Статьи Фармакология
|
|
|
|
Синдром нейролептической гиперпролактинемии
… является отнюдь не безобидным нежелательным последствием.Введение. Существует ошибочное мнение о том, что гиперпролактинемия при приеме антипсихотиков (нейролептиков) не влечет за собой серьезных последствий. На приеме у врача-психиатра пациенты редко жалуются на нарушения менструального цикла, снижение потенции, бесплодие, вероятно, не связывая эти явления с приемом антипсихотических препаратов. В то же время психиатры редко активно расспрашивают пациентов об этих проблемах, больше обращая внимание на экстрапирамидные побочные эффекты. Этим можно объяснить низкую выявляемость данного синдрома (менее 5%) в практической деятельности психиатров.
Эндокринные нарушения чаще встречаются при применении типичных антипсихотиков. Все фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены вызывают увеличение уровня пролактина. В свою очередь генерация современных атипичных нейролепиков также не лишена этого побочного действия; гиперпролактинемия может наблюдаться и при лечении атипичными антипсихотиками, такими как рисперидон, сульпирид, амисульпирид. По данным S.R.Marder, S.M.Essock, A.L.Miller и соавт. (2004), повышение уровня пролактина при лечении рисперидоном сопоставимо с уровнем пролактина при приеме типичных нейролептиков. По способности вызывать повышение пролактина (гиперпролактинемию) препараты нового поколения можно расположить следующим образом (в сторону убывания): амисульприд (солиан) - сульпирид (эглонил) - рисперидон (рисполепт, инвега, конста) - оланзапин (зипрекса) - клозапин (азалептин, лепонекс) - кветиапин (сероквель) - зипрасидон (зелдокс) - сертиндол (сердолект) - арипипразол (абилифай). При применении арипипразола, оланзапина, кветиапина и клозапина (!) гиперпролактинемия носит транзиторный характер, и в этом случае уровень пролактина постепенно снижается до нормальных показателей.
Синдром нейролептической гиперпролактинемии – это увеличение уровня пролактина в плазме крови, превышающее установленные нормативные показатели, вызванное приемом нейролептических препаратов, сопровождающееся специфическими и неспецифическими клиническими проявлениями, которые развиваются в зависимости от длительности существования гиперпролактинемии. В краткосрочной перспективе у пациенток женского пола развиваются такие специфические симптомы, как галакторея, дисменорея вплоть до аменореи (олигоменорея, опсоменорея, гипо- и гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, а у мужчин – развиваются сексуальные расстройства (снижение либидо, импотенция, нарушениеэрекции и эякуляции), гинекомастия, галакторея. Возможны неспецифические симптомы в виде повышения массы тела и аппетита. В долгосрочной перспективе увеличивается риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, бесплодия, онкологических заболеваний гипофиза и яичников
Патогенез нейролептической гиперпролактинемии. Нейролептики вызывают блокаду D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области, в результате чего происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который в свою очередь оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторной активности. При этом препараты с высоким сродством к D2-рецепторам оказывают более выраженный эффект на секрецию пролактина, тогда как нейролептики с низким сродством к этим рецепторам вызывают ее в меньшей степени или характеризуются ее полным отсутствием.
Клиническая картина. В краткосрочной перспективе у пациенток женского пола, принимающих нейролептики развиваются такие специфические симптомы, как галакторея, дисменорея вплоть до аменореи (олигоменорея, опсоменорея, гипо- и гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, а у мужчин – развиваются сексуальные расстройства (снижение либидо, импотенция, нарушениеэрекции и эякуляции), гинекомастия, галакторея. Возможны неспецифические симптомы в виде повышения массы тела и аппетита. В долгосрочной перспективе у пациентов, принимающих нейролептики увеличивается риск развития остеопороза (сопровождающегося болями), ишемической болезни сердца, бесплодия, онкологических заболеваний гипофиза и яичников. Помимо указанных клиических проявлений на фоне приема нейролептиков, вызывающих герпролактинемию, возможно развитие эмоционально-личностных расстройств, раздражительности, тревоги, снижения настроения, нарушение сна. В большинстве случаев эти жалобы связывают с обострением психического заболевания, что приводит к повышению дозы антипсихотика; возможно появление жалоб неспецифического характера: повышенная утомляемость, общая слабость, снижение памяти, боли в области сердца, но без четкой локализации и иррадиации. Следует помнить, что важным клиническим последствием индуцированной антипсихотиками (нейролептиками, кроме антипсихотиков третьего класса - клозапин, оланзапин и кветиапин) гиперпролактинемии является депрессия.
Диагностика гиперпролактинемии. Показаниями к определению уровня пролактина в сыворотке крови являются нарушение менструальной функции у женщин, бесплодие как у женщин, так и у мужчин, галакторея у женщин и мужчин, снижение либидо, потенции у мужчин, гинекомастия у мужчин, задержка полового развития у девочек и мальчиков. Базальные уровни пролактина в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20–25 нг/мл (400–500 мЕд/л). Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений пролактина в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной гиперпролактинемии, поскольку пролактин имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к разным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится троекратный забор крови утром в разные дни, или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами; гиперпролактинемия устанавливается при наличии увеличенных концентраций пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах (>20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и >25 нг/мл; 500 мЕд/л у женщин).
Лечение. Существуют следующие подходы (методы) для минимизации проявлений нейролептической гиперпролактинемии: (1) постепенная титрация дозировок препаратов, (2) снижение дозировок антипсихотиков при наличии высокого уровня пролактина, (3) изменение основной антипсихотической терапии посредством назначения нейролептика, у которого отсутствует пролактогенный эффект, (4) назначение корректирующей терапии.
В настоящее время методом выбора в лечении нейролептической гиперпролактинемии является медикаментозная терапия агонистами дофамина, среди которых сегодня можно выделить препараты трех поколений. К агонистам дофамина I поколения относятся эрголиновые производные алкалоидов спорыньи: бромокриптин, перголид, метерголин, лизурид, тергулид, месулергин (наибольшее распространение, как в эндокринологической, так и в психиатрической практике, получил бромокриптин). К агонистам дофамина II поколения относится хинаголид (норпрорлак); к агонистам дофамина III поколения – каберголин (достинекс). Агонисты дофамина второго и третьего поколения (хинаголид, каберголин) характеризуются большей эффективностью и переносимостью, поскольку обладают наибольшей селективностью в отношении D2-рецепторов.
Профилактика нейролептической гиперпролактинемии (по рекомендациям, разработанным на Синайской конференции; Нью-Йорк, 2002): (1) врачи-психиатры должны иметь информацию о симптомах, связанных с повышением уровня пролактина; для этого целесообразно разработать специальные опросники для выявления симптомов гиперпролактинемии для женщин и мужчин; (2) при каждом посещении больного необходимо активно расспрашивать о симптомах гиперпролактинемии; (3) при расспросе женщин следует обращать внимание на изменения менструального цикла, либидо и наличие галактореи; при отсутствии спонтанной галактореи следует активно проверять наличие выделений из молочных желе; (4) мужчин следует активно расспрашивать об изменениях либидо, эрекции и эякуляции; (5) при назначении типичных антипсихотиков, рисперидона, замещенных бензамидов (сульпирид, амисульпирид) и по клиническим показаниям необходимо регулярно контролировать уровень пролактина в плазме; (6) если у пациента появились симптомы, указывающие на гиперпролактинемию - аменорея, галакторея, сексуальная дисфункция, целесообразно рассмотреть вопрос о смене антипсихотика или назначении дофаминомиметиков (бромокриптина).