Статьи Фармакология
|
|
|
|
«Новые» противоэпилептические препараты
… синтез новых высокоэффективных противоэпилептических препаратов, кардинальный пересмотр многих принципов ее лечения – все это позволило в настоящее время отнести эпилепсию к заболеваниям, которые поддаются лечению.Введение. Стартовое лечение эпилепсии всегда должно проводиться в форме монотерапии препаратами, зарегистрированными для использования в данном режиме. В настоящее время для лечения эпилепсии в режиме монотерапии зарегистрированы и могут быть использованы как «старые», так и «новые» противоэпилептические препараты. К «старым» (традиционным) зарегистрированным препаратам относят традиционно используемые - барбитураты, карбамазепины, фенитоин, этосуксимид, препараты вальпроевой кислоты и ее производных, к «новым» - ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам габапентин, тиагабин, вигабатрин, зонисамид. Последние два препарата практически еще малодоступны. Вигабатрин хотя и зарегистрирован Фармакологическим комитетом РФ, но отсутствует в широкой продаже. Также к «новым» противоэпилептическим препаратам относится фелбамат, но он не включен в Государственный реестр лекарственных средств РФ.
Существуют данные о преимуществах «новых» противоэпилептических препаратах по сравнению с традиционными, что выражается в хорошей эффективности в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью, удобством применения и отсутствием необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препаратов в крови (Ochoa J.G., Riche W., 2002). Однако все «новые» противоэпилептические препараты также вызывают побочные эффекты, в том числе серьезные. Так, например, тиагабин и топирамат имеют неблагоприятный профиль кратковременной переносимости, в то время как применение некоторых других препаратов (например, фелбамата и ламотриджина) сопряжено с повышенным риском тяжелых идиосинкразических реакций. К сожалению, непосредственных сравнительных исследований, позволяющих оценить (1) частоту и (2) потенциальный риск развития того или иного побочного эффекта при применении разных противоэпилептических препаратов, проводилось мало.
Ламотриджин (Lamotrigine). Показания к применению ламотриджина: парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто у взрослых и детей старше 12 лет - дополнительная или монотерапия эпилепсии; парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто у детей от 2 до 12 лет - дополнительная терапия эпилепсии (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии); монотерапия типичных абсансов; профилактика нарушений настроения (депрессия, мания, гипомания, смешанные эпизоды) у больных старше 18 лет с биполярным расстройством. Способ применения и дозы: внутрь; дозу, частоту и длительность приема подбирают индивидуально; взрослым и детям старше 12 лет - 25–200 мг/сут в 2 приема (до 700 мг/сут); детям 2–12 лет - 2–15 мг/кг/сут в 2 приема (максимально - 400 мг/сут). Торговые названия: Веро-Ламотриджин, Конвульсан, Ламептил, Ламиктал, Ламитор ДТ, Ламитор, Ламолеп, Ламотриджин, Сейзар, Тригинет.
