Статьи Фармакология
|
|
|
|
К вопросу о нейропротективном действии пептидных препаратов
… в последнее время в связи с расшифровкой генома человека стало стремительно развиваться пептидное направление в лекарственных средствах.На основании существующих официальных документов (прежде всего, инструкций по применению препаратов, которые, как известно, подготовлены фармацевтическими компаниями-разработчиками и производителями, с учетом максимально стандартизированного подхода современного здравоохранения и новых научных данных по фармакокинетике) М.М. Дьяконовым и П.Д. Шабановым (Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург; Вестник Российской Военно-медицинской академии №1(33) 2011) изложена позиция, позволяющая лечащему врачу быть максимально информированным при решении опроса о назначении нейропротекторов пептидной природы.
В последние 10 – 15 лет в практике российской медицины широкое применение получил отечественный препарат кортексин, относящийся к группе пептидных нейропротекторов. Этот препарат, созданный учеными Военно-медицинской академии им. СЧ.М. Кирова в 1970-е гг., первоначально крайне медленно внедрялся в практику здравоохранения, так как имел конкретное ведомственное предназначение и широкое его применение в неврологии, неонатологии, педиатрии и нейрохирургии относится лишь к 2000-м гг. В последние 5 лет кортексин стал также активно использоваться в психиатрии, терапии, офтальмологии и наркологии.
Хорошо известно, что не только в неврологии, но и в терапии и педиатрии из препаратов пептидной структуры в основном царствуют церебролизин и актовегин. Несмотря на их популярность, во врачебной аудитории не часто раздаются вопросы о фармакокинетике этих препаратов. Видимо, большинство практических врачей и специалистов полностью устраивают объяснения, представленные в соответствующих лекарственных справочниках, а именно: «с помощью фармакокинетических методов невозможно изучить характеристики активных компонентов препарата актовегин, поскольку он состоит из физиологических компонентов, которые обычно присутствуют в организме»; «сложный состав церебролизина, активные фракции которого состоят из сбалансированной и стабильной смеси биологически активных олигопептидов, обладающих суммарным полифункциональным действием, не позволяет провести обычный фармакокинетический анализ отдельных компонентов».
Понятно, что такой подход и трактовка, которую представили изготовители актовегина и церебролизина, с полным основанием может быть отнесен и к другим пептидным препаратам, в частности к кортекисну. Однако исследования последнего десятилетия позволяют этот вопрос изучить конкретнее. Для лучшего понимания последующего материала хотелось бы обратить внимание на дозировки используемых пептидных препаратов на примере терапии больных с ишемическим инсультом, где одним из основных средств терапии являются пептидные препараты: актовегин – 20 – 50 мл внутривенно в течение 2 недель; церебролизин – 10 – 50 мл внутривенно до 20 дней; кортексин – 10 мг внутримышечно в течение 10 дней; кортексин - 10 мг + 10 мг внутримышечно в течение 10 дней. Дозировка кортексина по 10 мг внутримышечно утром и днем применима с учетом теории пептидного каскада и использована А.В. Белкиным, В.И. Скворцовой и А.А. Скоромцом в плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании, доказавшем высокую эффективность препарата.
Нетрудно подсчитать, что курсовые дозировки рассматриваемых препаратов будут следующие: актовегин – от 280 до 700 мл, церебролизин – от 200 до 1000 мл, кортексин от 0,1 до 0,2 г. При сравнении курсовых дозировок можно констатировать, что актовегин и церебролизин в большей мере используются как средства «заместительной» терапии, тогда как фармакодинамические свойства кортексина проявляются в конкретном, адресном нейропротекторном и нейрорепарационном воздействии на область поврежденного, страдающего нейрона. Объясненение этого механизма кортексина проистекает из теории «пептидного каскада» , которую в свое время активно развивали И.П. Ашмарин и Ф.И. Комаров и которая до настоящего времени поддерживается большинством исследователей – фармакологов, нейрофизиологов и клиницистов.
Известно также, что отсутствие нежелательных (побочных) эффектов лекарственных препаратов свидетельствует об их приемлемости и адекватности для организма больного человека. Тот факт, что во многих медицинских изданиях указывается на наличие побочных эффектов в случаях применения актовегина и церебролизина, говорит о неполной их сбалансированности и, следовательно, о неполной адекватности для лечения конкретного больного в применяемой дозировке. В этом плавне рассматривать актовегин как полипептидный препарата представляется не совсем правильным, так как это гемодериват (препарат, произведенный из крови животных), и его «адресное» применение при ишемическом инсульте в такой же степени «адресное», как, например, при терапии трофических язв и радиационных циститов (см. инструкции по применению препарата).
