Статьи Фармакология
|
|
|
|
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
… около 50% людей, обращающихся за медицинской помощью в территориальные поликлиники, имеют те или иные признаки депрессивных расстройств.… необходимо иметь в виду, что лечение больных с депрессией, особенно с тяжелыми формами и маскированной депрессией, - очень ответственная задача в связи с опасностью суицида и возможностью перехода острой депрессии в хроническую форму, поэтому в данных случаях лечение должно проводиться психиатром.
1. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ (КЛАССИЧЕСКИЕ) АНТИДЕПРЕССАНТЫ (ТЦА) И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ
представители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, пиразидол;
механизм действия: неселективное угнетение обратного захвата НА и серотонина (5-HT) нервными окончаниями соответствующих структур мозга, обратимое ингибирование моноаминооксидазы – МАО (пиразидол).
2. СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА И СЕРОТОНИНА (СИОЗНС)
представители: венлафаксин, милнаципран;
механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата НА и серотонина нервными окончаниями.
3. СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (СИОЗС)
представители: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, кломипрамин и др.;
механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата серотонина нервными окончаниями.
4. ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ
•необратимые (фенелзин, транилципромин);
•обратимые ( моклобемид, пиразидол).
5. АКТИВАТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА
представитель: тианептин (коаксил).
6. АНТИДЕПРЕССАНТЫ С РЕЦЕПТОРНЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ
представители: миансерин - антагонист альфа2-адренорецепторов и 5-HT постсинаптических рецепторов серотонина; нафазодон - блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы5-HT2-типа, проявляет умеренный аффинитет к мембранному транспортеру серотонина; миртазапин - блокирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы, угнетающие высвобождение серотонина, в результате чего серотонинергическая нейропередача усиливается; также блокирует постсинаптические 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы, что ведет к модуляции серотонинергической нейропередачи.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ
неселективные антидепрессанты
влияющие на механизм
смешанные ингибиторы обратного захвата НА/5-НТ (амитриптилин)
ингибиторы обратного захвата преимущественно 5-НТ (кломипрамин)
ингибиторы обратного захвата преимущественно НА (мапротилин, дезипрамин)
влияющие на механизм и субстрат
ингибиторы обратного захвата 5-НТ/блокаторы рецепторов (тразодон, нефазодон)
влияющие на субстрат
антагонисты рецепторов (миансерин)
необратимые ИМАО (ипраниазил)
ПРЕИМУЩЕСТВАМИ ПРЕПАРАТОВ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ является тот факт, что к ним относятся так называемые эталонные препараты (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин), отличающиеся наибольшей мощностью тимоаналептического действия и эффективностью при наиболее тяжелых меланхолических депрессиях. К преимуществам этой группы препаратов следует отнести большой опыт их клинического применения (что подразумевает знание врачей особенностей их действия, эффективности и переносимости), пожелания больных, основанные на личном опыте их успешного предшествующего применения, а также доступная стоимость.
НЕДОСТАТКИ ПРЕПАРАТОВ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ более существенны и многочисленны; к ним относятся:
•длительный латентный период - 3-4 нед (период от времени начала применения препарата до появления собственно тимоаналептического эффекта), что предполагает длительный “период ожидания”, который должен быть известен врачу и о котором должен быть информирован больной;
•выраженные побочные явления, связанные с влиянием препаратов на «нетерапевтические”» механизмы (холинергическая, гистаминная системы, a и b-адренорецепторы);
•кардиотоксичность - синусовая тахикардия, замедление атриовентрикулярной и интравентрикулярной проводимости, пролонгация зубца QT, суправентрикулярная тахикардия и др.;
•летальность в мегадозах благодаря незначительному диапазону между терапевтической и токсической дозой у препаратов, эта особенность увеличивает риск летального исхода при приеме больших доз антидепрессантов (по неосторожности или с суицидальной целью);
•лекарственные взаимодействия, связанные с отчетливым влиянием (ингибицией или индукцией) печеночных ферментов;
•снижение порога эпиактивности;
•повышение массы тела;
•титрация доз - постепенное увеличение дозировки препаратов до оптимальной (обычно из-за риска развития побочной симптоматики), что предопределяет отсроченность появления клинического эффекта;
•плохое согласие больных с лечением, о чем свидетельствует высокий процент их отказов от приема препаратов (до 50%), следствием чего являются обострения и рецидивы депрессивных состояний.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ (СЕЛЕКТИВНЫЕ/СПЕЦИФИЧЕСКИЕ)
влияющие на механизм
селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (SSRI) (флуоксетин, сертралин)
селективные стимуляторы обратного захвата 5-НТ (тианептин)
селективные ингибиторы обратного захвата ДА (SDRI) (бупропион)
селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (венлафаксин)
селективные ингибиторы обратного захвата НА (NRI) (ребоксетин)
влияющие на механизм и субстрат
НА/специфические 5-НТ (NaSSA) (миртазапин)
влияющие на субстрат
обратимые ИМАО (моклобемид)
АНТИДЕПРЕССАНТЫ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ
двойное действие
влияющие на механизм
селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (милнаципран, венлафаксин)
влияющие на механизм и субстрат
НА/специфические 5-НТ (NaSSa) (Миртазапин)
Эти препараты (антидепрессанты третьего поколения) были синтезированы с учетом трех факторов: неоправдавшихся ожиданий повышения тимоаналептической активности от применения антидепрессантов с селективным действием, современных представлений о возможностях достижения большей безопасности и переносимости тимоаналептиков и новых данных об участии обеих нейротрансмиттерных систем (норадренергической и серотонинергической) в патогенезе депрессивных состояний. Антидепрессанты третьего поколения в многочисленных исследованиях показали эффективность, сравнимую с «эталонными» препаратами первого поколения.
