Статьи Фармакология
|
|
|
|
Что необходимо знать об антимикотиках?
… грибковые инфекции не щадят ни младенцев, ни лиц пожилого возраста. По данным ВОЗ, каждый 5-й житель нашей планеты страдает каким-либо грибковым заболеванием.Увеличение разработки, производства и внедрения в клиническую практику большого количества новых антимикотиков было обусловлено в последние годы потребностью в них врачей практически всех специальностей в связи с ростом числа различных грибковых заболеваний. Этому способствовало увеличение факторов риска развития микозов у пациентов – активное и порой бесконтрольное использование антибиотиков широкого спектра действия, глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов, длительное нахождение в палатах интенсивной терапии, включающее проведение интубации и длительной искусственной вентиляции легких, постановку центральных венозных катетеров, парентеральное питание. Кроме того, грибковые инфекции легко развиваются и прогрессируют у больных с нейтропениями, иммунодефицитами, эндокринными заболеваниями (особенно сахарным диабетом), частота которых также увеличилась в последние годы.
Таким образом, группами высокого риска по развитию микозов являются беременные женщины, недоношенные и новорожденные дети, пациенты палат интенсивной терапии, онкогематологические и онкологические больные, больные с иммунодефицитными состояниями, в том числе с нейтропенией, больные после трансплантации органов и полостных операций, с ожогами, пациенты, страдающие сахарным диабетом.
Противогрибковая терапия в каждом случае должна проводиться дифференцированно с учетом цели (лечение или профилактика), состояния иммунного статуса больного (иммунокомпрометированные или без иммунодефицита) и места проведения лечения (в стационаре или амбулаторных условиях). При этом выбор антимикотика определяется спектром его противогрибкового действия с учетом эффективности, биодоступности, безопасности препарата, а также возможного взаимодействия с другими препаратами и доступности для пациента. Противогрибковые препараты можно использовать наружно (местно), можно проводить монотерапию одним системным антимикотиком (ступенчатую терапию – со сменой методов введения препарата внутривенно, затем per os или монотонную терапию – с постоянным одним методом введения), можно использовать комбинацию нескольких системных антимикотиков. В редких случаях по жизненным показаниям при неэффективности проводимой терапии возможно применение флуконазола (дифлюкана) с препаратами колониестимулирующих факторов.
В настоящее время на российском рынке представлены несколько групп антимикотиков. Это полиеновые антибиотики (амфотерицин В, его липосомная форма; нистатин; натамицин), азолы, среди которых выделяют имидазолы (кетоконазол) и триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол), аллиламины (тербинафин) и эхинокандины (каспофунгин).
Механизм действия этих групп препаратов различен. Полиеновые антибиотики, азолы и аллиламины нарушают синтез эргостерина, который является основой клеточной стенки гриба. Однако действуют препараты на разном уровне. Полиеновые антибиотки разрушают готовый эргостерин, азолы нарушают его синтез за счет ингибирования цитохрома Р-450, а аллиламины нарушают синтез эргостерина на еще более ранней стадии. Причем полиеновые антимикотики могут праллельно взаимодействовать с холестерином, который входит состав мембран клеток человека. а имидазолы – взаимодействовать с цитохромом Р-450 человека, что и обуславливает множество побочных реакций при использовании этих препаратов. Триазолы специфически действуют только на цитохром Р-450 в клетке гриба, аллиламины также оказывают специфическое действие на клетку гриба, поэтому при терапии этими препаратами возникает меньше побочных явлений. Каспофунгин имеет принципиально другой механизм действия. Он ингибирует глюкансинтетазу, в результате чего нарушается синтез b-(1,3)-D-глюкана – важного компонента клеточной стенки многих грибов. В клетках млекопитающих b-(1,3)-D-глюкана отсутствует, поэтому действие препарата является целенаправленным.
Спектр антимикотического действия препаратов
К амфотерицину В чувствительны большинство дрожжеподобных, плесневых и других грибов: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus и др. Причем чувствительность грибов Candida неодинаковая. Так, C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны, C. glabrata и C.krusei проявляют промежуточную чувствительность, а C. lusitaniae – резистентны.
К кетоконазолу чувствительны большинство возбудителей дерматомикозов, а также некоторые другие грибы: Candida, Cryptococcus, Epidermophyton, Microsporum, Pityrosporum, Trichophyton и др.
Флуконазол оказывает действие на Candida, Cryptococcus, Epidermophyton, Microsporum, Sporothrix, Trichophyton, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma и др. Чувствительность к флуконазолу, так же, как и к амфотерицину В, у грибов Candida различна: C. albicans, tropicalis, parapsilosis, lusitaniae – чувствительны, C. glabrata – проявляют дозозависимую чувствительность, а C.krusei – резистентна.
