Статьи Фармакология
|
|
|
|
Литий (мониторинг лекарственной терапии)
Одной из серьезных проблем при назначении препаратов лития (в первую очередь карбоната лития) является необходимость соблюдения узкого терапевтического коридора фармакологических доз, измеряемых в миллиграммах и граммах, в котором действие лития эффективно и безопасно. В РФ в 2004 году утверждена оптимальная суточная доза лития - 100 мкг/сут, верхний допустимый предел - 300 мкг/сут. Перспективным и безопасным является изучение низкотоксичных органических солей лития в микродозах для оптимизации необходимого и достаточного литиевого баланса, достижение физиологической обеспеченности литием. В недавних исследованиях (Громова О. и соавт., 2007) показано, что низкие дозы органического лития обладают высокой биодоступностью и оказывают четкое психотропное и нейропротекторное действие.
В 1949 году австралийский врач Джон Кейд продемонстрировал, что назначение лития вызвало снотворный эффект у больных с маниакальным синдромом.
Хотя точный механизм действия лития плохо понятен, известно, что этот препарат стабилизирует настроение. В настоящее время установлено, что действие лития опосредовано очень сложным и многообразным влиянием на различные внутриклеточные процессы, включая генную транскрипцию.
Возможно выделить два основных механизма терапевтического действия лития.
I - ингибирование глутаматной эксайтотоксичности - литий ингибирует NMDA-рецепторы за счет значительного ослабления фосфорилирования их субъединиц -NR2A и NR2B, что предотвращает активацию проапоптотических белков, запускающих каскад глютаматной эксайтотоксичности; при этом действие лития на молекулярные мишени связано с вытеснением ионов магния, необходимых для активации ряда ферментов;
II - активация сигнальных путей клеточного выживания, представляющих собой каскады ферментативных реакций, запускающихся продуктами метаболизма (3, 4, 5 инозитол-3 фосфат), нейротрофическими факторами, факторами роста, которые приводят к делению, росту и дифференцировке клеток, с одной стороны, и к ингибированию апоптоза, с другой; конечной точкой активации путей клеточного выживания является усиление активности белка CREB (c-amp responsive element binding protein). CREB является основным регулятором активности сотен факторов транскрипции, в том числе для генов, кодирующих про- и антиапоптотические белки и нейротрофические факторы: bcl-2, BDNF, c-Fos, Grp 78, HSP70; таким образом, в значительной степени повышается устойчивость клетки к различным неблагоприятным воздействиям.
Применение лития в основном ограничено психиатрической практикой, в частности лечением маниакально-депрессивного психоза. Как показано в систематическом обзоре из библиотеки Кокрейна, даже для лечения монополярного расстройства литий имеет некоторое преимущество по сравнению с антидепрессантами (Burgess S., et al., 2007). Пациенты могут нуждаться в приеме лития многие годы или даже всю жизнь. Литий также может применяться в комбинации с антидепрессантами для лечения тяжелой депрессии, которая не поддается терапии антидепрессантами.
В настоящее время многочисленными исследованиями установлено нейропротекторное действие лития на моделях многих заболеваний (Wada А., 2005):
•профилактическое применение лития уменьшает объем инфаркта мозга в условиях его фокальной и глобальной ишемии;
•применение лития значительно уменьшает гиперфосфорилирование т-белка, что является одним из основных звеньев в патогенезе болезни Альцгеймера, предотвращает гибель клеток, вызванную Р-амилоидом;
•доказан положительный эффект применения лития на модели болезни Гентингтона;
•литий блокирует апоптоз, вызванный этанолом, радиацией, солями тяжелых металлов;
•литий обладает выраженными нейрорегенеративными свойствами.
