуса реализуется через изменение активности рецепторов к различным нейромедиаторам, среди которых наибольшее значение имеют глутамат, норадреналин, ацетилхолин, глицин и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). L-глутамат секретируется пресинаптическими терминалями первичных афферентных волокон, кортико-спинальных волокон и интернейронами и являются нейротрансмиттерами значительного количества возбуждающих спинальных синапсов. Поэтому антагонисты глутаматных рецепторов (NMDA, AMPА, каинатные) могут угнетать поли- и моносинаптические рефлексы, а также снижать в эксперименте мышечный тонус у крыс с генетической спастичностью. Важную роль в регуляции NMDA-рецепторов играет глицин, который связывается со стрихнинчувствительным локусом рецептора и является эндогенным ко-агонистом. Норадреналин и, отчасти, серотонин, выделяемый спинальными терминалями структур ствола головного мозга (голубое пятно, ядра шва) активизирует рецепторы, располагающиеся в интернейронах, первичных афферентных терминалях и мотонейронах, что приводит к подавлению мышечного тонуса . Важную роль в регуляции сегментарных тормозных систем, в частности, клеток Рэншоу, играет ретикулярная формация продолговатого мозга, реализующая свои влияния с помощью медиатора ацетилхолина . Эффекты ГАМК (основного тормозного медиатора мозга) реализуются на уровне пресинаптической мембраны афферентов (ГАМК-А-рецептор, чувствительный к бенздиазепинам) и постсинаптической мембраны мотонейронов и интернейронов преимущественно спинного мозга (ГАМК-В-рецептор, чувствительный к баклофену). Активация рецепторов приводит к уменьшению афферентной импульсации, торможению активности мотонейронов, а также регулирующих интернейронов, что, в конечном итоге, снижает мышечный тонус.
Основными задачами при лечении генерализованного (спастичность) гипертонуса вне зависимости от этиологического фактора являются:
•уменьшение болезненных спазмов
•улучшение подвижности в суставах и предупреждение развития контрактур
•улучшение положения тела при сидении, стоянии, ходьбе (улучшение статолоомоторной функции)
•помощь в лечении вторичных изменений в суставах, артрозов
Для коррекции спастичности используется комплекс мероприятий, включающий:
•медикаментозное лечение (является ведущим направлением в лечении)
•ортезирование
•физиотерапевтические процедуры
•рефлексотерапию
•психотерапию
•массаж
•лечебную гимнастику
Лекарственные средства, используемые в лечении спастичности, называюся миолитиками и миорелаксантами.
Миолитик и миорелаксант должен обладать рядом свойств:
•оказывать дозозависимый эффект воздействия на мышечный тонус
•обеспечивать модифицируемость лечебного действия во времени, т.е. в течение курса терапии должна быть возможность подбора и изменения дозы в зависимости от состояния пациента
•не вызывать побочных эффектов в виде снижения уровня бодрствования, а также психологических сдвигов (эйфория)
•не вызывать психологической и физической зависимости при длительном приеме
!!! Лечение любыми миолитиками должно начинаться с минимальной дозы с последующим медленным ее повышением до достижения желаемого эффекта, при этом следует учитывать, что антиспастические средства могут ухудшать поддержание позы, стояние и эффективную ходьбу. После определения оптимальной для данного пациента дозы, в последующем через 7—14 дней возможно ее снижение до субоптимальной, которая может применяться в течение длительного времени, при этом сроки и характер дозирования должен быть строго индивидуальным и постоянно контролироваться как врачом, так и самим пациентом. Резкая отмена любого препарата может вызвать значительное повышение тонуса. В некоторых случаях допустима комбинация нескольких средств, что позволяет эффективно снижать тонус при применении меньших доз каждого из препаратов.
Современные миорелаксанты и миолитики:
•цереброспинального уровня действия:
- диазепам, тетразепам (агонисты ГАМК-А – рецепторов) - миорелаксирующая активность обусловлена преимущественно торможением полисинаптических спинальных рефлексов, а также непосредственным угнетающим влиянием на мотонейроны
•преимущественно церебрального уровня действия:
- толперизон (антагонист центральных Н-холинорецепторов) - снижение спастичности при приеме препарата связывается с центральным Н-холинолитическим действием на каудальную часть ретикулярной формации
- мемантин (антагонист NMDA-рецепторов) - в основе миолитического действия препарата лежит блокада NMDA-рецепторов черной субстанции головного мозга, что приводит к снижению чрезмерного стимулирующего влияния кортикальных глутаматергических нейронов на неостриатум, а следовательно - уменьшению ригидности и брадикинезии при синдроме паркинсонизма и, отчасти, снижению выраженности центральной спастичности
•преимущественно спинального уровня действия:
- тизанидин (агонист альфа2-адренорецепторов) - миорелаксирующий эффект препарата достигается путем угнетения влияний адренергических структур ствола мозга на полисинаптические пути и альфа-мотонейроны спинного мозга
- баклофен (агонист ГАМК-В-рецепторов) - миорелаксирующий эффект препарата достигается путем угнетения моно- и полисинаптических рефлексов, а также за счет умеренного антиноцицептивного эффекта
- флупиртин (непрямой антагонист NMDA-рецепторов, активатор калиевых каналов)
•действующие на уровне нервно-мышечного синапса:
- ботулотоксин А (блокатор транспорта белка SNAP-25 для экскреции ацетилхолина в синаптическую щель)
- курареподобные миорелаксанты (антагонисты Н-холинорецепторов)
•действующие на уровне мышцы:
- дантролен (блокаторы кальциевых каналов эндоплазматического ретикулума)
Дантролен, курареподобные миорелаксанты, которые в силу особенностей своего действия и побочных эффектов в неврологической пратике используются относительно редко.