К интраконазолу чувствительны Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Paracoccidioides, Blastomyces, Epidermophyton, Microsporum, Sporothrix, Trichophyton, Histoplasma. Из грибов рода Candida чувствительны к препарату C. albicans, tropicalis, parapsilosis, lusitaniae, а C. glabrata и C.krusei – проявляют дозозависимую чувствительность или резистентность.
К вориконазолу чувствительны дрожжеподобные грибы (Candida spp., в том числе устойчивые к флуконазолу, Cryptococcus neoformans), плесневые грибы (Asprgillus, Fusarium solani) и диморфные грибы (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum).
Тербинафин активен преимущественно в отношении возбудителей дерматомикозов Epidermophyton, Microsporum, Sporothrix, Pityrosporum, Trichophyton, Candida.
К каспофунгину чувствительны Candida spp., в том числе, штаммы , резистентные к азолам, Asprgillus spp., Trichosporon spp., Histoplasma capsulatum и др. В отношении Cryptococcus neoformans препарат не активен.
Амфотерицин В отличается высокой токсичностью. на воне применения даже обычных терапевтических доз препарата у 50-80% больных отмечаются озноб, лихорадка, головная боль, тошнота, иногда рвота9особенно при первых вливаниях). Возможны также судороги, падение артериального давления, кишечные кровотечения. Выраженность этих проявлений возможно уменьшить при одновременном использовании Н1-гистаминоблокаторов (антигистаминных препаратов), которые назначают до, через 3 часа после начала и в конце введения препарата. если такая терапия неэффективна, то в начале каждого вливания в инфузионную систему вводят гидрокортизон.
Регистрируется также токсическое воздействие на другие органы и системы. Это гепатотоксичность (характеризуется транзиторным повышением трансамина и щелочной фосфатазы), миелотоксичность (в виде гемолиза, анемии и тромбоцитопении), нефротоксичность (возможно развитие интерстициального нефрита, тубулярного ацидоза и повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотки крови). При умеренном увеличении биохимических показателей целесообразно изменять режим введения препарата, увеличивая интервалы между введениями. При отсутствии эффекта или значительном повышении биохимических параметров лечение препаратом следует прекратить до полной их нормализации.
Следующим нежелательными эффектами при назначении амфотерицина В являются метаболические нарушения – снижение уровня калия и магния в сыворотке крови. Гипокалиемия может быть выраженной и приводить к нарушению функции миокарда с развитием аритмий и миокардиодистрофий с соответствующими изменениями на электрокардиограмме. иногда лечение осложняется химическим тромбофлебитом, вероятность которого снижается при добавлении гепарина непосредственно перед введением амфотерицина В. При интратекальном введении антибиотика возможны нейротоксические реакции в виде парезов, тремора и судорог. При использовании липосомальных форм амфотерицина В побочные эффекты встречаются значительно реже. Пациенты отмечают тошноту, рвоту, умеренные головные боли, возможны также нарушение функции почек, повышение печеночных ферментов и гипокалиемия. развитие флебитов не зарегистрировано.
При терапии кетоконазолом возможно развитие побочных реакций: дисфункции желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичности (вплоть до токсического гепатита), нарушения со стороны центральной нервной системы (сонливости, головокружения, головной боли), дисфункции эндокринной системы (гинекомастии, олигоспермии, снижения уровня тестостерона, нарушения функции надпочечников). При возникновении побочных реакций дозу препарата уменьшают или полностью отменяют.
Флуконазол обычно хорошо переносится. И побочных эффектов наиболее распространенными считаются проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникают при приеме препарата per os в максимальных дозах. К ним относятся тошнота и чувство дискомфорта, которые исчезают самостоятельно. Еще реже встречаются головная боль, сыпь, рвота, боль в животе и диарея.
Терапия интраконазолом может сопровождаться развитием таких побочных реакций, как нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта, головные боли, головокружения, лихорадка, аллергические высыпания на коже, которые проходят самостоятельно после отмены препарата. Повышение уровня трансаминаз отмечается реже, чем при использовании кетоконазола, и требует контроля за биохимическими показателями.
Нежелательные явления при терапии вориконазолом могут выражаться в виде нарушения зрения (расплывчатость восприятия образов, цветовые нарушения, фотофобия), гепатотоксичности (повышение уровня трнсаминаз), возможны также кожные сыпи и фотосенсибилизация.
На фоне лечения тербинафином возникают нарушения функции желудочно-кишечного тракта, кожные реакции, нарушения вкусовых ощущений, которые восстанавливаются после окончания лечения, гепатобилиарная дисфункция, требующая прекращение лечения, и гематологические изменения, в связи, с чем необходим контроль гемограммы.
При терапии каспофунгином побочные реакции возникают редко и проявляются раздражением в местах введения препарата, повышением температуры тела, тошнотой, возможны повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипокалиемия и эозинофилия.