Статьи Фармакология
|
|
|
|
Влияние противосудорожных препаратов на когнитивные и поведенческие функции
… обеспечение высокого уровня качества жизни выходит на лидирующие позиции среди целей терапии.У многих пациентов с эпилепсией отклонения в показателях уровня жизни, связанные с нарушением когнитивных функций и поведения, персистируют, как в случае неполного, так и в случае полного контроля судорожных приступов с помощью фармакотерапии. Наряду с основными патогенетическими механизмами данного заболевания это может объясняться побочными эффектами применяемых антиконвульсантов. (!) Поэтому при выборе антиковульсанта всегда необходимо рассматривать вопрос о его потенциальном влиянии на качество жизни больного.
Назначая антиконвульсант (то есть противосудорожное средство), необходимо помнить о значительных различиях между препаратами этой группы в отношении их влияния на когнитивные функции, настроение и поведение, что может иметь значение для качества жизни больных.
Фактором риска развития когнитивных расстройств является сочетанное применение двух или большего количества антиконвульсантов. Согласно данным мета-анализа клинических исследований, комбинированная терапия сопряжена с более тяжелыми когнитивными расстройствами, чем монотерапия, вне зависимости от применяемых противосудорожных препаратов. Серьезные нарушения могут возникать при сочетании двух препаратов, каждый из которых по отдельности обладает относительно небольшим влиянием на когнитивные функции. Когнитивные побочные эффекты также усиливаются при применении высоких доз антиконвульсантов. Умеренное восстановление когнитивных функций и небольшое улучшение настроения возможны после отмены противосудорожных средств, однако риск рецидива судорог при этом увеличивается примерно в 2,5 раза. В целом расстройства когнитивных функций сильно коррелируют с изменениями настроения и поведения, однако при оценке когнитивных функций настроение является субъективным фактором. Хотя между субъективной и объективными оценками когнитивных функций существует определенная взаимосвязь, корреляция между ними выявляется далеко не всегда. Следует помнить, что к субъективной оценке пациентов следует относиться с (!) осторожностью, даже в том случае, когда эффект подтвержден статистически.
Наиболее выраженные и частые нарушения когнитивных функций наблюдаются в двух возрастных группах: (1) у детей или подростков и (2) лиц пожилого возраста. Высокий риск когнитивных расстройств имеется у детей, внутриутробно подвергшихся действию антиконвульсантов. У пожилых пациентов факторами риска развития неблагоприятных когнитивных реакций являются возрастное ухудшение интеллектуальной и сенсорной функций, изменения фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств, а также сопутствующие заболевания, полипрагмазия и связанный с ней высокий риск лекарственных взаимодействий; у детей факторами риска развития неблагоприятных когнитивных реакций являются незрелость нервной системы. Кроме того, при выборе препарата детям следует учитывать тот факт, что последствия фармакотерапии могут влиять на всю их последующую жизнь.
Фенобарбитал из всех антиконвульсантов считается самым токсичным препаратом в отношении нервной системы и наиболее часто вызывает когнитивные и поведенческие расстройства. Наряду с традиционными бензодиазепинами он может нарушать внимание, бдительность, речевые навыки, удлинять время реакции, ухудшать краткосрочную память и результаты IQ-тестирования. Следует отметить, что в отличие от взрослых снижение IQ у детей указывает не на регресс ранее приобретенных когнитивных функций, а на замедление психического развития. При лечении фенобарбиталом также возможно развитие гиперкинетического синдрома, повышенной сонливости, раздражительности
и депрессии.
Бензодиазепины (наряду с эффектами, указанными в разделе «фенобарбтал») способны вызывать седацию, ухудшение памяти и внимания, негативно влиять на психомоторную функцию. При применении клоназепама могут развиваться сонливость, гиперактивность, раздражительность, агрессивность. Клобазам реже вызывает психомоторные нарушения, но при его использовании описаны изменения настроения, повышенная возбудимость, агрессия и расторможенность. Значительные нарушения различных когнитивных функций выявлены у пожилых лиц, длительно употребляющих бензодиазепины.
(!) Среди антиконвульсантов первого поколения с наименьшим риском возникновения когнитивных нарушений ассоциируются с вальпроат и карбамазепин. (!) Вальпроевая кислота характеризуется хорошим профилем когнитивных и поведенческих побочных реакций.
Карбамазепин вызывает легкие когнитивные и психомоторные нарушения, которые могут быть обусловлены действием его активного метаболита. При его применении у здоровых добровольцев в высокой дозе наблюдались отклонения в выполнении тестов, связанные с нарушением внимания, скорости реакции, сопровождавшиеся субъективным ощущением седации. Результаты небольшого исследования у детей 6–12 лет предполагают наличие подгруппы пациентов у которых повышена чувствительность к когнитивным побочным эффектам карбамазепина (необходимо изучение индивидуального ответа на лечение этим препаратом). В другом педиатрическом исследовании отмечено замедление альфа-ритма на ЭЭГ при применении карбамазепина, что ассоциировалось со снижением интеллекта по результатам IQ-тестирования.