Топирамат (Topiramate). Показания к применению топирамата: (1) парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки в качестве монотерапии и в комбинации с другими противосудорожными средствами; (2) дополнительная терапия при лечении припадков, связанных с синдромом Леннокса - Гасто (у взрослых и детей); (3) впервые диагностированная эпилепсия (у взрослых и детей старше 2 лет). Способ применения и дозы: внутрь (независимо от приема пищи); взрослым при монотерапии: начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки (на ночь) в течение 1 нед, затем дозу увеличивают на 25–50 мг/сут (делят на 2 приема) с интервалом 1–2 нед до достижения клинического эффекта; рекомендуемая доза - 100 мг/сут, максимальная суточная - 500 мг (для некоторых пациентов с рефрактерными формами эпилепсии - до 1000 мг/сут); детям старше 2 лет: в первую неделю лечения - 0,5–1 мг/кг на ночь, затем дозу увеличивают на 0,5–1 мг/кг/сут (делят на 2 приема) с интервалом 1–2 нед; рекомендуемые дозы - 3–6 мг/кг/сут (для детей с недавно диагностированными парциальными припадками - до 500 мг/сут). В сочетании с другими противосудорожными препаратами: взрослым - 25–50 мг на ночь в течение 1 нед, затем дозу увеличивают на 25–50 мг с интервалом 1–2 нед и принимают в 2 приема; минимальная эффективная доза - 200 мг/сут, средняя суточная - 200–400 мг, максимальная - 1600 мг. Детям старше 2 лет: - 1–3 мг/кг/сут на ночь в течение 1 нед, затем дозу увеличивают на 1–3 мг/кг с интервалом 1–2 нед и принимают в 2 приема; рекомендуемая суточная доза - 5–9 мг/кг. Торговые названия: Макситопир Топалепсин Топамакс Топирамат Топиромакс Топсавер Тореал
Окскарбазепин (Oxcarbazepine) Показания к применению окскарбазепина: монотерапия (в качестве препарата первого выбора), а также в составе комбинированной терапии: простые и сложные парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания), в т.ч. со вторичной генерализацией; генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы. Способ применения и дозы: внутрь, независимо от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. Суспензия может приниматься в неразведенном виде прямо из шприца или разбавляться небольшим количеством воды. В случае монотерапии или в комбинации с др. противоэпилептическими лекарственными средствами курс лечения начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на 2 приема. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. Монотерапия: начальная доза для взрослых - 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенных на 2 приема. Адекватный терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг в сутки. Доза может постепенно увеличиваться с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут до достижения желаемого терапевтического ответа. В стационарных условиях возможно быстрое повышение дозы до 2400 мг в сутки в течение 48 ч. В составе комбинированной терапии: начальная доза для взрослых - 600 мг в сутки (8–10 мг/кг массы тела в сутки), разделенных на 2 приема. Адекватный терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг в сутки. При наличии клинических показаний доза может постепенно увеличиваться не более чем на 600 мг/сут с недельными интервалами до достижения желаемого терапевтического ответа. Существует ограниченный опыт применения суточных доз до 4200 мг. Рекомендуемая начальная доза для детей старше 2 лет - 8–10 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на 2 приема как при монотерапии и в составе комбинированной терапии. В комбинации с др. противоэпилептическими лекарственными средствами адекватный терапевтический эффект наблюдается при поддерживающей дозе 30 мг/кг массы тела в сутки. Для достижения желаемого терапевтического ответа возможно постепенное повышение дозы на 10 мг/кг/сут в неделю до максимальной суточной дозы 46 мг/кг массы тела. Торговые названия: Трилептал.
Леветирацетам (Levetiracetam). Показания к применению: парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет со вновь диагностированной эпилепсией - в качестве монотерапии (препарат первого выбора). В составе комплексной терапии при лечении следующих состояний: парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет, страдающих эпилепсией; миоклонические судороги у взрослых и у подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией; первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией. Способ применения и дозы: внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи; суточную дозу делят на 2 одинаковых приема.В случае раствора дозирование осуществляют с помощью мерного шприца, входящего в комплект препарата, номинальной вместимостью 10 мл (что соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 25 мг (что соответствует 0,25 мл). Отмеренную дозу препарата разводят в стакане воды. В качестве монотерапии: взрослым и подросткам старше 16 лет начальная суточная доза - 500 мг в 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки); через 2 нед доза может быть увеличена до начальной терапевтической - 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки); максимальная суточная доза - 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). В составе комплексной терапии: детям старше 4 лет начальная суточная доза - 20 мг/кг массы тела в 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 нед до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Торговые названия: Кеппра.
