Статьи Фармакология
|
|
|
|
Селективные активаторы нейрональных калиевых каналов (SNEPCO)
Как правило, для лечения хронической боли применяются психотропные препараты из разряда антидепрессантов и антиконвульсантов. Эти лекарства эффективно успокаивают расторможенные нервные клетки и стирают болевую память при различных видах хронической боли. Однако крупным недостатком применения этих средств являются выраженные побочные явления (сонливость, нарушение координации движений, повышение артериального давления, задержка мочи и т.д.) и синдром отмены (возобновление болей, развитие тревоги, психомоторного возбуждения и даже судорожных припадков при резком прекращении приема этих лекарств). Именно поэтому требуется немалый клинический опыт, чтобы правильно назначить и отменить вышеуказанные лекарства, а также немалая выносливость пациента, чтобы выдержать это лечение.Альтернативой (эффективной) вышеуказанным препаратам является принципиально новый класс лекарственных веществ, который обозначается аббревиатурой SNEPCO и расшифровывается как Selective Neuronal Potassium Channel Opener - селективные нейрональные открыватели калиевых каналов.
Селективные активаторы нейрональных калиевых каналов («Selective Neuronal Potassium Channel Opener» - SNEPCO) - блокируют проведение болевых ощущений на уровне центральной нервной системы.
Открытие ионных калиевых каналов:
•приводит к стабилизации мембраны афферентных нейронов (благодаря селективному открытию калиевых каналов стабилизируется потенциал покоя нервной клетки - нейрон становится менее возбудимым, и, как следствие, происходит торможение возбуждения нейрона в ответ на болевые стимулы);
•препятствует передаче ноцицептивных стимулов;
•способствует редукции мышечного напряжения (происходит нормализация повышенного мышечного тонуса, что связано с блокированием передачи патологического возбуждения на мотонейроны, при этом общая мышечная сила не снижается, то есть не возникает слабость);
•защищает нейроны от избыточного возбуждения (нейропротекция).
Таким образом, SNEPCO оказывают обезболивающее действие, помогая расторможенным отделам нервной системы вернуться в состояние покоя, т.е. стирая болевую память. Это не только уменьшает выраженность боли при хроническом болевом синдроме, но и предотвращает усиление острой боли и переход ее в хроническую форму.
Чтобы уяснить механизм действия данных препаратов необходимо рассмотреть основные патогенетические звенья формирования нейропатической боли.
Боль, связанная с дисфункцией периферической или центральной нервной системы, называется нейропатической. Она часто является хронической, сохраняясь или появляясь после заживления тканей, и не несет защитной функции.
В большинстве случаев возникновение спонтанной невропатической и ноцицептивной боли связано с активацией ноцицептивных С-волокон (первичные ноцицепторы), являющихся периферическими терминалями первых чувствительных нейронов, тела которых расположены в ганглии заднего корешка. Гипералгезия является вторым компонентом боли. По локализации выделяют первичную и вторичную гипералгезию.
Первичная гипералгезия локализуется в зоне иннервации поврежденного нерва или в зоне тканевого повреждения при ноцицептивной боли. Она возникает вследствие сенситизации (повышения возбудимости) ноцицепторов - неинкапсулированных нервных окончаний А-дельта- и С-волокон. Сенситизация ноцицепторов происходит при воздействии биологически активных веществ, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения (субстанция Р, кинины, простагландины, лейкотриены, цитокины, оксид азота, фактор некроза опухоли и др.). При этом в процесс вовлекаются также «спящие», но неактивные в норме ноцицепторы. Сенситизированные болевые рецепторы, кроме того, становятся чувствительными к катехоламинам, выделяемым эфферентами симпатической нервной системы. При длительном течении воспаления ноцицепторы способны изменять свой фенотип. Вследствие активации генов раннего реагирования (c-Jun, JunD) менятся соотношение мю- , дельта- и каппа-опиоидных рецепторов. Таким образом, повышенная возбудимость ноцицепторов обусловливается не только воздействием альгогенов, но и изменением состава мембранных рецепторов. Вследствие такой активации увеличивается афферентная стимуляция нейронов заднего рога спинного мозга, что и является основой развития вторичной гипералгезии.
Вторичная гипералгезия имеет более широкое распространение, далеко выходя за зону тканевого повреждения или зону иннервации поврежденного нерва, она может быть значительно удалена от места повреждения и иногда далее обнаруживается на противоположной стороне тела. В основе вторичной гипералгезии лежит сенситизация центральных ноцицептивных нейронов.
Увеличенная афферентная стимуляция, поступающая от сенсибилизированных и активированных «спящих» ноцицепторов, повышает возбудимость чувствительных нейронов заднего рога, приводя к стойкой деполяризации мембран. Основным возбуждающим нейротрансмиттером в первичных афферентах является глутамат.
Существует два типа глутаматных рецепторов на пост-синаптической мембране чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга:
•первый - рецепторы амино-3-гидрокси-5-метилсоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА-рецепторы);
•второй - N-метил-В-аспартат-рецепторы (NMDA-рецепторы).
Кратковременные болевые стимулы вызывают непродолжительную активацию ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга за счет воздействия глутамата, выделяемого А-дельта и С-афферентами на АМРА-рецепторы. Этот механизм лежит в основе проведения нормальных ноцицептивных стимулов.