Фенитоин чаще других базовых антиконвульсантов вызывает двигательные расстройства. Возможно развитие тревожных расстройств, агрессивности, депрессии и повышенной утомляемости. Он имеет неблагоприятный профиль побочных эффектов и со стороны периферических органов и систем, в том числе приводит к дефициту фолатов (этот эффект, также характерен для фенобарбитала). Показана взаимосвязь между повышением в плазме уровня фенитоина/фенобарбитала, снижением концентрации фолиевой кислоты и развитием когнитивной дисфункции (дефицит фолатов может способствовать развитию и депрессии). Роль фолиевой кислоты в патогенезе когнитивных расстройств косвенно подтверждается и результатами пилотного исследования - показано ее благоприятное влияние при нарушениях вербальной памяти, связанных с применением фенитоина и карбамазепина.
Ламотриджин. Благоприятный когнитивный профиль ламотриджина (!) подтвержден результатами клинических исследований. Отмечено, что при применении ламотриджина, прежде всего у детей, существует риск развития бессонницы, раздражительности.
Окскарбазепин по данным двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования продемонстрировал более благоприятный профиль когнитивных побочных эффектов, чем близкий к нему по структуре карбамазепин. К числу распространенных побочных эффектов окскарбазепина относится сонливость.
Габапентин. Когнитивные нарушения при применении габапентина развиваются редко или полностью отсутствуют (что подтверждено в исследованиях с участием лиц молодого возраста). Однако при исследовании ЭЭГ у пациентов без когнитивных нарушений, получавших габапентин, были выявлены изменения, сходные с таковыми (но менее выраженные) у больных, получавших карбамазепин. Клиническое значение этого эффекта неизвестно, (!) но он свидетельствует о том, что габапентин оказывает непосредственное действие на ЦНС и при длительном применении способен (потенциально) оказывать кумулятивный эффект на когнитивные функции. Габапентин прежде всего у детей может вызывать раздражительность и ажитацию.
Тиагабин относится к числу тех препаратов, которые не оказывающих существенного негативного влияния на когнитивные функции. По данным некоторых исследований добавление тиагабина к другим противосудорожным средствам ассоциировалось (1) с небольшим снижением вербальной памяти и (2) субъективным ощущением потери энергии. В одном из исследований монотерапия этим препаратом ассоциировалась с благоприятными изменениями психологических тестов, в другом исследовании – не приводила к когнитивным нарушениям и была сопоставима по этому показателю с монотерапией карбамазепином. К неблагоприятным психотропным эффектам тиагабина относятся депрессия и раздражительность.
Вигабатрин имеет благоприятный профиль когнитивных эффектов, что подтверждается данными недавно опубликованного ретроспективного исследования у детей в 2008 году (Camposano SE, Major P, Halpern E, Thiele EA). Неблагоприятные психотропные эффекты вигабатрина включают депрессию (5 %), ажитацию (7 %), спутанность сознания и в редких случаях психоз.
Леветирацетам может вызывать раздражительность и агрессию. В сравнительном исследовании с карбамазепином и окскарбазепином у добровольцев леветирацетам приводил к небольшому удлинению времени реакции, однако в меньшей степени, чем препараты сравнения. В отличие от карбамазепина и окскарбазепина леветирацетам не вызывал изменений на ЭЭГ. В открытом исследовании у детей с аутизмом он оказывал благоприятное влияние на внимание, гиперактивность и нестабильность настроения.
Топирамат (согласно имеющимся доказательным данным) ассоциируется с (!) более высоким риском развития нейропсихологических расстройств, включая когнитивные, чем другие современные противосудорожные средства. Исследования с участием здоровых добровольцев и больных эпилепсией показали, что топирамат потенциально способен вызывать диффузную когнитивную токсичность. (!) Самым распространенным когнитивным эффектом топирамата является замедление психомоторных процессов. Он может вызывать значительное ухудшение внимания и беглости речи, скорости обработки информации, языковых навыков, восприятия и рабочей памяти. У детей и подростков когнитивные и поведенческие расстройства относятся к числу наиболее частых побочных эффектов топирамата. Однако есть данные о том, что риск развития когнитивных нарушений снижается при применении препарата в низких дозах. Помимо когнитивных нарушений топирамат может вызывать сонливость (обычно у детей), атаксию, спутанность сознания, нервозность, депрессию и ажитацию. К числу его распространенных побочных эффектов у детей/подростков относятся анорексия и связанная с ней значительная (до 10 кг) потеря веса.
Зонисамид по результатам исследований может вызывать легкую сонливость, спутанность сознания, замедление или нарушение мышления. В высоких дозах он может затруднять вербальное обучение. При применении данного препарата непереносимые когнитивные реакции развивались достоверно чаще, чем при использовании вальпроата. Наряду с леветирацетамом и топираматом он чаще большинства других антиконвульсантов вызывает психические расстройства.