Статьи Фармакология
|
|
|
|
Вариабельность реакции на лекарства
… каковы бы ни были причины и истинная частота их, ошибки медикаментозного лечения в первичном звене здравоохранения и в стационарной службе приводят к страданиям пациентов, подрывают общественное доверие к медицине и увеличивают расходы национальной службы здоровья.Реакции на лекарственные препараты у больных могут иметь значительные отличия. Конкретный пациент по-разному реагирует на одно и то же лекарство в различное время. В редких случаях у больных появляются необычные реакции, или идиосинкразия. Она обычно связана с генетическими особенностями метаболизма лекарств или с индивидуальной иммунологической реактивностью, в том числе с аллергическими реакциями.
Количественные вариации в реакции на лекарства в целом встречаются чаще и более важны для клиники. Больной может быть гипореактивен или гиперреактивен по отношению к лекарственному препарату, что проявляется в снижении или повышении эффекта данной дозы в сравнении с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов. (Заметьте: термин гиперчувствительность, как правило, часто означает аллергическую или другую иммунологическую реакцию на лекарство.) Для некоторых лекарств выраженность реакции на данную дозу может изменяться по ходу курса лечения. При длительном назначении препарата реактивность обычно постепенно снижается, вызывая состояние относительной толерантности к эффекту лекарственного средства. когда реактивность снижается быстро, говорят о развитии тахифилаксии.
Общее клиническое значение индивидуальной вариабельности реакции на лекарство понятно: врач должен быть готов изменить или дозировку, или выбор лекарства в зависимости от реакции больного. Даже перед введением первой дозы препарата врач обязан оценить факторы, которые могут предсказать направление и выраженность возможных вариаций в реактивности. Это, прежде всего (1) способность некоторых лекарств вызывать толерантность или тахифилаксию, а также влияние (2) возраста, (3) пола, (4) размеров тела, (5) сопутствующих заболеваний, (6) одновременного введения других препаратов.
В основе вариабельности реактивности на лекарства у больных или у одного больного в различное время лежат четыре общих механизма. Классификация, представленная ниже, несколько искусственна в том смысле, что большинство вариаций клинической реактивности имеют более чем один механизм. Тем не менее, она может быть полезной для определения конкретной терапевтической стратегии.
Пациенты могут отличаться по скорости всасывания лекарства, его распределению по тканям и выведению препарата из организма. Любые из этих фармакокинетических отличий могут изменять концентрацию лекарства, которая создается у соответствующего рецептора и, следовательно, изменять клинический эффект.
Некоторые отличия можно предсказать на основе учета возраста, массы тела, пола, характера заболевания, функции печени и почек больного. Подобное предсказание используется для решения о начальном режиме дозирования. Повторные измерения концентрации препарата в крови в ходе лечения полезны для контроля за вариабельностью клинической реакции, обусловленной индивидуальными особенностями фармакокинетики.
Этот механизм вносит большой вклад в вариабельность реакции на фармакологические антагонисты. Так, антагонист β-адренорецепторов пропаранолол заметно замедляет частоту сердечных сокращений у больных с повышенным уровнем эндогенных катехоламинов (как при феохромоцитоме), но не влияет на фоновую частоту сердцебиений у хорошо тренированного бегуна-марафонца.
Парциальные агонисты могут вызывать более опасные отличия в реакции, чем антогонисты: саралазин, слабый парциальный агонист рецепторов ангиотензина II, понижает артериальное давление у больных с гипертензией, вызванной повышенной продукцией ангиотензина II, и повышает артериальное давление у больных с низким уровнем выработки ангиотензина.
В эксперименте доказано, что реакция на лекарства может определяться увеличением или уменьшением числа рецепторных сайтов или изменением эффективности сопряжения рецепторов с расположенными дистально эффекторными механизмами. Хотя подобные изменения не были полностью выявлены у человека, вероятно, они ответственны за большинство случаев индивидуальной чувствительности в реакции на некоторые лекарственные средства, особенно действующие на рецепторы гормонов, биогенных аминов и нейромедиаторов.
