Статьи Фармакология
|
|
|
|
Задержка терапевтического эффекта антидепрессантов (пути решения проблемы)
… также остается серьезной и клинически значимой проблема отсроченности на несколько недель достаточного терапевтического эффекта для антидепрессантов всех механизмов действия.Антидепрессанты (тимоаналептики) - психотропные препараты, устраняющие патологически угнетенное настроение или депрессию, способные возвращать интерес к жизни, активность и оптимизм. Антидепрессанты не обладают эйфоризирующим эффектом и не вызывают повышения настроения у лиц, не страдающих депрессией.
Фармакологические эффекты антидепрессантов (как положительные, так и отрицательные) осуществляются на уровне синапсов. Два основных способа их работы – (1) блокада распада медиаторов и (2) блокада их обратного захвата пресинаптической мембраной; и в том и в другом случаях отмечается повышение концентрации медиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина) в синаптической щели и как следствие – их более продолжительная и высокая функциональная активность. В последние годы у ряда препаратов выявлена (3) способность воздействовать непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны, в частности – изменение чувствительности рецепторов и их блокада. Но следует учитывать и тот факт, что реальное фармакологическое действие антидепрессантов значительно шире и с ним связаны, как правило, их побочные эффекты.
При терапии депрессивного расстройства важным является быстрота наступления целевого терапевтического эффекта от принимаемых препаратов (антидепрессантов), поскольку от этого зависит, во-первых, качество жизни пациента с возможностью полноценной реализации своего индивидуального и социального (в том числе и профессионального) потенциала, во-вторых, учитывая наличие ряда нежелательных (побочных) эффектов у любой группы антидепрессантов, быстрота наступления тимоаналептического эффекта позволяет своевременно оттитровать дозу антидепрессанта, тем самым минимизировать риск возможного развития побочных реакций.
Так, например, в связи с неселективностью вмешательства в нейромедиаторный обмен и блокадой центральных и периферических постсинаптических адренергических, холинергических, Н1-гистаминовых рецепторов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты вызывают выраженные побочные эффекты в 15–30 % случаев. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина хоть и слабыми, но также обладают побочными эффектами, которые в основном связаны с серотонинергической гиперактивностью. Серотониновые рецепторы широко представлены в центральной и периферической нервной системе, а также в тканях (гладкой мускулатуре бронхов, желудочно-кишечного тракта, стенках сосудов и др.). Наиболее частые побочные эффекты — диспептические явления, возникающие при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, связаны со стимуляцией ними серотониновых рецепторов 3-го типа. Действие на серотониновые рецепторы 2-го типа приводит к развитию таких побочных эффектов как ажитация, тревога, бессонница, сексуальные расстройства. Кроме того, возбуждение серотониновых рецепторов может вызывать тремор, гиперрефлексию, нарушение координации движений, дизартрию, головную боль. Многие больные, принимающие эти препараты, испытывают чувство усталости в течение дня (особенно при применении пароксетина).
Важная роль в механизмах развития эффекта антидепрессантов принадлежит изменению в процессе лечения рецепторной чувствительности. Этим, в частности, объясняется «отложенность» на 2-3 недели (а в некоторых случаях и на 3-4 недели) их клинического эффекта. !!! Европейские врачи считают медленное начало эффекта наиболее важной проблемой современной терапии антидепрессантами, хотя придают значение также побочным реакциям и плохой прогнозируемости эффекта лечения.
