Статьи Фармакология
|
|
|
|
Вопросы безопасного назначения гипнотиков
… в настоящее время международная классификация нарушений сна насчитывает 85 различных нарушений сна.Гипнотики трех поколений (1. барбитураты, 2. бензодиазепины, 3. небензодиазепиновые гипнотики, включающие производное циклопирролонов (зпопиклон) и производное имидазопиридина (золпидем)) различаются в таких их основных характеристиках, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метаболизации и др. Фармакологическая значимость гипнотика определяется быстрым всасыванием (скорым наступлением сна), ограничением терапевтического действия длительностью нормального сна (коротким периодом полувыведения), отсутствием активных метаболитов (предсказуемостью действия), простотой метаболического пути, уменьшающей риск нежелательных лекарственных взаимодействий.
Высокая скорость всасывания свойственна целому ряду препаратов второго и третьего поколения: золпидему, зопиклону, флуитразепаму, триазоламу, флуразепаму. При этом самая быстрая всасываемость отмечается у золпидема – его рекомендуют принимать уже лежа в постели.
Кумуляция гипнотика и его последующая способность вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяются прежде всего продолжительностью периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, кумуляции препарата не происходит и минимизируется возможность появления нежелательных симптомов из-за его последействия. Период полувыведения гипнотиков от первого поколения к третьему неуклонно сокращается. Золпидем отличается одним из самых коротких показателей – 0,7-3,5 часа; для сравнения: у феназепама – более 20 часов, у нитразепама и флунитразепама – до 31 часа, у флуразепама – до 100 часов (Кукес В.Г. Клиническая фармакология, 1999).
Наряду с быстрым всасыванием и коротким периодом полувыведения к преимуществам золпидема относятся быстрота наступления максимальной концентрации (Тmax = 30 мин – 3 часа), отсутствие активных метаболитов и множественная биотрансформация в печени.
Различия гипнотиков трех поколений по качественными параметрам оценки их действия заключаются в степени нормализации качества сна (в том числе архитектоники сна, субъективной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие эффекта последействия, нормализация психофизиологических параметров, субъективной оценки пробуждения), индивидуального ритма сонбодрствование. Следует подчеркнуть, что именно качество сна, а не его количественные показатели (длительность или частота пробуждений), имеет первостепенное влияние на самочувствие следующего дня, нормальное дневное функционирование больных, отсутствие у них дискомфорта, то есть включает тот круг проблем, на которые сфокусирована концепция качества жизни.
Более того, как показано в исследованиях, собственно бессонница не является для большинства людей (как здоровых, так и страдающих инсомнией) приоритетным фактором в иерархии их представлений о здоровье, в том числе психическом. Большую ценность для них имеет самочувствие в дневное время и его ухудшение под влиянием снотворных препаратов. Качество пробуждения отражается в психофизиологическом функционировании наличие или отсутствие повышенной утомляемости, сонливости, нарушений координации и др. При этом физическое самочувствие оценивается в различное время дня: утром, в полдень, в середину дня, 171-8 часов и вечернее время. По сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами применение гипнотиков третьего поколения в меньшей степени сопровождается нарушением дневного функционирования, функций памяти и внимания, скорости психомоторных реакций, бдительности (так называемыми явлениями последействия).
Одним из качественных показателей оценки действия гипнотика является его влияние на архитектонику сна. Современные гипнотики также обнаруживают преимущество по этому показателю. В отличие от барбитуратов, которые укорачивают 1,3,4 и REM-стадии сна, и бензодиазепинов, увеличивающих 2 стадию и уменьшающих 3 и 4 стадии сна, применение гипнотиков третьего поколения сопровождается восстановлением физиологической структуры здорового сна.
Таким образом, развитие препаратов для лечения инсомнии демонстрирует характерное для психофармакологии последних десятилетий эволюционное совершенствование качества лекарственных средств: представители каждого последующего класса отличаются более избирательным и выраженным терапевтическим действием и меньшей частотой побочных эффектов. Многие авторы считают, что процесс постепенного повышения селективности снотворных препаратов напрямую связан с всесторонним улучшением таких характеристик, как эффективность и безопасность, и свидетельствует о приближении к созданию идеального снотворного.
При применении первых средств для лечения инсомнии – производных барбитуровой кислоты – могло сформироваться пристрастие, и были возможны летальные исходы в случае передозировки. Вопросы безопасности гипнотических препаратов, возникшие в то время, оставались в центре внимания в дальнейшем и продолжают быть крайне важными сегодня.
С появлением бензодиазепиновых производных были установлены новые стандарты безопасности. Тем не менее в отношении этих гипнотиков имеются значительные ограничения и противопоказания (дыхательная недостаточность, апноэ во время сна, , беременность, период лактации, одновременный прием алкоголя); им свойственен ряд побочных эффектов, связанных с явлениями «поведенческой токсичности» чрезмерная седация, миорелаксация, ухудшение когнитивного функционирования в дневное время. Абсолютным противопоказанием к назначению бензодиазепинов является миастения и различные миастенические синдромы.
Небензодиазепиновые препараты, представляющие третье поколение гипнотиков, отличаются улучшенными показателями переносимости и не имеют никаких противопоказаний, кроме беременности, периода лактации и аллергических реакций. Следует отметить, что при общих рекомендациях не назначать гипнотики, в том числе третьего поколения, в период лактации мера опасности препаратов существенно различается: наибольшая безопасность отмечена у золпидема, при его приеме экскреция с молоком матери не превышает 0,02% применяемой дозы (для зопиклона этот показатель возрастает многократно).
