Статьи Фармакология
|
|
|
|
Лекарственные препараты, чаще всего вызывающие поражение нервно-мышечной системы
… в некоторых случаях лекарственная миопатия может носить катастрофический характер, вызывая рабдомиолиз и миоглобинурию.Лекарственные препараты и различные химические агенты могут вызывать как местное, так и общее повреждение скелетной мускулатуры. Рассмотрим препараты, которые чаще всего вызывают (общее) поражение нервно-мышечной системы, а также рассмотрим возможные механизмы этого поражения.
Известно, что некоторые препараты могут вызывать генерализованную мышечную слабость, что в большей степени проявляется в проксимальных мышцах. К препаратам, вызывающим поражение нервно-мышечной системы, следует отнести кортикостероиды, эметин, D-пеницилламин, колхицин, кокаин, гидроксихлорохин, зидовудин, клофибрат, ловастатин и другие средства, понижающие концентрацию холестерина, а также хлорохин и аминогликозиды.
В большинстве случаев точный механизм лекарственной токсичности неизвестен. Так, D-пеницилламин вызывает состояние, симулирующее дерматомиозит и полимиозит. Были сообщения об аналогичном состоянии, возникшем после употребления циметидина. Новокаинамид может вызвать миозит как часть волчаночноподобной реакции. Хлорохин после многомесячного применения приводит к четко выраженной вакуолярной миопатии, иногда с поражением миокарда. Клофибрат вызывает слабость и боли в мышцах, иногда вскоре после начала лечения, а иногда спустя несколько месяцев. Повышение активности сывороточной криатинкиназы может быть при этом единственным проявлением отрицательного влияния этого препарата на мышцы. Слабость в мышцах и некроз мышечных волокон могут развиться после нескольких недель лечения эметином гидрохлоридом (используемым при лечении амебиаза), эпсилон-аминокапроновой кислотой (антифибролитический агент) и пергексиленом (применяемым при грудной жабе). Лекарственная миопатия возникает и при лечении кортикостероидами, при этом весьма характерна слабость проксимальной мускулатуры.
Рассмотрим более подробно поражение мышечной (нервно-мышечной системы) при применении глюкокортикостероидов и статинов.
Во время лечения глюкокортикоидами довольно часто отмечаются изменения со стороны поперечно-полосатой мускулатуры. Клинические проявления миопатии выражаются в развитии сильного утомления при минимальных физических нагрузках (ходьба по плоской поверхности, подъем со стула), что иногда сопровождается гипотонией мышц. Преимущественно поражаются мышцы бедер и голеней. Эти изменения со стороны поперечнополосатой мускулатуры называются стероидными миопатиями и могут отмечаться во время лечения любым из препаратов глюкокортикоидов. Однако частота их наиболее высока при примененеии кортикостероидов с наличием фтора в 9a-позиции; это триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон (особенно триамцинолон).
Практически же длительное применение всех кортикостероидов, включая преднизон, приводит к развитию мышечной слабости. Прием указанных препаратов несколько раз в день вызывает большую мышечную слабость, чем однократный их прием утром. Одноразовое в течение дня их применение или прием этой дозы через день в большей мере щадит мышечную систему. Механизм развития стероидных миопатий сложен. Главная роль в нем отводится факторам расстройства метаболизма белков (усиление антианаболического и катаболического действия) и калия (гипокалиемия) Результаты электромиографии, как правило, в пределах нормы или неспецифичны. Пори исследовании биопсийного материала мышц может выявляться атрофия мышечных волокон, которая неспецифична и наблюдается также при атрофии мышц от бездействия.
Клинический диагноз стероидной мышечной слабости может быть очень труден, если кортикостероиды применяются по поводу воспалительной миопатии. В подобных ситуациях в пользу вызванной кортикостероидами мышечной слабости свидетельствуют нормальная активность сывороточной криатинкиназы, нормальная (или с минимальными миопатическими отклонениями) ЭМГ (электромиорафия) и наличие в мышечном биоптате атрофии мышечных волокон II типа.
Лечение. Для предотвращения атрофии мышечных волокон – этого нежелательного эффекта – больным назначают гиперпротеиновую диету, увеличение содержания калия в пище. Медикаментозное лечение сводиться к применению анаболизирующих препаратов и назначению калия внутрь. Целесообразно проводить массаж мышц, имеющих тенденцию к гипотрофии. Таким пациентам требуются занятия лечебной физкультурой, поскольку упражнения для укрепления мышц помогают предотвратить развитие миопатии и улучшить самочувствие.
Один из главных неблагоприятных эффектов статинов - это миопатия: боли или слабость в мышцах в сочетании с повышением креатинкиназы более, чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия при монотерапии статинами встречается приблизительно у 1 из 1000 больных, и также связана с дозой. При этом иногда наблюдаются такие симптомы, как лихорадка и общее недомогание; эти проявления больше выражены при повышенных уровнях данного препарата в сыворотке. Если больной с нераспознанной миопатией будет продолжать принимать препарат, то могут развиться лизис поперечнополосатой мышечной ткани и острая почечная недостаточность. Если же миопатия диагностируется вовремя и препарат отменяется, то патология мышечной ткани носит обратимый характер, и возникновение острой почечной недостаточности маловероятно.
Сочетание статинов с препаратами, которые являются ингибиторами или субстратами CYP3A4, повышает риск миопатии, возможно, за счет подавления метаболизма статинов и повышения их концентрации в крови. Такими препаратами являются: циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, азол антифугалс, ингибиторы протеиназы и мибефрадил (при применении ловастатина и симвастатина). Фибраты и ниацин также увеличивают вероятность миопатии, индуцируемой статинами, при этом концентрация статинов в плазме не повышается. Случаи миопатии описаны и при использовании правастатина, хотя он практически не метаболизируется по пути CYP. Статины, которые метаболизируются или не метаболизируются по CYP, применяются безопасно в комбинации с циклоспорином у больных после трансплантации сердца. Среди прочих факторов риска развития миопатии, связанной со статинами, можно назвать дисфункцию печени, почечную недостаточность, гипотиреоз, старческий возраст и тяжелые инфекции.
Мониторинг побочных действий на печень и мышцы. Рекомендуется проводить анализы на трансаминазы печени как до начала лечения, так и периодически во время него. Целесообразно также исходно определять концентрацию креатинкиназы. При использовании всех статинов часто наблюдаются небольшие, клинически несущественные повышения трансаминаз и креатинкиназы. Рутинные контрольные анализы на креатинкиназу в процессе лечения, как правило, не имеют смысла, поскольку тяжелая миопатия обычно возникает внезапно, и ей не предшествует длительное повышение этого фермента.
Больных следует предупреждать, что им необходимо обращаться к врачу при возникновении болей или слабости в мышцах, сильного недомогания или симптомов, напоминающих проявления гриппа. При таких жалобах терапия статинами должна прекращаться, и следует незамедлительно определить уровень креатинкиназы. После того, как концентрация креатинкиназы возвращается к норме, можно, по мнению многих экспертов, попытаться продолжить лечение другим статином, начиная с малых доз и тщательнее наблюдая за симптоматикой и уровнем креатинкиназы.