Антидепрессанты, в зависимости от характера действия (седативного или активирующего), можно разделить еще на три группы:
•антидепрессанты с выраженным седативным эффектом - амитриптилин, дибензепин (новерил), доксепин (синекван), досулепин (протиаден), опипрамол (инсидон), тразодон, тримипрамин, флуацизин (фторацизин), (легким седативным действием обладают гиперицин (деприм) и миансерин (леривон)); препараты с седативным эффектом оказывают нормализующее действие на нарушения сна;
•антидепрессанты сбалансированного действия - вилоксазин (эмовит), кломипрамин (анафранил), мапротилин (лудиомил), пароксетин (паксил), пирлиндол (пиразидол), сертралин (золофт), тетриндол, тианептин (коаксил), флувоксамин (феварин), циталопрам (ципрамил), ципралекс;
•антидепрессанты с выраженным стимулирующим действием - наиболее значительный стимулирующий эффект у ингибиторов МАО: ниаламид, фепросиднин, моклобемид, бефол и др., а также у дезипрамина, имипрамина, индопана, иприндола, метралиндола (инказан), номифензина, флуоксетина, менее выражен у вилоксазина (вивалан), нортриптилина, цефедрина.
Дополнительные клинические эффекты, присущие антидепрессантам, которые при отсутствии противопоказаний можно использовать для лечения различных патологических состояний в клинике:
•анксиолитический (противотревожный) и вегетостабилизирующий эффекты, которыми обладают амитриптилин, гиперицин (деприм), доксепин (синекван), досулепин (протиаден), мапротилин (лудиомил), миансерин (леривон), сертралин (золофт), тианептин (коаксил), тразодон, циталопрам (ципрамил), ципралекс;
•антифобический эффект оказывают номифензин (линамифен) и флуоксетин (прозак).
•миорелаксирующий эффект оказывает тразодон;
•противорвотный эффект оказывает опипрамол (инсидон);
•антигистаминный эффект оказывают кломипрамин (анафранил), мапротилин (лудиомил), опипрамол (инсидон);
•анальгезирующий эффект оказывают многие трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы МАО, причем который проявляется уже в первые дни приема препарата; при хронических болевых синдромах у больных с невралгиями, невритами, артритами и др. применяются трициклические антидепрессанты и препараты из группы слективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (доксепин, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, ципрамил, пароксетин и др.) в сочетании с анальгетиками, эти препараты применяются также в качестве дополнительных средств (ко-анальгетиков) при лечении болей, вызванных злокачественными опухолями, по разработанной ВОЗ ступенчатообразной схеме - это позволяет повысить порог болевой чувствительности и добиться лучшего обезболивающего действия при той же дозе анальгетиков;
•гипотензивный эффект проявляют ингибиторы МАО, причем у некоторых препаратов оно используется как основное.
При терапии антидепрессантами необходимо учитывать такие их общие свойства, как, например, влияние на массу тела. Если одному больному, который в депрессии резко похудел, показана терапия антидепрессантами, способствующими повышению массы тела, например, ТЦА, то другому, у которого увеличение массы тела может поддерживать депрессивные опасения физической несостоятельности, следует назначить препараты, не влияющие на аппетит, например, ССОЗС.
КРИТЕРИИ ВЫБОРА АНТИДЕПРЕССАНТОВ ПРИ ТИПИЧНОЙ ДЕПРЕССИИ ВО МНОГОМ ОПРЕДЕЛЯЮТСЯ ЕЕ ТЯЖЕСТЬЮ
При тяжелых, острых состояниях, когда необходимо мощное психотропное воздействие, показаны трициклические антидепрессанты (амитриптилин, анафранил, мелипрамин). Такая предпочтительность определяется возможностью проведения уже на первых этапах лечения интенсивной терапии путем парентерального (внутримышечного, внутривенного капельного) введения психотропных средств.
Иная стратегия используется при лечении депрессий средней тяжести и легких. Препаратами выбора в подобных случаях являются антидепрессанты из группы слективных ингибитрорв обратного захвата серотонина (и норадреналина), тогда как трициклические антидепрессанты назначаются только при появлении признаков резистентности.