Поэтому рассмотрим два близких по происхождению полипептидных препарата – кортекисин и церебролизин, поскольку они изготавливаются из головного мозга животных: кортексин – из коры головного мозга теленка, а церебролизин – из всей массы мозга свиньи. Из инструкции по применению кортексина известно, что он состоит из пептидов кортексина 10 мг и аминокислоты глицина 12 мг, используемой в качестве стабилизатора. В то же время в инструкции по применению церебролизина сказано, что в 1 мл раствора содержится 215,2 мг комплекса пептидов. Инструкция не раскрывает состав этого комплекса, но в различных публикациях, связанных с применением церебролизина, указывается, что этот комплекс на 15% состоит из собственно пептидов мозга свиньи и на 85% из различных аминокислот. Можно легко сосчитать, что, куросовая доза пептидов (см. выше) при назначении кортексина составит от 100 до 200 мг, а церебролизина от 29,1 до 150,5 г (!). И, несмотря на то, что фермента пептидазы в организме человека имеется в достаточно количестве, указанные различия в дозировках получаемых препаратов объясняют наличие побочного действия церебролизина, его неадекватность общему белковому пулу организма, что вызывает напряжение обмена веществ, тем более, что этот препарат широко назначается далеко не самым здоровым пациентам.
Небезынтересно, что инструкция по применению церебролизина не дает ответа на вопрос о стабилизирующем средстве (или консерванте), которое позволяет в течение 5 лет в жидкой среде (!) полностью сохранять «полифункциональное действие» препарата. Рассматривая фармакокинетику кортексина, обратим внимание на следующие моменты:
1. Внутримышечно вводится 10 мг кортексина, что с учетом коэффициента диссоциации (то есть гидролиза препарата, который является обязательным процессом во всех случаях введения в организм любого вещества) это составит исключительно малую величину – 10 – 12 г. Образовавшаяся в результате гидролиза и одновременного действия аминопептидаз совершенно мизерная величина препарата кортексин в дальнейшем с кровью (а другого пути быть не может) проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг в область поврежденного нейрона, а в рассматриваемом случае – в область пенумбры.
2. Доказано (p < 0,05), что в зоне ишемического поражения мозга (пенумбры) кортексин снижает уровень апоптоза нейронов, вызванного избыточным накоплением глутамата, выполняющего роль эксайтотксина.
3. Известно, что важнейшим звеном в патологических процессах, протекающих при ишемии мозга, является снижение синтеза и увеличение расхода аденозинтрифосфата (АТФ), и в этом звене фармакодинамики доказана (p < 0,05) способность кортексина запускать процессы естественного восстановления АТФ в митохондриях нервных клеток.
4. Одновременно установлено, что кортексин значительно замедляет развитие отсроченной кальциевой дисрегуляции глутамата в очаге поражения, что реально позволяет увеличить продолжительность терапевтического «окна». Это подтверждается на практике успешного применения кортексина при остром нарушении мозгового кровообращения уже на догоспитальном этапе.
5. Процессы, развивающиеся в ходе мозговой катастрофы (инсульта), как известно, имеют иммунологическую составляющую, которая характеризуется тем, что избыточный выход глутамата и ионов кальция во внеклеточное пространство резко увеличивает ответные аутоиммунные реакции, и это, естественно, утяжеляет течение заболевания. Кортексин в этом отношении проявляет выраженную иммунотропную активность, снижая аутоиммунную ответную реакцию в 2-3 раза, одновременно сохраняя и активируя NMDA-рецепторы, прекращая доступ глутамата в клетку и, тем самым, сохраняя ее, способствует, в итоге, репаративным процессам.
Вышеперечисленные механизмы действия кортексина в клинико-биологиеском плане проявляются нейропротекторными свойствами (нейропротекция, активация репаративных процессов, ускорение восстановления нарушенных функций нейрона и т.д.), выраженным противосудорожным эффектом и четким ноотропным действием (улучшение памяти, внимания мышления, повышение способности к обучению). В процессе изучения электрогенеза головного мозга у пациентов было определено, что через 30 – 40 минут после инъекции действие кортексина на зону ишемии постепенно снижается, но при этом начинает проявляться вторичный механизм действия препарата (петидный каскад) путем активации сохранившихся структур головного мозга, что реально и четко отмечает врачебный персонал по клинической картине, а также фиксируется при исследовании неврологического статуса с помощью различных тестов и программ.
Обобщая вышеизложенные моменты, описывающие фармакологические характеристики кортексина, можно четко выделить его влияние на первичную и вторичную нейропротекцию. Так, известно, что первичная нейропротеция направлена на прерывание ранних процессов ишемического каскада, а вторая – на прерывание отсроченной гибели нейронов, деблокирование NMDA-рецепторов, удаление свободных радикалов, расширение терапевтического «окна». Можно также выделить и двухуровневый механизм действия кортексина – клеточный (воздействие на метаболизм нейронов) и центральный, регуляторный (воздействие на обмен нейромедиаторов – дофамина, серотонина, ГАМК).
С точки зрения теории пептидного каскада, которая базируется на многочисленных исследованиях клинической эффективности пептидов, можно сделать вывод, что кортексин, так же как семакс и другие нейропептиды, попадая в область пораженного нейрона, несет абсолютный адекватный для страдающего нейрона информационно-метаболический импульс, после чего вступают в действие рассмотренные выше этапы фармакологического действия препарата.