Статьи Фармакология
|
|
|
|
Принципы фармакотерапии инсомнии
ПОКАЗАНИЕМ К ФАРМАКОТЕРАПИИ НАРУШЕНИЙ СНА ЯВЛЯЕТСЯ стойкость и длительность этих расстройств, существенно ухудшающих качество жизни, даже если расстройства сна являются симптомом соматических и психических заболеваний. Лекарственная терапия проводится при неэффективности рекомендаций по соблюдению режима, общегигиенических мероприятий.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ ВСЕХ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ в основном совпадают. Не следует назначать снотворные средства при беременности и лактации, детям до 15 лет, при повышенной чувствительности к препарату. Во время лечения следует избегать употребления алкоголя и других веществ - ингибиторов ЦНС, а также потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрой реакции, например вождения автомобиля.
Прежде чем назначить лекарственное средства с целью коррекции нарушения сна врач должен ответить на следующие вопросы:
•целесообразно и имеются ли показания к назначению лекарственного препарата?
•если целесообразно назначение лекарственного препарата, то какой препарат выбрать?
•какая доза снотворного препарата (гипнотика) является оптимальной?
При назначении препарата следует ориентироваться также на образ жизни пациента. Если его дневная активность требует повышенной сосредоточенности и быстроты реакции, лучше выбирать быстро выводящиеся из организма препараты без дневного последействия.
В процессе лечения необходимо:
•оценивать клинический эффект назначенного гипнотика
•производить коррекцию дозы препарата или осуществлять его замену в случае отсутствия необходимого эффекта
•выявлять возможные побочные эффекты с их немедленной коррекцией
•определять продолжительность приема препарата в зависимости от клинической ситуации и «ответа» пациента на проводимую медикаментозную терапию
!!! Отсутствие нормализации сна в течение 1-2 недели при соблюдении назначенного режима приема препарата может свидетельствовать о наличии скрытого соматического или психического заболевания, для выявления которого следует провести тщательное обследование.
В ЧЕМ ЗАКЛЮЧАЮТСЯ ОСНОВНЫЕ ОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ (ГИПНОТИКОВ)?
•лекарственная зависимость
•сонливость в дневное время
•амнезия
•возрастающий риск автопроисшествий
•плохая координация, приводящая к падениям и переломам бедра
•ухудшенная способность к обучению
•путанная речь
•летальный исход
Это особенно вероятно при приеме этих лекарственных средств вместе с алкоголем или другими препаратами, угнетающими ЦНС. Это может случиться с любым человеком в любом возрасте.
Для решения этих проблем любой научно-исследовательский институт или фармацевтическая компания стремятся к созданию безопасного и эффективного снотворного препарата, который должен соответствовать следующим критериям.
ЭФФЕКТИВНОЕ И БЕЗОПАСНОЕ СНОТВОРНОЕ СРЕДСТВО:
•способствует быстрому наступлению сна;
•способствует поддержанию сна, т.е. препятствует частым пробуждениям, а при их наступлении позволяет вновь быстро заснуть;
•после окончательного спонтанного утреннего пробуждения не вызывает ощущений вялости, разбитости, усталости или, если эти ощущения ранее присутствовали, способствует их исчезновению;
•не имеет побочных действий, а если они возникают, то не ухудшают социальную адаптацию больного;
•может применяться по потребности.
Очевидно, что идеальное снотворное - это гипотетическое средство, и можно говорить лишь о степени приближения к его характеристикам при реальном выборе оптимального препарата среди доступных; в этом случае возможны две ситуации:
1 - трудности только с засыпанием; в этой ситуации для индукции сна выбирают препарат с наиболее коротким (менее 5 ч) периодом полувыведения из организма, такие как ивадал, имован, триазолам, мидазолам;
2 - нестабильность сна: частые ночные пробуждения и преждевременное окончание сна; в данном случае подходят препараты средней продолжительности действия (период полувыведения 5-10 ч) - нитразепам, оксазепам, темазепам.
В настоящее время в арсенале практического врача имеется три поколения снотворных препаратов (гипнотиков), принадлежащих к различным классам и имеющих различные механизмы действия, эффективность, переносимость, безопасность.