В некоторых случаях изменение числа рецепторов вызывается другими гормонами, например, гормоны щитовидной железы увеличивают плотность β-адренорецепторов в миокарде крыс, а также чувствительность сердца к катехоламинам. Сходные изменения, возможно, ответственны за тахикардию при тиреотоксикозе и указывают на целесообразность назначения антагонистов β-адренорецепторов для облегчения состояния больных.
В других случаях лиганд-агонист способствует снижению плотности (down-регуляция) или эффективности сопряжения рецептора и эффектора. Специфичные для рецептора механизмы десенситизации, возможно, участвуют в физиологическом процессе адаптации клетки к изменению гормональной или нейромедиаторной стимуляции.
Эти механизмы могут играть роль в проявлении двух важных для клики феноменов: во первых, тахифилаксии или толерантности к эффектам некоторых лекарств (например, биогенным аминам и их аналогам) и, во-вторых, явлении «отдачи», которое сопровождает отмену некоторых лекарственных препаратов. Эти феномены могут быть связаны как с агонистами, так и с антагонистами. Антагонист может увеличить плотность рецепторов в клетке или ткани-мишени, предупреждая down-регуляцию, вызываемую эндогенным агонистом. Когда введение антагониста прекращают, увеличение плотности рецепторов может способствовать усиленному ответу на физиологическую концентрацию агониста.
Потенциально опасные симптомы отмены могут быть связаны с противоположной реакцией после прекращения введения лекарства-агониста. В том случае число рецепторов, которое уменьшилось в результате действия агониста по механизму отрицательной обратной связи, оказывается слишком малым, для того чтобы эндогенный агонист оказал эффективное собственное стимулирующее действие. например, отмена клонидина (лекарство, чья агонистическая активность в отношении α2-адренорецепторов способствует снижению артериального давления) может привести к гипертензивному кризу, возможно, вследствие down-регуляции α2-адренорецепторов.
Для влияния на рецептор-специфичные изменения реактивности на лекарство могут быть использованы различные терапевтические стратегии в зависимости от клинической ситуации. Толерантность к действию лекарств требует увеличения дозы или замены препарата. Регуляция рецепторов по механизму отрицательной или положительной обратной связи (down- или up-регуляция) может быть связана с риском последствий прекращения приема некоторых лекарственных препаратов. В данной ситуации необходимо медленное прекращение лекарственного лечения с тщательным контролем признаков реакции отмены.
Хотя лекарство инициирует действие путем связывания с рецепторами, наблюдаемая реакция пациента зависит от функциональной интеграции биохимических процессов в клетке-мишени и физиологической регуляции взаимодействия органов и систем. Клинически изменения этих пострецепторных процессов представляют собой наибольший и наиболее важный класс механизмов, ответственных за вариабельность в реактивности лекарственного средства.
Перед началом лечения врач должен учесть особенности больного, которые могут изменить реакцию на препарат. Это, прежде всего возраст, общее состояние здоровья, что особенно важно, тяжесть и патофизиологичсчекий механизм заболевания. Как только лечение начато, основной причиной отсутствия удовлетворительного результата становится факт неточности или физиологической необоснованности диагноза. Так, при застойной сердечной недостаточности могут оказаться неэффективными препараты, повышающие сократительную способность миокарда, если лежащий в основе патологии механизм связан с нераспознанным стенозом митрального клапана, а не собственно с недостаточностью миокарда. напротив, лекарственная терапия всегда будет успешна, если она соответствует патофизиологическому механизму заболевания.
Даже при условии, что диагноз точен и лекарство адекватно, лечение все-таки может не дать оптимального результата. Неудовлетворительный терапевтический эффект подчас обусловлен включением компенсаторных механизмов организма больного, которые нивелируют действие препарата. Например, компенсаторное увеличение симпатического тонуса и задержка жидкости почками могут способствовать развитию толерантности к антигипертензивному эффекту вазодилататоров. В этих случаях может потребоваться дополнительное средство для достижения нужно терапевтического эффекта.