Статьи Фармакология
|
|
|
|
Атипичные нейролептики
… появилась новая группа препаратов - антипсихотиков, которые в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства, в целом имеют более благоприятный профиль побочных симптомов.ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ MELTZER (1996) атипичный нейролептик - препарат, эффективно устраняющий как продуктивную, так и негативную симптоматику и не вызывающий побочных неврологических эффектов.
Поскольку атипичные нейролептики вызывают меньше неврологических побочных эффектов, чем классические нейролептики*, они приобрели большую популярность. Кроме того, расширился спектр их применения при нарушениях функций центральной нервной системы. Так, к примеру, рисперидон часто применяется для лечения больных деменцией**, в структуре синдрома которой присутствуют такие нарушения, как тревога и двигательное беспокойство.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ атипичных нейролептиков
Атипичные нейролептики представляют собой группу препаратов, гетерогенную с точки зрения как нейромедиаторных механизмов действия, спектра основных и дополнительных психотропных эффектов, так и нежелательных явлений. Некоторые из них характеризуются селективным сочетанным воздействием на серотониновые/дофаминовые рецепторы, в то время как другие обладают более широким рецепторным профилем либо являются специфическими антагонистами дофаминовых рецепторов. Полагают, что в механизме действия атипичных нейролептиков далеко не последнюю роль играет их способность блокировать 5-НТ2А-серотонинергические рецепторы. Но большее значение имеют не показатели абсолютного связывания нейролептиками 5-НТ-2А-рецепторов, а отношение этого показателя к величине связывания D2-дофаминергических рецепторов (как известно, традиционные нейролептики проявляют свою активность из-за способности блокировать D2-дофаминергические рецепторы).
Блокада 5-НТ2А-рецепторов, как считается в настоящее время, позволяет обеспечить следующие клинико-фармакологические свойства атипичных антипсихотиков нового поколения:
(1) антипсихотическая активность (предполагается, что 5-НТ2А-рецепторы на уровне кортикальных пирамидальных нейронов могут играть решающую роль в возникновении психозов за счет их модулирующего влияния на интракортикальную и кортико-субкортикальную глутаматергическую нейротрансмиссию);
(2) влияние на негативную симптоматику (клинически значимая роль блокады 5-НТ2А-рецепторов в уменьшении первичных негативных симптомов обусловлена взаимодействием серотонинергической и дофаминергической систем на уровне префронтальной коры; снижение функциональной активности данного звена серотонинергической системы уменьшает вызываемое серотонином угнетение дофаминергических нейронов, что приводит к активации дофаминергической передачи, в частности за счет усиления высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний в префронтальном кортексе);
(3) влияние на когнитивные функции (предполагается, что это обусловлено увеличением высвобождения дофамина и ацетилхолина в структурах префронтальной коры, допускается также, что в условиях стресса блокада 5-НТ2А-рецепторов предупреждает негативное влияние стрессового воздействия на когнитивные процессы в гиппокампе);
(4) снижение риска развития экстрапирамидных нарушений (считается, что взаимодействие серотонинергических и дофаминергических нейронов на уровне стриатума в обычных условиях угнетает активность дофаминергической передачи, поэтому блокада 5-НТ2А-рецепторов уменьшает вызываемое серотонином подавление активности дофаминергических нейронов и повышает их функциональную активность, снижая риск возникновения экстрапирамидных нарушений).
Все препараты этой группы обладают выраженными адреноблокирующими и антигистаминными свойствами, что определяет наличие у них седативного и гипотензивного эффектов. Клозапин и оланзапин достаточно сильно блокируют, также м-холинорецепторы, с чем связаны соответствующие побочные эффекты.
!!! КЛЮЧЕВОЙ ОСОБЕННОСТЬЮ АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ ЯВЛЯЕТСЯ их способность одновременно блокировать дофаминовые рецепторы второго типа (D2-рецепторы) и серотониновые рецепторы типа 2А (5-HT2A-рецепторы), что определяет отсутствие или слабую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов, а также отсутствие усиления секреции пролактина при их применении.
Рассмотрим классификацию нейролептиков по нейрохимическому профилю, и какое место в ней занимают атипичные нейролептиеки.
По нейрохимическому профилю действия все нейролептики можно условно разделить на 5 групп (С.Н. Мосолов, клинико-нейрохимическая классификация современных антипсихотических препаратов; Московский НИИ психиатрии МЗ РФ):
Первую группу составляют селективные (избирательные) блокаторы D2- и D4-рецепторов (сульпирид, амисульпирид, галоперидол, пимозид). Эти препараты относятся в основном к группе производных бензамида и бутирофенона. В небольших дозах преимущественно за счет блокады пресинаптичес ких D4-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу нервных импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, в больших дозах - блокируют D2-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется ярко выраженными антипсихотическим эффектом, а также экстрапирамидными и эндокринными (вследствие пролактинемии) побочными явлениями.
Ко второй группе относятся высокоактивные блокаторы D2-рецепторов, а также препараты, слабо или умеренно блокирующие 5-HT2а- и альфа1-рецепторы (флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол, перфеназин и др.), т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Как и препараты первой группы, эти нейролептики оказывают прежде всего ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают экстрапирамидные побочные эффекты и пролактинемию. В малых дозах препараты этой группы оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.
Третью группу составляют поливалентные седативные нейролептики, недифференцированно блокирующие большинство нейрорецепторов. Эти препараты оказывают отчетливо выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы, а также дают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. К данной группе относят большинство седативных нейролептиков, прежде всего алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен, тиоридазин и др.). В спектре психотропной активности этих препаратов преобладают прежде всего ярко выраженный первичный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотичес кий эффект. Кроме того, препараты данной группы из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные реакции и нейроэндокринные побочные эффекты, но нередко приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетатив ных реакций вследствие выраженной блокады альфа1-адренорецепторов.
К четвертой группе препаратов относятся нейролептики, сбалансированно, т.е. в одинаковой степени, блокирующие D2- и 5-HT2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени - альфа1-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных нейролептиков (рисперидон, зипразидон и сертиндол), имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия этих препаратов определяет их избирательное влияние прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные области мозга. Поэтому наряду с отчетливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапирамидных побочных явлений (при применении терапевтических доз) слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адренолитическими свойствами (гипотензивные реакции), эта группа нейролептиков путем опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга способна корригировать негативную симптоматику.
Пятую группу составляют поливалентные атипичные нейролептики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин, зотепин и кветиапин). Так же, как и препараты третьей группы, они недифферен цированно блокируют большинство нейрорецепторов. Однако 5-HT2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D2- и D4- рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчетливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет наличие у них седативного и гипотензивного эффектов. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.
таким образом !!! АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ ПОДРАЗДЕЛЯЮТСЯ НА ДВЕ ГРУППЫ Первая группа препаратов (включающая клозапин, оланзапин и кветиапин) характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми, серотониновыми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами. Вторая группа препаратов (состоящая из рисперидона, амперозида, сертиндола и зипразидона) оказывает свое действие преимущественно за счет влияния лишь на 2 типа рецепторов - дофаминовые и серотонинергические. При этом способность блокировать серотонинергические рецепторы у этих препаратов превосходит способность связываться с дофаминовыми рецепторами типа D2.
_____________________________________________________________________________
*Из числа побочных эффектов для классических нейролептиков характерны (нейролептический синдром): акатизия, паркинсонизм и дискинезия.
**Однако, как установили британские исследователи, именно у таких больных на фоне приема нейролептика особенно высок риск развития инсульта. В целом у больных деменцией риск мозгового инсульта при использовании атипичных нейролептиков возрастает почти в 6 раз (источник: Frankfurter Allgemeine).