•ПЕРВОЕ ПОКОЛЕНИЕ*: барбитураты, антигистаминные препараты, пропандиол, хлоралгидрат, паральдегит;
•ВТОРОЕ ПОКОЛЕНИЕ: производные бензодиазепинов;
•ТРЕТЬЕ ПОКОЛЕНИЕ: небензодиазепиновые гипнотики, включающие производное циклопирролонов и производное имидазопиридина; этпноламины (доксиламин), мелатонин (мелаксен).
* Препараты первого поколения в настоящее время для лечения нарушений сна практически не используются и не должны использоваться с учетом их побочных эффектов и осложнений при длительном приеме. Не следует использовать препараты, у которых снотворный эффект не является основным (антигистаминные, трициклические антидепрессанты и др.), а их назначение может повлечь за собой ряд побочных эффектов, особенно при наличии у больных сопутствующей
СРЕДИ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ ВЫДЕЛЯЮТСЯ ПРЕПАРАТЫ:
•с коротким периодом полувыведения - менее 5 часов (золпидем, зопиклон, мидазолам, триазолам);
•со средним периодом полувыведения - 5–15 часов (лоразепам, доксиламин);
•с длительным периодом полувыведения - более 15 часов (флунитразепам, нитразепам, флуразепам).
Наиболее важной фармакодинамической характеристикой снотворного средства является селективность его субстанции к рецепторам: чем избирательнее взаимодействие с определенным типом рецепторов, тем меньше количество и частота побочных эффектов. Характерным признаком селективности является рекомендуемая доза: чем она ниже, тем специфичнее действует препарат.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ К настоящему времени применяются около 50 препаратов этого ряда. Бензодиазепины неселективно взаимодействуют с w1 и w2 бензодиазепиновыми подтипами ГАМК–ергического постсинаптического рецепторного комплекса и обладают седативным, анксиолитическим, снотворным, центральным миорелаксантным, противосудорожным эффектами разной степени выраженности, кроме того, бензодиазепины потенцируют эффекты барбитуратов и анальгетиков. В качестве снотворных назначают препараты с наиболее выраженным снотворным компонентом: бротизолам, мидазолам, триазолам (время полувыведения 1–5 часов), нитразепам, оксазепам, темазепам (время полувыведения 5–15 часов), флунитразепам, флуразепам (время полувыведения 20–50 часов). Бензодиазепины являются препаратами рецепторного действия, характеризуются широким терапевтическим интервалом и относительно низкой токсичностью. Вместе с тем они создают для пациентов существенные проблемы, увеличивающиеся с возрастанием дозы: привыкание, зависимость, синдром «отмены», ухудшение синдрома «апноэ во сне», снижение памяти, антероградная амнезия, снижение внимания и времени реакции, дневная сонливость. Возможны и такие осложнения, как головокружение, атаксия и сухость во рту. К наиболее часто применяемым бензодиазепинам относятся их производные с коротким и средним периодом полувыведения: мидазолам, триазолам, бротизолам.
При назначении препаратов бензодиазепиновой группы необходимо учитывать их нежелательные эффекты, среди которых основными являются:
•мышечная расслабленность;
•утренняя сонливость, вялость;
•нарушение когнитивных функций (концентрация внимания, памяти);
•возникновение зависимости.
!!! бензодиазепиновые препараты следует назначать с осторожностью больным с наличием хронической дыхательной недостаточности, синдромом апноэ во сне, беременным и кормящим женщинам, больным хронической алкогольной интоксикацией; абсолютным противопоказанием к назначению бензодиазепинов является миастения и различные миастенические синдромы
ЦИКЛОПИРРОЛОНЫ Зопиклон является небензодиазепиновым лигандом ГАМК хлор–ионного рецепторного комплекса, который усиливает проводимость ГАМК–ергических рецепторов. Показано, что препарат связывается с ГАМК–комплексом не в той части рецептора, с которой обычно связываются бензодиазепины. Кроме того, зопиклон в отличие от бензодиазепинов связывается только с центральными рецепторами и не обладает сродством к периферическим бензодиазепиновым рецепторам. Препарат быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта; его пиковая концентрация в плазме крови достигается через 100 минут, а порог снотворного действия – в пределах 30 минут после приема 7,5 мг. Время полувыведения зопиклона у взрослых составляет 5–6 часов. В пожилом возрасте накопление препарата в организме при длительном применении минимально. Зопиклон снижает латентный период сна, длительность 1 стадии, не изменяет существенным образом длительность 2 стадии, увеличивает продолжительность дельта–сна и фазы быстрого сна, если до лечения ее длительность была снижена. Кроме того, показано, что зопиклон не влияет на индекс апноэ. Оптимальная терапевтическая доза 7,5 мг, передозировки относительно безопасны.