Применение ботулотоксина А при спастичности сопряжено с рядом особенностей: необратимостью миолитического эффекта в течение 3—6 месяцев, трудностями, связанными с инъекционным применением и реализацией эффекта в месте инъекции, потенциальной возможностью передозировки и анафилактических реакций. Все это требует от врача специальной подготовки.
При назначении бензодиазепиновых препаратов (диазепам, тетразепам) следует учитывать целый ряд их дополнительных эффектов - анксиолитического, противосудорожного, седативного, снотворного. Отрицательными чертами данной группы препаратов, ограничивающими их применение, являются угнетение внимания и активности, а также потенциальное формирование физической и психической лекарственной зависимости при длительном приеме и синдром отмены.
Ввиду особенностей действия баклофен корригирует некоторые, но не все патофизиологические проявления спастичности (вследствие чего влияние его, например, на походку ограничено), наиболее важным показанием к применению этого препарата являются болезненные флексорные спазмы. Наличие у баклофена умеренного центрального седативного эффекта ограничивает его применение у лиц, ведущих активный образ жизни. Важными ограничениями к использованию баклофена являются наличие у пациента цереброваскулярных нарушений и атеросклероза сосудов головного мозга, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Паркинсона. Во время лечения возможно обострение психических заболеваний (в том числе шизофрении) с возникновением состояний дезориентировки во времени и пространстве; у пациентов с эпилепсией возможно снижение эффективности противосудорожной терапии . У многих лиц прием баклофена вызывает эйфорическое состояние опьянения, подобно активирующим транквилизаторам, что приводит к формированию психической зависимости и частому немедикаментозному использованию препарата. Помимо этого он усиливает действие других психоактивных средств (марихуана, опиаты, алкоголь), а также уменьшает дисфорические проявления абстинентного синдрома после использования наркотических средств и алкоголя. Следует учитывать также наличие синдрома отмены при длительном использовании баклофена. Баклофен влияет (снижает) на силу мышечного сокращения.
Тианидин оказывает выраженное антиспастическое действие, не снижая силу произвольных сокращений, устраняет болезненные мышечные спазмы и клонические судороги. Как и большинство миолитических средств тизанидин обладает седативным эффектом, в связи с чем пациентам рекомендуется воздерживаться от видов работ, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, а также от употребления алкоголя и седативных средств. Важным дополнительным эффектом влияния препарата на функцию адренергических структур является возникновение артериальной гипотензии и брадикардии в связи, с чем в случае одновременного приема антигипертензивных препаратов, включая диуретики, дозу последних следует пересмотреть.
Флупиртин оказывает антиноцицептивное (за счет ингибирования норадренергических влияний), миорелаксирующее и нейропротективное действие. Миолитический эффект не является центральным и связан с блокированием передачи болевого возбуждения на спинальном уровне, приводящего к снятию мышечного спазма, в связи с чем препарат не может самостоятельно использоваться при спастичности центрального генеза.
Дополнительными эффектами мемантина являются повышение уровня активности (улучшение памяти и концентрации внимания, уменьшение утомляемости) и нейропротективное действие. Ограничено использование препарата при тиреотоксикозе, эпилепсии и судорожных состояниях, а также в ситуациях, требующих повышенного внимания и быстроты реакции человека.