Все лекарства имеют нежелательные побочные эффекты, и литий не является исключением. Литий действует на все органы. Обычно симптомы отравления включают тошноту, диарею, рвоту, сонливость и легкий тремор рук. Литий может нарушать функцию почек, вызывая состояние, известное как нефрогенный диабет, характеризующийся повышенным мочеотделением (полиурия) и жаждой (полидипсия). У пациентов, длительно принимающих литий, может снижаться функция щитовидной железы с появлением симптомов гипотиреоза. Это вызывает дополнительную прибавку массы тела, которая также связана с приемом лития. Такие больные нуждаются в регулярной проверке функции щитовидной железы. Особую осторожность следует проявлять при назначении лития беременным женщинам, так как имеется повышенный риск врожденных уродств, особенно при приеме лития первые три месяца беременности. Литий почти полностью выводится из организма почками. По этой причине отравление литием более вероятно у пожилых больных со сниженной функцией почек или у людей с почечными заболеваниями. Чтобы избежать побочных эффектов, такие пациенты нуждаются в более низкой дозе лития, чем лица с нормально функционирующими почками.
Доза лития, необходимая для лечения и предупреждения маниакальных симптомов (терапевтическая доза), очень близка к токсической. Литий имеет низкий «терапевтический индекс» (узкое «терапевтическое окно»). К счастью, установлен уровень сывороточного лития , который обеспечивает максимальный терапевтический эффект при минимальном токсическом воздействии на пациента. Содержание лития в сыворотке крови определяют в начале лечения, чтобы назначить правильную дозу. Если полученный уровень ниже терапевтического, дозу повышают, если выше – снижают. Установив безопасную и эффективную поддерживающую дозу, уровень лития в сыворотке достаточно проверять каждые 3 (три) месяца. Если возникают какие-либо симптомы отравления при лечении или в случае преднамеренной передозировки, требуется срочный анализ. Пациенты с маниакально-депрессивным психозом могут нерегулярно принимать литий, когда выраженная симптоматика уменьшается. Они иногда ошибочно полагают, что не нуждаются в лекарстве, и прекращают прием таблеток без консультации с врачом. Определение сывороточной концентрации лития позволяет подтвердить, что пациент продолжает прием препарата.
Подготовка пациента: специальной подготовки не требуется.
Требования к образцу крови: необходимо 5 (пять) мл венозной крови, собранной в простую стеклянную пробирку без добавок.
Время взятия крови: концентрация любых лекарств в крови варьируется в зависимости от времени последнего приема препарата, поэтому время взятия крови очень важно для точной интерпретации результатов мониторинга:
•кровь для определения содержания лития следует брать через 12 часов после последнего прима препарата
интерпретация результатов
Терапевтический уровень для пациентов с острой манией составляет 0,8-0,5 ммоль/л. Терапевтический уровень поддерживающей дозы, предупреждающей развитие симптомов, - 0,5-0,8 ммоль/л.
Целью является поддержание сывороточного уровня лития в терапевтических границах. пациенты у которых в настоящий момент имеются симптомы острой мании. могут быть устойчивыми к более высоким дозам лития, чем пациенты без симптоматики, поэтому терапевтические уровни различаются. После исчезновения острой симптоматики и стабилизации состояния должна быть назначена поддерживающая доза, при которой сывороточная концентрация на нижней границе терапевтического уровня.
Симптомы легкого отравления (диарея, тошнота. тремор рук) обычно появляются. когда уровень сывороточного лития выше 1,5 ммоль/л. У небольшой части пациентов признаки отравления литием могут иметь место и при уровне препарата ниже 1,5 ммоль/л.
Более тяжелые симптомы, включая спутанность сознания, головокружение, звон в ушах, аритмии, нарушения зрения, связаны с уровнем лития в сыворотке крови выше 2,0 ммоль/л.
При тяжелом отравлении (содержание лития в сыворотки крови больше 2,5 ммоль/л), если немедленно не начать мероприятия по выведению лития из организма, могут наступить потеря сознания и смерть.
Факторы, повышающие результат содержания лития в сыворотке крови:
•метронизадол вызывает задержку лития в почках;
•нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен), флуоксетин способны повышать концентрацию лития.