ИМИДАЗОПИРИДИНЫ Золпидем – селективный блокатор субтипа омега-1 – рецепторов ГАМК–комплекса, не связывается с другими подтипами рецепторов, как центральными, так и периферическими. Отличается от ранее упомянутых препаратов наименьшей токсичностью. Золпидем – небензодиазепиновый снотворный препарат и, следовательно, не вызывает привыкания, зависимости и не нарушает дневного бодрствования. Побочные эффекты золпидема по частоте не отличались от плацебо. В связи с коротким периодом полужизни может быть рекомендован не только для применения перед сном, но и среди ночи у больных с интрасомническими расстройствами, пробуждающихся в 2–3 часа ночи. Смертельных случаев при передозировке не описано. Золпидем снижает время засыпания и время бодрствования внутри сна, увеличивает представленность дельта–сна и фазы быстрого сна – наиболее важных в функциональном отношении составляющих сна. Как правило, утреннее пробуждение после приема рекомендованной дозы препарата легкое, без признаков сонливости, вялости и разбитости.
ЗАЛЕПЛОН (АНДАНТЕ) Снотворное средство пиразоло-пиримидинового ряда, по химической структуре отличается от бензодиазепинов и других снотворных препаратов. Избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами 1 типа (омега-1). Существенно снижает латентное время засыпания, продлевает время сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений в соотношении различных фаз сна. Дозы 5 и 10 мг не вызывают фармакологической толерантности при 2–4-недельном приеме. Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы (омега) рецепторных комплексов гамма-аминомасляной кислоты типа А. Взаимодействие с омега-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионофорных каналов для ионов хлора, развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в (ЦНС). Показанием к назначению данного препарата являются: тяжелые формы нарушения сна (затруднение засыпания), приводящие к чрезмерной усталости, затрудняющие повседневную активность и снижающие работоспособность.
ЭТАНОЛАМИНЫ Их снотворный эффект обусловлен блокадой эффектов гистамина – одного из ведущих медиаторов бодрствования. Эти препараты являются антагонистами H1–гистаминовых рецепторов, обладают М–холиноблокирующим влиянием. Единственный снотворный препарат этой группы, применяемый в России – доксиламин. Средняя терапевтическая доза 15 мг, период полувыведения препарата из организма 11–12 часов. Доксиламин обладает дневным последействием, по снотворному воздействию менее эффективен, чем бензодиазепины. Чаще всего для него характерны снижение времени засыпания, числа пробуждений ото сна и двигательной активности во сне. Среди побочных эффектов превалируют М–холиноблокирующие: сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, дизурия, повышение температуры. Потенцирует действие ингибиторов ЦНС. Противопоказан при закрытоугольной глаукоме, аденоме предстательной железы.
МЕЛАТОНИН Мелатонин – нейрогормон, вырабатываемый эпифизом, сетчаткой и кишечником. Биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противораковый, адаптогенный, синхронизационный. Однако в большинстве случаев его используют, как снотворное средство, так как мелатонин максимально синтезируется в темноте – его содержание в плазме крови человека ночью в 2–4 раза выше, чем днем. В России зарегистрирован мелаксен – препарат, содержащий 3 мг мелатонина. Мелатонин ускоряет засыпание и нормализует структуру цикла «сон–бодрствование».