Препарат толперизон снижает повышенный мышечный тонус и ригидность мышц при заболеваниях экстрапирамидной системы, улучшает произвольные активные движения, не влияет на силу мышечного сокращения. Толперизон близок по химической структуре к лидокаину и обладает мембраностабилизирующим действием, подавляя работу натриевых и кальциевых вольтажзависимых каналов, что позволяет предположить его способность к снижению секреции нейротрансмиттеров. В основе анальгетического эффекта препарата лежит стабилизация активности мембран ноцицептивных нейронов на уровне спинного мозга в области желатинозной субстанции, где препарат разрывает порочный круг «мышечный спазм - боль - мышечный спазм». Потенциальным механизмом обезболивающего эффекта может являться и изменение баланса норадреналина и серотонина в стволе мозга, что приводит к активации антиноцицептивных систем и разрушению патологической альгической системы. Таким образом, препарат позволяет воздействовать одновременно на две составляющие болей в спине - непосредственно боль и мышечную спастичность и прерывает порочный альгический круг. Дополнительным фактором является влияние на периферический кровоток и нормализацию периферического кровообращения, эффект обусловлен наличием блокирующего воздействия действующего вещества на бета-1-адренорецепторы, локализованные в сосудах.
Толперизон (Tolperisone)
Способ применения и дозы. Внутрь, взрослым — обычно начиная с 50 мг 2–3 раза в сутки, постепенно повышая дозу до 150 мг 2–3 раза в сутки. Детям от 1 года до 6 лет — 5 мг/кг/сут., детям 7–14 лет — 2–4 мг/кг/сут. (в 3 приема в течение дня). Толперизон + лидокаин: режим дозирования - взрослым вводят в/м по 100 мг 2 раза в сутки или в/в (медленно) по 100 мг 1 раз в сутки.
Тизанидин (Tizanidine)
Способ применения и дозы. Внутрь, по 2–4 мг 3 раза в день, в тяжелых случаях — дополнительно 2–4 мг на ночь. При неврологически обусловленных спастических состояниях начальная доза не должна превышать 6 мг в сутки в 3 приема с постепенным увеличением на 2–4 мг через интервалы от 3–4 дней — до недели. Оптимальный терапевтический эффект обычно достигается при дозе 12–24 мг в сутки в 3–4 приема через равные промежутки времени (не более 36 мг в сутки).
Меры предосторожности. Необходим периодический контроль функции печени и почек и редукция доз при их ухудшении. Непрерывное увеличение активности трансаминаз в крови требует прекращения приема. Из-за возможной сонливости и слабости рекомендуется ограничить назначение лицам, работа которых требует быстрой физической и психической реакции (операторы, водители автотранспорта и т.п.).
Баклофен (Baclofen)
Способ применения и дозы. Внутрь, во время еды. Дозу подбирают индивидуально. Начальная доза — 5 мг 3 раза в сутки, затем дозу повышают каждые 3 дня до достижения эффекта. Максимальная суточная доза — 60–75 мг. Доза для детей устанавливается в зависимости от возраста и массы тела.
Меры предосторожности. С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции печени, нарушениями дыхательной системы или повышенным тонусом сфинктера мочевого пузыря, психотическими синдромами, судорожными состояниями и состояниями спутанного сознания, у больных старше 65 лет.Отменять баклофен следует постепенно (возможно появление галлюцинаций и обострение спастических состояний). В случае возникновения таких симптомов как боль в грудной клетке, удушье, коллапс, гематурия, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, кожная сыпь, судороги, нарушение зрения, значительное уменьшение мышечной силы, рвота необходимо немедленно обратиться к врачу. Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. Не рекомендуется совместный прием с алкоголем и ЛС, угнетающими ЦНС.
Флупиртин (Flupirtin)
Способ применения и дозы. Препарат принимают внутрь, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости (100 мл). Дозу подбирают в зависимости от интенсивности боли и индивидуальной чувствительности больного к препарату. Взрослым назначают по 100 мг (1 капсула) 3-4 раза в сутки с равным интервалом между приемами. При выраженном болевом синдроме назначают по 200 мг (2 капсулы) 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 600 мг (6 капсул). Пациентам старше 65 лет в начале лечения назначают по 100 мг (1 капсула) утром и вечером. Доза может быть увеличена до 300 мг в зависимости от интенсивности боли и переносимости препарата. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или при гипоальбуминемии максимальная суточная доза составляет 300 мг (3 капсулы). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью максимальная суточная доза составляет 200 мг (2 капсулы). При необходимости назначения препарата в более высоких дозах за больными устанавливают тщательное наблюдение. Длительность терапии определяется индивидуально лечащим врачом и зависит от динамики болевого синдрома и переносимости препарата.
