Статьи Фармакология
|
|
|
|
Z-препараты в лечении инсомнии
… имеют значительно более высокий профиль безопасности.В настоящее время ведущее место в лечении инсомний принадлежит фармакотерапии. Особенностью фармакотерапии инсомний является то, что если для лечения большинства хронических заболеваний (синдромов) требуется длительное (недели и месяцы) поддержание терапевтической концентрации активной формы препарата в крови, то при инсомнии действие препарата в идеале должно (1) начинаться сразу же после его приема, (2) продолжаться только в течение сна и (3) прекращаться после пробуждения. Поэтому в качестве критериев идеального снотворного можно выделить следующие: способность быстро вызывать сон, близкий к физиологическому, без нарушений его структуры и ночных пробуждений; отсутствие постсомнического синдрома (сохранение бодрости и хорошего самочувствия в течение всего дня); быстрое достижение терапевтических концентраций препарата в крови и быстрое выведение, соответствующее длительности сна; селективное связывание с рецепторными структурами, обеспечивающее избирательность снотворного действия при отсутствии других эффектов (соматотропных и психотропных); отсутствие перекрестной токсичности и клинически значимых взаимодействий с другими препаратами; быстро насыщаемый профиль «доза-эффект» с минимальной возможностью развития привыкания, зависимости и передозировки; отсутствие влияния на двигательную активность, память и соматические функции.
Не стоит упускать из внимания такую проблему, как «лечение инсомнии у лиц пожилого и старческого возраста». Развитие нарушений сна у этих больных обычно обусловлено сочетанным воздействием ряда факторов, среди которых главную роль играют следующие: (1) возрастные изменения ночного сна (сон пожилых людей более поверхностный, нарушено соотношение и количество (уменьшается) глубоких и медленных стадий сна); (2) возрастные изменения цикла сна-бодрствования (сон становится полифазным (могут подремать днем), отмечается сдвиг цикла сна-бодрствования на более раннее время); (3) злоупотребление снотворными препаратами; (4) нарушение распорядка и гигиены сна (отсутствие у большинства лиц пожилого и старческого возраста «дисциплинирующей» роли рабочего распорядка, они начинают больше времени проводить в постели, позволять себе периоды дневного сна, а также снижение общего уровня физической активности, что негативно сказывается на глубине сна); (5) сопутствующие заболевания (в пожилом и старческом возрасте очень часто проявляется соматическая, нервная или психическая патология, которая может оказывать влияние на сон); (6) нарушения сна, не относящиеся к инсомниям, которые также оказывают негативное влияние на его структуру (например, синдром обструктивных апноэ во сне).
! Таким образом, основными принципами фармакотерапии инсомний должны быть: (1) выбор для лечения преимущественно короткоживущих препаратов, (2) не обладающих постсомническими эффектами и влиянием на функциональные системы организма, а (3) срок их назначения не должен превышать 3 недель с целью профилактики привыкания и развития синдрома отмены. Этим принципам соответствую, так называемые Z -препараты (снотворные препараты третьего поколения): зопиклон, золпидем и залеплон.
Механизмы гипнотического эффекта Z-препаратов. Выделяют два типа ГАМК-рецепторов: ГАМК-А и ГАМК-В. ГАМК-А-рецепторы связаны с хлорными (Cl–) каналами, в то время как ГАМК-В-рецепторы с кальциевыми (Ca2+) или калиевыми (K+) каналами. Z-препараты представляют собой новое поколение гипнотиков с избирательным действием на определенный подтип рецепторов ГАМК-А рецепторного комплекса. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является наиболее значимым ингибитором нейротрансмиттеров центральной нервной системы. Как свидетельствует электронная микроскопия, ГАМК-рецепторы представляют собой пятисегментный протеин, состоящий из пяти субъединиц, которые образуют розетку вокруг трансмембранного ионного канала. Существует три основных семейства субъединиц: α, β и γ; причем пятисегментный протеин представлен двумя субъединицами α, двумя субъединицами β и одной субъединицей γ. ГАМК связывается с β-субъединицей, способствуя открытию хлорного канала, что приводит к гиперполяризации мембраны и снижению нейронной активности. Гипнотики благодаря связыванию с α-субъединицей (а точнее с ω(омега)-бензодиазепиновыми рецепторами α-субъединицы) облегчают открытие хлорных каналов в ответ на связывание ГАМК с β-субъединицей, что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора, в результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и торможение межнейронной передачи в различных отделах центральной нервной системы. Было идентифицировано, по крайней мере, шесть разных изоформ α-субъединиц и три изоформы β-субъединицы. Наиболее широко распространенный ГАМК-рецептор состоит из α1, β2 и γ2 единиц. На его долю приходится более 50% от всех ГАМК-рецепторов вмозге.
