Статьи Фармакология
|
|
|
|
Современные подходы к применению аспирина в рамках антитромбоцитарной терапии
… это очень многогранный препарат, все возможности которого нам еще предстоит открыть.Аспирин является фундаментальным компонентом лечения больных с самыми различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, что обусловлено значительными позитивными его эффектами отноительно прогноза после перенесенного инфаркта миокарда, при стабильной и нестабильной стенокардии, после аортокоронарного шунтирования и коронарного стентирования, после ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки, а также при при поражении периферических артерий, что подтверждено для лиц обоего пола многочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями и метаанализами. Аспирин также улучшает прогноз у больных с артериальной гипертензией (после достижения контроля артериального давления) и у лиц с сахарным диабетом. Он также может использоваться в части случаев при первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний то есть у тех, кто их еще не имеет (но это касается лишь лиц с достаточно высоким сердечно-сосудистым риском).
Основной проблемой при применении аспирина является сравнение относительной весомости его позитивных (снижение сердечно-сосудистого риска) и негативных эффектов (основу которых составляет желудочно-кишечная кровоточивость; значительно реже имеют место геморрагические инсульты). Если при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний позитивные эффекты практически всегда многократно преобладают, то при первичной профилактике их преобладание становится ощутимым лишь у лиц группы высокого сердечно-сосудистого риска.
Механизм антитромбоцитарного действия аспирина. Аспирин (ацетилсалициловая кислота) необратимо ацетилирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ) в тромбоцитах (в значительно большей степени изоформу ЦОГ-1 в сравнении с ЦОГ-2). Следствием ингибирования ЦОГ-1 является угнетение функции еще одного фермента - тромбоксансинтетазы и, в результате, уменьшение образования тромбоксана А2 (ТХА2, играющего важную роль в активации и агрегации тромбоцитов); кроме того, имеет место увеличение уровней антиагрегаторного простагландина PGI2 (простациклина). Суммарно эти эффекты реализуются в отчетливом уменьшении ТХА2-индуцируемой агрегации тромбоцитов. Следует отметить, что под влиянием аспирина механизмы активации тромбоцитов подавляются лишь частично; антитромбоцитарный эффект аспирина может быть нивелирован другими проагрегаторными стимулами, например, АДФ или тромбином. Это объясняет желательность использования комбинации антитромбоцитарных препаратов для более полного подавления агрегации тромбоцитов (что особенно актуально во время и после острых сосудистых поражений, таких как острый коронарный синдром, стентирование). Аспирин блокирует ЦОГ-1 необратимо, на весь период их существования, т.е. на 8–10 дней. Поэтому его действие на тромбоциты длительное: тромбоциты не способны к синтезу новой ЦОГ-1, и, таким образом, восстановление активности тромбоцитарной ЦОГ-1 становится возможным лишь с образованием новых тромбоцитов в отсутствие контакта с аспирином.
Неблагоприятные эффекты аспирина. Наиболее важным в клиническом отношении среди таких эффектов является неблагоприятное влияние препарата на слизистую желудочно-кишечного тракта. Этот эффект, как и антитромбоцитарный, связан с ингибированием ЦОГ-1; он является не локальным, но системным (т.е. не зависит от пути введения аспирина - внутрь или парентерально). В сочетании с присущим аспирину антитромбоцитарным действием это повышает риск желудочно-кишечной кровоточивости. Так, желудочно-кишечные кровотечения, требующие госпитализации, возникают (по данным крупных регистров западных стран) у 2 из 1000 больных при лечении низкими дозами аспирина на протяжении 1 года. Риск кровоточивости зависит от дозы: считают, что частота желудочно-кишечных кровотечений удваивается при увеличении дозы аспирина от 75–100 мг/сут до около 200 мг/сут. Подчеркнем здесь еще раз, что в ситуациях вторичной профилактики польза от аспирина многократно превосходит риск кровотечений: так, у постинфарктных больных это соотношение (польза/риск) составляет около 100. Лекарственные формы с кишечной растворимостью или со щелочным буфером способны уменьшать частоту диспептических нарушений, но на риск развития язв, кровотечений и перфораций, по мнению экспертов ESC (2008), значимо не влияют.
Следует отметить, что метаанализ проведенный в 2002 г., включивший 50 клинических исследований, показал, что частота кровотечений на фоне приема аспирина в дозе до 100 мг/сут составила 3,6%, свыше 100 мг – 9,5%, на фоне приема тиенопиридинов (клопидогреля, тиклопидина) – 8,5%, дипиридамола – 6,7%. Таким образом, существенных отличий в безопасности и эффективности аспирина по сравнению с другими антитромбоцитарными препаратами в целом не отмечается, в то время как экономическая доступность лечения аспирином на порядок выше по сравнению с иными вариантами антитромбоцитарной терапии. Не удивительно, что во всем мире основной контингент больных, которым показана антитромбоцитарная терапия, принимает именно аспирин.
Другие эффекты аспирина. Он ингибирует ЦОГ-1 в сосудистом эндотелии; уменьшает тромбоцитарно-нейтрофильные взаимодействия; оказывает локальные и системные противовоспалительные эффекты. Регулярное использование аспирина снижает риск развития колоректального рака, но только у лиц с гиперэкспрессией ЦОГ-2.
Современная антитромбоцитарная терапия аспирином предполагает использование малых доз препарата, предпочтительный выбор в пользу оригинального препарата или генериков с доказанной биоэквивалентностью, преимущества специальных форм аспирина (в кишечнорастворимых оболочках). В настоящее время появляется все больше доказательств целесообразности применения малых доз аспирина (75-160 мг/сут), которые достаточно эффективны и более безопасны, чем большие дозы. Это особенно важно в контексте длительной антитромбоцитарной терапии. Фактически максимальная «кардиологическая» доза аспирина – 325 мг – уже почти отошла в прошлое и применяется разве что в критических ситуациях (например, при остром коронарном синдроме). Наиболее популярна доза аспирина 100 мг/сут. Широкое использование такой дозы со свойственными ей высокой эффективностью и приемлемым профилем безопасности будет способствовать улучшению профилактики сердечно-сосудистых осложнений в обществе.
Аспирин очень важен для больных сахарным диабетом в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, для снижения риска ампутаций нижних конечностей. Он также положительно влияет на микроальбуминурию. При этом аспирин не оказывает негативного действия на течение диабетической ретинопатии (не повышает риск кровотечений в сетчатку и даже уменьшает количество микроаневризм сосудов сетчатки). В последних рекомендациях Американской диабетической ассоциации по аспиринотерапии отмечено, что профилактический прием аспирина в кишечнорастворимой оболочке в дозе от 80 до 320 мг/сут показан пациентам с сахарным диабетом 1 и 2 типов старше 40 лет с наличием хотя бы одного из перечисленных факторов риска (ИБС в семейном анамнезе, артериальная гипертензия, избыточная масса тела, микро- или макроальбуминурия, гиперлипидемия). По сути, это – большинство пациентов с сахарным диабетом, с которыми врач встречается в клинической практике.
Аспирин на сегодня является золотым стандартом для вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф и смерти у больных высокого риска, а также для первичной профилактики у большинства больных с сахарным диабетом.