С учетом многообразия снотворных препаратов и для унификации их использования предлагается несколько принципов их назначения:
• ЛЕЧЕНИЕ ИНСОМНИИ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЕЕ НАЧИНАТЬ С РАСТИТЕЛЬНЫХ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ИЛИ МЕЛАТОНИНА
• ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОРОТКОЖИВУЩИХ ПРЕПАРАТОВ - ЗОЛПИДЕМ, ЗОПИКЛОН, ДОКСИЛАМИН
• ДЛИТЕЛЬНОСТЬ НАЗНАЧЕНИЯ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ НЕ ДОЛЖНА ПРЕВЫШАТЬ 4 (ЧЕТЫРЕ) НЕДЕЛИ (ОПТИМАЛЬНО – 10–14 ДНЕЙ) - ЭТО ВРЕМЯ, КОТОРОЕ ОТВОДИТСЯ ВРАЧУ ДЛЯ УТОЧНЕНИЯ ПРИЧИНЫ ИНСОМНИИ; ЗА ЭТОТ СРОК, КАК ПРАВИЛО, НЕ ФОРМИРУЮТСЯ ПРИВЫКАНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ, А ТАКЖЕ НЕ ВОЗНИКАЕТ ПРОБЛЕМЫ ОТМЕНЫ ПРЕПАРАТА
• ПАЦИЕНТАМ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП СЛЕДУЕТ НАЗНАЧАТЬ ПОЛОВИННУЮ (ПО ОТНОШЕНИЮ К БОЛЬНЫМ СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА) СУТОЧНУЮ ДОЗИРОВКУ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ, А ТАКЖЕ УЧИТЫВАТЬ ИХ ВОЗМОЖНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВАМИ
• В СЛУЧАЕ ХОТЯ БЫ МИНИМАЛЬНЫХ ПОДОЗРЕНИЙ НА НАЛИЧИЕ СИНДРОМА АПНОЭ ВО СНЕ В КАЧЕСТВЕ ПРИЧИНЫ ИНСОМНИИ И НЕВОЗМОЖНОСТИ ПОЛИСОМНОГРАФИЧЕСКОЙ ВЕРИФИКАЦИИ ПРЕПАРАТАМИ ВЫБОРА ЯВЛЯЮТСЯ ДОКСИЛАМИН И МЕЛАТОНИН И В ЕДИНИЧНЫХ СЛУЧАЯХ ИМИДАЗОПИРИДИНОВЫЕ (ЗОЛПИДЕМ) И ЦИКЛОПИРРОЛОНОВЫЕ (ЗОПИКЛОН) ПРОИЗВОДНЫЕ, НЕГАТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ КОТОРЫХ НА ФУНКЦИЮ ДЫХАНИЯ ДО НАСТОЯЩЕГО ВРЕМЕНИ НЕ ВЫЯВЛЕНО
• ЕСЛИ ПРИ СУБЪЕКТИВНОЙ НЕУДОВЛЕТВОРЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ СНА ОБЪЕКТИВНО ЗАРЕГИСТРИРОВАНЫ 6 Ч СНА И БОЛЕЕ, НАЗНАЧЕНИЕ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРЕДСТАВЛЯЕТСЯ НЕЭФФЕКТИВНЫМ И СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ПСИХОТЕРАПИЮ*
• БОЛЬНЫМ, ДЛИТЕЛЬНО ПОЛУЧАЮЩИМ СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, НЕОБХОДИМО ПРОВОДИТЬ «ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КАНИКУЛЫ», ЧТО ПОЗВОЛЯЕТ УМЕНЬШИТЬ ДОЗУ ЭТОГО ПРЕПАРАТА ИЛИ СМЕНИТЬ ЕГО**
• ПРИМЕНЕНИЕ СНОТВОРНЫХ «ПО ПОТРЕБНОСТИ», ТО УЕСТЬ ПРИМЕНЕНИЕ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЭПИЗОДИЧЕСКИ***
* Этот пункт отражает нередко существующую диссоциацию между предъявляемыми жалобами на полное отсутствие сна (т.е. бессонницу как таковую) и объективно регистрируемый сон, длительность которого может достигать 8 ч, т.е. подчеркивает важность полисомнографии для диагностики нарушений сна.
** Этот пункт имеет особое значение для пациентов, длительно применяющих барбитураты и бензодиазепиновые препараты. Часто такая ситуация является результатом самолечения, иногда – врачебных назначений. На пути врача, который будет проводить «лекарственные каникулы» у таких пациентов, встают трудности, связанные как с ухудшением проявлений инсомнии, так и с привыканием, зависимостью и синдромом «отмены». Определенную помощь в этих случаях может оказать фототерапия, проводимая в рамках «лекарственных каникул».
*** Принцип неприемлем для бензодиазепиновых снотворных.
____________________________________________________________________________
См. также статьи в разделе «неврология и нейрохирургия» медицинского портала DoctorSPB.ru:
• «Физиология сна»
• «Инсомния»