Меры предосторожности. У пациентов старше 65 лет или при тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности или при гипоальбуминемии требуется коррекция дозы препарата. При лечении флупиртином возможны ложноположительные результаты теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче.Аналогичная реакция возможна при количественном определении уровня билирубина в плазме крови. При применении препарата в высоких дозах в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зеленый цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии. Контроль лабораторных показателей. У больных с нарушениями функции печени или почек следует контролировать активность печеночных ферментов и содержание креатинина в моче. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Учитывая, что флупиртин может ослаблять внимание и замедлять ответные реакции, рекомендуется во время лечения препаратом воздерживаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Диазепам (Diazepam)
Способ применения и дозы. Внутрь, в/в, в/м, ректально. Режим дозирования устанавливают строго индивидуально, в зависимости от показаний, течения заболевания, переносимости и др. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы, соответствующей конкретной форме патологии. Обычные дозы для взрослых при приеме внутрь: начальная – 5-10 мг, суточная - 5-20 мг, максимальная разовая - 20 мг, максимальная суточная 60 мг. При в/в и в/м введении средняя разовая доза для взрослых — 10 мг, средняя суточная - 30 мг, максимальная разовая - 30 мг, максимальная суточная 70 мг. Длительность лечения при парентеральном введении не должна составлять более 3–5 дней (после чего, при необходимости, переходят на прием внутрь), общая продолжительность лечения должна быть как можно короче и не должна превышать 2–3 мес (включая период постепенного уменьшения дозы препарата). Увеличение продолжительности лечения свыше 2–3 мес возможно только после повторной тщательной оценки состояния больного. Перед повторным курсом перерыв должен быть не менее 3 недель. Дозу и продолжительность курса лечения для детей подбирают индивидуально, в зависимости от характера заболевания, возраста, массы тела ребенка. Пациентам пожилого и старческого возраста, а также пациентам с нарушением функции печени лечение необходимо начинать с меньших доз.
Меры предосторожности. Не рекомендуется проводить монотерапию бензодиазепинами при сочетании тревоги с депрессией (возможны суицидальные попытки). В связи с возможностью развития парадоксальных реакций, в т.ч. агрессивного поведения, с осторожностью назначать пациентам с личностными и поведенческими нарушениями. Парадоксальные реакции чаще наблюдаются у детей и больных старческого возраста. При возникновении парадоксальных реакций диазепам следует отменить. В период лечения диазепамом недопустимо употребление алкогольных напитков. Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции, а также связана с повышенной концентрацией внимания. Применение диазепама у детей до 14 лет допустимо только в четко обоснованных случаях, продолжительность лечения должна быть минимальной. При приеме диазепама (даже в терапевтических дозах) возможно развитие привыкания, формирование физической и психической зависимости. Риск возникновения зависимости возрастает при использовании больших доз и с увеличением продолжительности приема, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. Отмену диазепама следует проводить постепенно, путем снижения дозы, чтобы уменьшить риск синдрома отмены и rebound-синдрома. При резкой отмене после длительного приема или приема высоких доз возникает синдром отмены (головная и мышечная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания, тремор, судороги), в тяжелых случаях — деперсонализация, галлюцинации, эпилептические припадки (резкая отмена при эпилепсии). Транзиторный синдром, при котором симптомы, послужившие причиной назначения диазепама, возобновляются в более выраженной форме (rebound-синдром), может сопровождаться также изменениями настроения, беспокойством и др. При длительном применении необходимо периодически контролировать картину периферической крови и функцию печени. Применение в дозах выше 30 мг (особенно в/м или в/в) в течение 15 ч до родов может вызвать у новорожденного апноэ, гипотензию, гипотермию, отказ от груди и др.
Описаны случаи бензодиазепиновой наркомании.
Тетразепам (Tetrazepam)
Способ применения и дозы. Внутрь, в условиях стационара в начальной дозе 50 мг на ночь; постепенно дозу увеличивают на 25–50 мг, распределяя ее на несколько приемов, до достижения эффективной терапевтической дозы 150 мг в 3 приема; при необходимости — 300–400 мг/сут. При амбулаторном лечении начальная доза составляет 25 мг вечером, постепенно дозу увеличивают на 25 мг, распределяя ее на несколько приемов; эффективная доза — 75–100 мг/сут. Детям — 4 мг/кг/сут в несколько приемов. Пожилым пациентам — 1/2 дозы. Отмена препарата должна происходить постепенно. Кинезогидротерапия — 50 мг за 1 ч до сеанса.
Меры предосторожности. Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. На время лечения необходимо воздержаться от употребления алкоголя.
Мемантин (Memantin)
Способ применения и дозы. Внутрь, во время еды. Режим дозирования устанавливают индивидуально, лечение рекомендуется начинать с минимально эффективных доз. Взрослым: начальная доза — 5 мг/сут, при необходимости дозу можно еженедельно повышать на 5 мг, поддерживающая доза — 10–20 мг/сут (до 30–60 мг/сут). Пациентам с нарушением функции почек следует назначать в меньших дозах. Детям — 0,5 мг/кг/сут или из расчета 1 капля на 1 кг массы тела.
Меры предосторожности. При нарушении функции почек лечение необходимо проводить под контролем их функции. С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.