которыми должен руководствоваться врач при назначении антидепрессантов, особенно, если лечение происходит в амбулаторных условиях при отсутствии динамического наблюдения психиатром:
1 - ВСЕГДА НЕОБХОДИМ ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДБОР ДОЗЫ АНТИДЕПРЕССАНТА С УЧЕТОМ СТЕПЕНИ И ХАРАКТЕРА ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ПОЛА И ВОЗРАСТА ПАЦИЕНТА, ВЕСА ТЕЛА, СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
2 - ДОЗА ДОЛЖНА БЫТЬ НЕ ТОЛЬКО ИНДИВИДУАЛЬНО ПОДОБРАНА, НО И ДОСТАТОЧНА
3 - НЕОБХОДИМО УЧИТЫВАТЬ НАЛИЧИЕ У АНТИДЕПРЕССАНТА ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА: АНКСИОЛИТИЧЕСКОГО, СЕДАТИВНОГО, ГИПНОТИЧЕСКОГО, АНТИПАНИЧЕСКОГО, СТИМУЛИРУЮЩЕГО И Т.Д.
4 - ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ЛЕЧЕНИЯ НЕ ЗАБЫВАТЬ О ТОМ, ЧТО КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ АНТИДЕПРЕССАНТОВ ОТСРОЧЕН ДО КОНЦА ПЕРВЫХ 2-3 НЕДЕЛЬ ТЕРАПИИ; ПОЭТОМУ, ЧТОБЫ ОЦЕНИТЬ КЛИНИЧЕСКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА У ПАЦИЕНТА, НЕОБХОДИМ, ПО КРАЙНЕЙ МЕРЕ, ДВУХНЕДЕЛЬНЫЙ КУРС ЛЕЧЕНИЯ
5 - ВРАЧ ОБЯЗАН УЧИТЫВАТЬ ВСЕ ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТА И ПРЕДУПРЕЖДАТЬ О НИХ ПАЦИЕНТА, КАК И О СОБЛЮДЕНИИ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ОГРАНИЧИВАЮЩИХ ПРАВИЛ (ВОЖДЕНИЕ АВТОМОБИЛЯ, ПРИЕМ АЛКОГОЛЯ И ДР.)
6 - НЕЛЬЗЯ ЗАБЫВАТЬ О ВОЗМОЖНОМ СИНДРОМЕ ОТМЕНЫ ПРЕПАРАТА, КОТОРЫЙ ЧАЩЕ РАЗВИВАЕТСЯ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ АНТИДЕПРЕССАНТОВ, ИНГИБИТОРОВ МАО.
7 - ПРЕДОТВРАТИТЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ МОЖНО ТОЛЬКО ПУТЕМ ПОСТЕПЕННОГО СНИЖЕНИЯ ДОЗЫ ПРЕПАРАТА
8 - ДЛЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ ИЗ ГРУППЫ СИОЗС СИНДРОМ ОТМЕНЫ НЕ ХАРАКТЕРЕН, ТАК КАК ЭТО ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ С ДЛИТЕЛЬНЫ ПЕРИОДОМ ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА
9 - ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ДЕПРЕССИИ ДОЛЖНО ПРОВОДИТЬСЯ ТОЛЬКО ПСИХИАТРОМ
ФАКТОРЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ:
•фактор, связанный неблагоприятными тенденциями, заложенными в течении самой депрессии:
- тенденция к хронификации - чем длительнее депрессия, тем меньше шансов добиться положительного ответа на терапию;
- тенденция связана с рекуррентностью течения аффективного расстройства - чем больше депрессивных эпизодов переносит больной, тем выше для него риск оказаться нон-респондером к проводимой терапии;
•фактор, связанный с клинической атипией депрессии - в том случае, если расстройство протекает с преобладанием негативной аффективности, можно предсказать ее резистентность к психотропным средствам;
•фактор, связанный с сочетанием депрессии с соматическим или другим (неаффективным) психическим заболеванием.
ПРЕОДОЛЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ проводится «шаг за шагом» и предполагает целый ряд последовательных мероприятий (этапов), имеющих свою систему, алгоритм:
•на первом этапе ремиссии возможно добиться путем использования различий в механизме действия антидепрессантов.
•на втором этапе предполагается комбинированное использование совместимых между собой антидепрессантов современных генераций;
•на третьем этапе к одному из них присоединяются ТЦА или СБОЗН;
•на четвертом этапе- психотропные средства других классов (анксиолитики, антипсихотики);
•на пятом этапе - если ни на одном из этих этапов ремиссия все же не наступает, то необходимо усилить эффект комбинированной терапии с помощью внутривенного капельного введения психотропных средств;
•на шестом этапе - в том случае, если перечисленные терапевтические стратегии не привели к успеху, есть шанс его добиться, используя наиболее мощное из всех применяемых сегодня биологических воздействий -электросудорожную терапию.