Так, например, несмотря на то, что обратный захват серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) блокируется практически сразу после начала приема антидепрессантов, но начало клинического эффекта часто задерживается на 2-3 недели. Это связано с 2-4-недельной латентностью адаптивной реакции пресинаптических рецепторов 5-HT1A, которая приводит к повышению выброса 5-HT в лобной коре и лимбической области мозга. Предполагают, что указанная латентность связана с нейрогенезом в гиппокампе и с сопряженными с терапией антидепрессантами изменениями в экспрессии генов. В эксперименте практически все антидепрессанты приводят к уменьшению числа постсинаптических бета-адренергических рецепторов, а также снижают выработку цАМФ после 3-недельного применения, хотя при однократном введении не оказывают таких эффектов. Также, согласно данным большинства исследований, через указанный выше срок (2-3 недели) трициклические антидепрессанты вызывают гиперчувствительность альфа1-адренергических рецепторов (увеличение плотности) и снижают чувствительность (уменьшение плотности и функциональной активности) бета-адренергических рецепторов в кортикальных структурах мозга. Они также снижают чувствительность ГАМК-ергических (тип В), альфа2-адренергических и серотониновых (тип С2) рецепторов на постсинаптической мембране, снижают функциональную активность дофаминовых ауторецепторов, увеличивают плотность, но уменьшают активность лимбических серотониновых (тип С2) рецепторов.
В целом, как следует из вышеизложенного, тимоаналептический эффект любого антидепрессанта, особенно при длительном применении, реализуется посредством комплексного воздействия на большинство нейромедиаторных и рецепторных систем мозга. Эти эффекты могут быть объяснены в свете взаимодействия между различными моноаминергическими системами мозга. Стимуляция одной системы приводит к быстрым или «отложенным» по времени изменениям в другой системе моноаминов. Поэтому индивидуальный спектр психотропного, нейротропного и соматотропного эффектов антидепрессантов зависит от соотношения первичности и силы этих воздействий. Их совокупный учет часто позволяет подобрать единственно верный в каждом конкретном случае препарат, что, в конечном итоге, и определяет клинический успех терапии.
Решением проблемы «отсроченности» наступления клинического эффекта антидепрессанта может быть:
Во-первых, обеспечение достаточного уровня комплаентности в начале (или на протяжении) анидепрессивной терапии. Речь идет, например, о специальных коротких программах по подготовке пациентов, предусматривающих уточнение их представлений о депрессии и антидепрессантах, а также простые объяснения о задержке эффекта препаратов, потенциальных ранних и отставленных побочных эффектах, о важности продолжения терапии на фоне значительного улучшения состояния. Такие программы приводят к существенному увеличению терапевтического эффекта (в 74% случаев) в сравнении с пациентами, получающими «стандартную помощь» (44%) (Katon W., Von Korff M., Lin E. et al. 1995).
Во-вторых, решением проблемы отсроченности антидепрессивного эффекта может быть назначение препарата у которого желаемый (антидепрессивный) эффект наступает в более короткие сроки (вместо 3-4 недель – 1 неделя). Таким препаратом является агонист мелатонина (МТ1- и МТ2-рецепторов) и антагонист серотонина (5-НТ2с-рецепторов) – агомелатин (вальдоксан). В ходе программы клинического развития агомелатина исследовалась его эффективность и безопасность на фоне большого депрессивного расстройства. В плацебо сравнительном контролируемом исследовании обследовано 4500 пациентов, из которых 2500 получали препарат от 6 недель до года. Агомелатин оказался статистически значимо более эффективным по сравнению с плацебо, при этом антидепрессивный эффект наступал в течение 2 недель (большинство пациент отмечают существенное улучшение настроения через 3-4 дня от начала приема агомелатина). Агомелатин также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств. Существенным является и тот факт, что агомелатин (вальдоксан) показан для лечение большого депрессивного расстройства. Вальдоксан назначают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая. Рекомендуемая суточная доза Вальдоксана составляет 25 мг (1 таб.) 1 раз в день, вечером. При необходимости, после 2 недель лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таб.) 1 раз в день, вечером. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, лекарственную терапию депрессий следует проводить, по крайней мере, еще в течение 6 месяцев после прекращения депрессивного эпизода.
!!! Необходимо помнить, что антидепрессанты являются серьезными препаратами, всегда требующими индивидуального выбора конкретного препарата и дозы, и поэтому их самостоятельный прием без назначения врача строго не рекомендуется.