Все современные снотворные препараты (в том числе и Z-препараты) взаимодействуют с местами ω-бензодиазепиновыми рецепторами α-субъединицы, поэтому данный протеин может считаться рецептором снотворного. К настоящему времени выявлена гетерогенность бензодиазепинового рецептора и определены локализация и функция его основных подтипов: ω1, ω2 и ω5. Подтип ω1 расположен преимущественно в кортикальной и субкортикальной областях и ответствен за появление собственно гипнотического действия, тогда как подтипы ω2 и ω5 локализуются главным образом в спинном мозге и периферических тканях и связаны с возникновением множества других эффектов (миорелаксирующего, антиконвульсивного и др.). Таким образом, последнее поколение гипнотиков (Z-препараты: зопиклон, золпидем, залеплон) отличается наибольшей степенью селективности в отношении ω-бензодиазепинового рецептора; поскольку их биологическим «субстратом» действия являются подтипы ω1 и ω2 бензодиазепинового рецептора, которые в соответствии с современными представлениями непосредственно связаны с появлением (!) «чистого» гипнотического эффекта.
Зопиклон (Zopiclone). Торговые названия: Зопиклон 7,5-СЛ; Имован; Пиклодорм; Релаксон; Сомнол; Торсон. Ппроизводное циклопирролона, агонист бензодиазепиновых рецепторов. Взаимодействует с центральными рецепторами (подтипы ω1 и ω2 бензодиазепиновых рецепторов) макромолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофорного комплекса и не взаимодействует с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами. Применяется внутрь; доза и продолжительность лечения определяется врачом строго индивидуально. Средняя доза составляет 7,5 мг однократно, на ночь, максимальная доза - 15 мг. Пациентам старше 65 лет, а также больным с заболеваниями печени или хронической дыхательной недостаточностью рекомендуется половинная доза (3,75 мг). Курс лечения: от нескольких дней до 4 недель.
Золпидем (Zolpidem). Торговые названия: Гипноген, Зольсана, Золпидема тартрат, Зонадин, Ивадал, Нитрест, Санвал, Сновител. Входит в группу имидазопиридинов, является селективным агонистом ω1-подтипа бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярного ГАМКА-рецепторного комплекса. Препарат применяется внутрь, непосредственно перед отходом ко сну или лежа в постели, однократно. Доза и продолжительность курса лечения устанавливаются индивидуально. Лечение начинают с минимальной эффективной дозы. Средняя разовая доза для взрослых в возрасте до 65 лет составляет 10 мг, максимальная – 15-20 мг. Для пациентов старше 65 лет, ослабленных больных, пациентов с нарушением функции печени и/или почек начальная разовая доза составляет 5 мг, максимальная (при необходимости) - не более 10 мг.
Залеплон (Zaleplon). Торговые названия: Анданте, Залеплон. Применяется внутрь, непосредственно перед отходом ко сну, через 2 часа после приема пищи, либо после того, как больной почувствует, что не может заснуть. Продолжительность лечения не должна превышать 2 недель. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 10 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг (следует предупреждать больных о вреде приема повторной дозы в течение одной ночи!). Пожилым больным преарат назначается в дозе 5 мг (ввиду бóльшей чувствительности к снотворным). При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести суточная доза - 5 мг (из-за замедленного выведения из организма). При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Данные по безопасности препарата в случае тяжелой почечной недостаточности отсутствуют. Данные о применении препарата детьми до 18-летнего возраста отсутствуют, поэтому в этой возрастной группе залеплон не назначают.
! Следует отметить, что залеплон обладает иной избирательностью к ГАМКА-рецепторам, чем золпидем, зопиклон. Только залеплон демонстрирует избирательное связывание с α2- и α3-субъединицами (наиболее важные рецепторы гипнотического эффекта). Более того, залеплон, по-видимому, обладает большим сродством к рецепторам с конфигурацией α1 и β1–3, γ2. Кроме того, существенным преимуществом залеплона является его воздействие на физиологическую регуляцию сна – активацию высвобождения мелатонина, что может усиливать гипнотические эффекты препарата. Также следует отметить, что залеплон по сравнению с другими Z-препаратами максимально быстро достигает пика своей плазменной концентрации и также быстро выводится из организма, он не обладает даже минимальными способностями к кумуляции, в том числе у лиц пожилого возраста, а его клинические эффекты являются строго дозозависимыми. В отличие от зопиклона залеплон в процессе биотрансформации в организме не образует активных метаболитов. это позволяет говорить о большей прогнозируемости лечения залеплоном, меньшем риске развития побочных эффектов, возможности безопасно применять данный препарат в пожилом и старческом возрасте, когда потребность в снотворных средствах существенно возрастает.
(самолечение может причинить вред Вашему здоровью)