При назначении гипнотиков необходимо проявлять осторожность по отношению к пациентам с некоторыми особенностями клинико-психопатологичнеского состояния (паническими расстройствами), пассивно-зависимыми, истерическими чертами личности, склонностью к развитию зависимостей (от приема психоактивных веществ либо алкогольной), случаями злоупотребления или передозировок лекарственных средств в анамнезе, а также по отношению к больным пубертатного возраста.
Методика назначения и отмены гипнотика подразумевает поддержание эффективных, но максимально низких или средних дозировок препарата либо использование «флюктуирующих» доз наряду с дробными коротким курсами терапии (с «лекарственным отпуском»). В отношении золпидема может применяться «прием по необходимости», когда дни для применения назначенного препарата выбираются врачом или пациентом.
В целях снижения риска развития лекарственной зависимости международными рекомендациями длительность использования гипнотиков ограничена 4 неделями. При длительном применении отмена препарата должна проводиться достаточно продолжительное время (в течение не менее чем 1 месяца), при этом в каждую четверть периода отмены доза гипнотика должна снижаться на 25% от первоначальной. Параллельно с отменой эффективного снотворного препарата необходимо вводить другие терапевтические стратегии (психотерапевтическое воздействие, заместительную терапию) и принимать меры по предупреждению попыток больного «совладать» с инсомнией при помощи новых психоактивных веществ и алкоголя (Jasper D., 1995).
Существуют рекомендации не отменять терапию эффективным снотворным средством у определенной категории больных. Эти рекомендации основаны на том факте, что польза от гипнотика при его правильном применении намного превышает риск развития зависимости. В указанную категорию пациентов входят (1) пожилые люди, у которых прием гипнотика в низких или неизменяемых дозах позволяет снимать симптомы инсомнии; (2) больные, страдающие хроническими неврологическими и соматическими заболеваниями, сопровождающимися инсомнией, которая контролируется гипнотиком; (3) пациенты, чье качество жизни повышается благодаря применению гипнотика, особенно если препарат используется дробно или непостоянно. Данное допущение в наибольшей степени применимо к золпидему, так как применение этого препарата сопряжено с минимальным риском развития лекарственной зависимости: в экспериментальных моделях показано, что золпидем, в отличие от бензодиазепинов и зопиклона, не вызывает эффектов расторможения, толерантности и синдрома отмены при повторном введении.
Если гипнотики первого поколения (барбитураты) в настоящее время для лечения инсомнии применять не рекомендуется, а гипнотики второго поколения (бензодиазепины) могут использоваться только с учетом многих ограничений, то представитель нового поколения средств для лечения инсомнии – золпидем может назначаться и здоровым людям, и больным с соматической, неврологической, психической патологией, у которых наблюдается эпизодическая, кратковременная или хроническая инсомния.
имеются жалобы на нарушенный сон
1?: отмечается усталость в течение дня?
если нет -> возможно снижение потребности во сне, что может быть связано с индивидуальными особенностями организма;
если да -> 2?: проведены мероприятия по гигиене сна?
если нет -> проведение мероприятий по гигиене сна - это первый тап коррекции инсомнии, который часто пропускается врачом и недооценивается пациентом, что приводит к увеличению числа принимающих гипнотики
если да -> 3?: инсомния началась недавно?
если да -> пред назначением гипнотиков целесообразно выяснит причину нарушений сна для определения конкретных рекомендаций (смена часовых поясов: короткодействующие гипнотики (Т1\2 менее 6 часов) в течение 1-3 дней; изменение бытового окружения: короткодействующие гипнотики в течение 1-3 недель; реактивные состояния: короткодействующие гипнотики в течение 1-3 недель);
если нет -> 4?: имеются фармакологические причины для инсомнии? (употребление психоактивных веществ и длительный прием бензодиазепинов могут привести к хронической бессоннице);
если да -> снижение потребления кофеина; отказ от алкоголя; лекарственные средства: снижение дозы, возможна коррекция короткодействующего гипнотикиа; длительный прием короткодействующего гипнотика (см. 8?);
если нет -> 5?: имеются физические причины инсомнии? (инсомния возможна при соматических заболеваниях: болевом синдроме, артрите, никтурии, сердечной, дыхательной, почечной недостаточности, тиреотоксикозе и др.);
если да -> при соматических заболеваниях возможно использование короткодействующего гипнотика в комбинации с другими препаратами; при тяжелой сердечной и дыхательной недостаточности короткодействующие гипнотики противопоказаны);
если нет -> 6?: имеет место органическое поражение ЦНС? (у больных с психоорганическим синдромом и сенильной деменцией характерны нарушения цикла «сон-бодрствование» и возможны парадоксальные реакции на традиционные гипнотики);
если да -> назначение короткодействующего гипнотика с осторожностью; возможно использование нейролептиков с седативным действием;
если нет -> 7?: имеет место тревога или депрессия? (при тревоге чаще отмечаются пре- и интрасомнические нарушения, при депрессии – пост- и интрасомнические нарушения);
если да -> возможно назначение короткодействующего гипнотика до начала действия основной терапии; необходимо избегать совместного использования гипнотиков и анксиолитиков;
если нет -> 8?: снотворные принимаются длительно? (имеется высокая вероятность «рикошетной» инсомнии после отмены бенодиазепинвого гипнотика; решение о целесообразности и сроках отмены зависит от стабильности дозы и возраста пациента);
если да -> у пациентов, принимающих стабильную дозу гипнотика, - постепенная отмена; у пожилых пациентов отмена гипнотика может оказаться нецелесообразной; у пациентов, наращивающих дозу гипнотика, может потребоваться заместительная терапия антидепрессантами.