В случае повторяющейся и более продолжительной стимуляции С-волокон происходит не только усиление выброса глутамата, но и секреция нейропептидов (субстанция Р, кальцитонин-генсвязанный пептид, нейрокинин А), которые как самостоятельно возбуждают ноцицептивные нейроны, так и потенцируют возбуждающее действие глутамата на NMDA-рецепторы. Последние содержат Na+/Ca+- ионные каналы, обладающие наибольшей пропускной способностью для ионов кальция по сравнению с другими ионными каналами, связанными с рецепторами к другим возбуждающим аминокислотам. В норме эти каналы неактивны, поскольку их поры, как пробкой, блокированы ионами магния. Выделение центральными терминалями первичных афферентов вместе с глутаматом субстанции Р активирует нейрокининовые рецепторы I типа, в результате чего развиваются медленные постсинаптические потенциалы действия (длящиеся десятки секунд), временная суммация и исчезновение магниевого блока NMDA-рецепторов. В результате активации NMDA-рецепторов через открывшиеся потенциал-зависимые каналы кальций начинает активно поступать внутрь клетки, повышая возбудимость постсинаптическо и мембраны с развитием стойкой деполяризации. Кроме того, поступление в клетку ионов кальция приводит к активации синтетазы оксида азота, протеинкиназы С, фосфорилированию и стойкой активации NMDA-рецепторов. Все указанные процессы лежат в основе развития так называемого феномена «звинчивания» (wind up), который характеризуется резким увеличением частоты потенциалов действия на мембране чувствительных нейронов заднего рога спинного мозга.
Вследствие увеличения возбудимости чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга, связанных с зоной иннервации поврежденного нерва, происходит сенсибилизация близлежащих интактных нейронов с расширением рецептивной зоны. Поэтому раздражение неповрежденных чувствительных волокон, которые иннервируют окружающие зону повреждения здоровые ткани, вызывает активацию вторично сенсибилизированных нейронов, что проявляется болью - вторичной гипералгезией.
Сенсибилизация нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога и развитию аллодинии - появлению болевых ощущений на раздражение, которое в норме ими не сопровождается (например, тактильное). Изменения возбудимости центральных отделов ноцицептивной системы, связанные с развитием вторичной гипералгезии и аллодинии, описываются термином «центральная сенситизация».
!!! Учитывая особенности патогенеза развития как невропатической, так и ноцицептивной боли, перспективным методом лечения представляется воздействие на NMDA-рецепторы мембран нейронов заднего рога. Блокада NMDA-рецепторов может вызываться как воздействием непосредственно на глутамат-связывающие области рецептора (конкурентные антагонисты - кетамин, декстраметорфан), так и, реже, за счет связи с другими его областями (неконкурентный, непрямой* антагонизм).
* Недавно было установлено, что непрямым антагонистом NMDA-рецепторов в терапевтических дозах является новый неопиодный анальгетик центрального действия, относящийся к классу триаминопиридинов – флупиртина малеат. Флупиртин открывает К+-каналы, помогающие нейрону вернуться в состояние покоя. В результате открытия К+-каналов прекращается поступление ионов Са2+ в клетку, Mg2+ вновь блокирует NMDA-рецептор. Таким образом опосредованно подавляется активация NMDA-рецепторов. Все это указывает на то, что флупиртин обладает тройным действием: обезболивающим, миорелаксирующим и нейропротективным, которое основано на непрямом антагонизме NMDA-рецепторам с усилением эндогенных нисходящих механизмов модуляции болевого ощущения и торможении GABAергических процессов.
ФЛУПИРТИНА МАЛЕАТ (катадолон) является первым представителем класса SNEPCO (неопиоидный анальгетик центрального действия). Препарат усиливает блок магниевых каналов и стабилизирует мембранный потенциал покоя путем активации потенциал-независимых калиевых каналов. Это в свою очередь приводит к предотвращению проникновения ионов кальция в клетку и прекращению процессов, приводящих к развитию феномена «взвинчивания». Данный механизм действия препарата может способствовать ограничению трансформации острой боли в хроническую. Этот препарат не вызывает привыкания и зависимости; не влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, поэтому может применяться даже при язвенной болезни желудка; не имеет риска увеличения побочных эффектов при длительном лечении и не вызывает синдрома отмены. Применение флупиртина при хронических скелетно-мышечных, ревматических и онкологических болевых синдромах показало его высокую эффективность и хорошую переносимость. Устранение боли улучшает эмоциональное состояние пациентов и нормализует сон, этим может объясняться легкая сонливость, возникающая в первые сутки применения препарата. Простота назначения препарата (по 1 капсуле 100 мг 3 раза в день) и его отмены (можно прекращать прием одномоментно, не опасаясь развития синдрома отмены) делают его удобным и простым в применении для врача любой специальности. Длительность приема препарата составляет: 10 дней - для купирования острых болевых синдромов и предотвращения их хронизации и 1-2 месяца - для лечения хронической боли. В процессе лечения не возникает необходимости увеличивать дозу препарата, наоборот - наблюдается нарастание анальгетической активности. Это позволяет широко использовать флупиртин в клинической практике для лечения хронических болевых синдромов различной этиологии и предотвращения хронизации острых болевых синдромов. Кроме анальгетического эффекта флупиртина малеат обладает миорелаксирующими свойствами, а также обладает нейропротективным действием. Миорелаксирующий эффект обусловлен непрямым ГАМК-А-миметическим действием.