Статьи Фармакология
|
|
|
|
Статины
… самая популярная (и дорогая) группа препаратов.Статины являются структурными ингибиторами фермента ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктаза), основного фермента, регулирующего биосинтез холестерина (ХС) в гепатоцитах. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к [атерогенным] липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) на своей поверхности, которые удаляют ЛПНП и его предшественники из циркулирующей крови. Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов В-100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ). Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 25 - 40% и ХС ЛПНП на 25-50% в зависимости от препарата и суточной дозы, причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 6% («правило шести процентов»). Отмечается также значительное снижение апобелков В и Е в плазме (на 15-25%). В результате, такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня - наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией. Как правило, они снижают уровень ТГ на 10–15% (и повышают уровень ХС ЛПВП на 8–10%). При фиксированной дозе статинов максимальный липидный эффект наступает через 4-8 недель. Действие статинов на уровень ХС ЛПНП является дозозависимым.
Оригинальные статины, зарегистрированые в России:
• ловастатин (Мевакор®) - при гиперхолестеринемии - 10–20 мг однократно во время ужина; при атеросклерозе - 20–40 мг; при недостаточной эффективности дозу увеличивают (с интервалами не менее 4 недели) до 60–80 мг в 1–2 приема;
• правастатин (Липостат®) - рекомендуемая начальная и поддерживающая доза 40 мг/сут;
• флувастатин (Лескол® форте) - рекомендуемый уровень доз - 20–80 мг/сут; форму препарата с замедленным высвобождением назначают в дозе 80 мг 1 раз в день; форма замедленного высвобождения является единственной среди всех статинов и позволяет назначать препарат вне зависимости от времени суток, при этом доза препарата высвобождается в течение 8 ч;
• симвастатин (Зокор®) - рекомендуется назначать в начальной дозе 20 мг/сут, с последующим увеличением до 40 мг/сут. (практика показала, что доза симвастатина 10 мг/сут не оказывает достаточного гиполипидемического эффектя, поэтому назначать препарат в данной дозировке нецелесообразно); применение симвастатина в дозе 80 мг/сут возможно лишь у больных с выраженной гиперхолестеринемией с соблюдением мер предосторожности из-за опасности развития миопатии, желательно под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения высоких доз статинов;;
• аторвастатин (Липримар®) - рекомендуется назначать в большинстве случаев в дозе 10 мг/сут, а у больных с высоким и очень высоким риском развития атеросклероза – в дозе 20–80 мг/сут.; пациенты, получающие аторвастатин в дозе 80 мг/сут, должны чаще (1 раз в 3 мес) наблюдаться у специалистов с целью выявления возможных побочных реакций;
• розувастатин (Крестор®) - рекомендован к применению в дозе 5–40 мг; стартовая доза – 5–10 мг.
Помимо оригинальных статинов, в настоящее время в России имеются многочисленные статины – генерические препараты (они применяются в тех же дозировках, что и оригинальные статины). Например, генериками ловастатина являются холетар, медостатин, ровакор, ловастерол и др.; симвастатина – вазилип, веросимвастатин, зорстат, симвор, симло, симвакард, симвастол, симгал и др.; аторвастатина – аторис, тулип, торвакард, липтонорм, аторвастатин, липофорд и др.
На основе результатов крупных рандомизированных исследований во многих современных медицинских рекомендациях существенно расширены показания к назначению статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Если ранее лечение статинами рекомендовалось начинать только при гиперлипидемии на фоне неудовлетворительного эффекта длительной (4–6 месяцев) диетотерапии, то в настоящее время статины во многих случаях следует рекомендовать сразу, по результатам первого клинико-лабораторного обследования (хорошо известно, что даже самая строгая липидкорригирующая диета может максимально снизить общий холестерин не более чем на 15%).
Клинические показания к назначению статинов при стабильной ИБС:
• постинфарктный кардиосклероз;
• инсульт в анамнезе;
• сахарный диабет;
• атеросклероз периферических артерий;
• пожилой возраст.
Критерием эффективности терапии статинами можно считать:
• изменение липидограммы (снижение ХС ЛПНП менее 2,6 ммоль/л или менее 100 мг/дл);
• предотвращение сердечно-сосудистых осложнений при длительном лечении.
Статины назначают с осторожностью лицам с острыми заболеваниями печени, жировым гепатозом, неконтролируемым сахарным диабетом и клинически выраженным гипотиреозом. Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами развивается острая инфекция, требующая назначения антибиотиков, если он получил тяжелую травму, планируется полостная операция или, наконец, у него развились выраженные эндокринные или электролитные нарушения. Статины не назначают женщинам репродуктивного периода, которые не пользуются адекватными методами контрацепции. Необходимо отметить, что пожилые больные подвержены большему риску побочных явлений при приеме гиполипидемических средств, поэтому коррекцию нарушений липидного обмена у них следует начинать с немедикаментозных мер, уделив особое внимание диете, рациональной физической активности, прекращению курения. Назначение гиполипидемических препаратов показано лишь при отсутствии эффекта от перечисленных мер, соблюдаемых по крайней мере в течение 3 месяцев. При наличии показаний назначать препараты следует с минимальной дозы, постепенно ее увеличивая под контролем показателей печеночных ферментов не реже 1 раза в месяц. При назначении статинов необходимо исходно взять анализ крови на липидный профиль, аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ), креатинфосфокиназу (КФК). Через 4–6 недели лечения следует оценить переносимость и безопасность лечения (жалобы пациента, повторный анализ крови на липиды, ACT, АЛТ, КФК). При титровании дозы прежде всего ориентируются на переносимость и безопасность лечения, во вторую очередь на достижение целевых уровней липидов. При повышении активности трансаминаз печени более трех значений верхнего предела нормы (ВПН) необходимо повторить анализ крови еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя накануне, холелитиаз, обострение хронического гепатита или другие первичные и вторичные заболевания печени. Причиной повышения активности КФК могут служить повреждения скелетной мускулатуры: интенсивная физическая нагрузка накануне, внутримышечные инъекции, полимиозит, мышечные дистрофии, травмы, операции, поражения миокарда (ИМ, миокардит), гипотиреоз, застойная сердечная недостаточность. При терапии статинами повышение активности ACT и АЛТ связано с дозой препарата: чем она выше, тем выше вероятность повышения печеночных ферментов. Однако даже при назначении высоких доз статинов это осложнение развивается сравнительно редко (менее 2% случаев). По данным крупного метаанализа, повышение уровня трансаминаз более трех ВПН при терапии статинами сравнимо с плацебо и составляет менее 0,1%.