Габапентин (Gabapentin). Показания к применению: по данным Physicians Desk Reference (2003), габапентин показан при парциальных эпилептических припадках с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 12 лет (в качестве дополнительного средства), парциальных эпилептических припадках у детей 3–12 лет (в качестве дополнительного средства), а также для лечения постгерпетической невралгии у взрослых. Способ применения и дозы: внутрь, независимо от приема пищи. Постгерпетическая невралгия: в 1-й день лечения - 300 мг/сут однократно, во 2-й день - 1600 мг/сут (в 2 приема), в 3-й день 900 мг/сут (в 3 приема). При необходимости для снижения боли в последующем дозу можно увеличивать до 1800 мг/сут (в 3 приема). Эпилепсия (в качестве дополнительного средства): пациентам старше 12 лет - 900–1800 мг/сут (в 3 приема). Начальная доза - 300 мг 3 раза в день, при необходимости дозу увеличивают до 1800 мг/сут. Суточная доза не должна превышать 3600 мг. Детям 3–12 лет - начальная доза 10-15 мг/кг/сут (в 3 приема), эффективную дозу подбирают титрованием в течение 3 дней. Детям 5 лет и старше эффективная доза - 25–35 мг/кг/сут, детям 3–4 лет - 40 мг/кг/сут (в 3 приема). Максимальный интервал между приемами дозы не должен превышать 12 ч. Отмену габапентина и/или добавление к лечению другого противосудорожного препарата проводят постепенно в течение не менее 1 нед. У больных (старше 12 лет) с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) или пациентов, получающих лечение гемодиализом, дозу снижают. При клиренсе не менее 60 мл/мин - 900–3600 мг/сут, при клиренсе 30–59 мл/мин - 400–1400 мг/сут, 15–29 мл/мин - 200–700 мг/сут, менее 15 мл/мин - 100–300 мг/сут. Пациентам, находящимся на гемодиализе, дополнительная постгемодиализная доза составляет 125–350 мг после каждого 4-часового сеанса гемодиализа. Торговые названия: Габагамма, Габапентин, Гапентек, Катэна, Конвалис, Лепситин, Нейронтин, Тебантин, Эплиронтин.
Вигабатрин (Vigabatrin). Показания к применению: эпилепсия; в качестве препарата 2-го ряда при парциальных приступах с локализацией очага в субдоминантном полушарии, генерализованных фотосенситивных приступах; синдром Веста, осложненные фебрильные судороги (при неэффективности вальпроевой кислоты). Способ применения и дозы: внутрь, 1–2 раза в день; взрослым - начальная доза 1 г в сутки, при тяжелых приступах - 2 г в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости доза может ежедневно увеличиваться или уменьшаться на 0,5 г. Оптимальная суточная доза - 2–4 г. Детям - 40 мг/кг в сутки, с дальнейшим увеличением до 80–100 мг/кг, возможно изменение дозы на 0,5 г в течение недели. Торговые названия: Сабрил.
Тиагабин (Tiagabine). Показания к применению: применяют в комплексной терапии эпилепсии (при парциальных припадках). Способ применения и дозы: внутрь, начиная с дозы 0,004 г 1 раз в день и увеличивают ее до 0,032-0,056г в сутки (в 2-4 приема). Торговые названия: Габитрил, Gabitril, Tiabex.
Фелбамат (Felbamate). Показания к применению: различные формы эпилепсии. Способ применения и дозы: назначают взрослым начиная с 1,2 г в день, постепенно повышают суточную дозу до 3,6 г (не более); детям от 2 до 14 лет - из расчета 15 мг на 1 кг массы тела в день. Торговые названия: Фелбатол, Felbatol.
Проведенные различные исследования, основанные на доказательной медицине и на данных литературных обзоров, дают различные рекомендации о том, какие препараты должны назначаться пациентам в зависимости от формы эпилепсии (French J., 2004, NICE, 2006, Glauser T., 2006). Так, рекомендации Американской академии неврологии (ААН) и Американского общества эпилепсии (АОЭ) указывают на обоснованность использования как «старых», так и «новых» препаратов для монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии. Главное, что выбор ПЭП должен зависеть от индивидуальных характеристик пациента.
При эпилептических приступах, имеющих характер парциальных/смешанных судорог, из «новых» препаратов могут быть использованы: ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, при впервые диагностированных абсансных приступах может быть использован ламотриджин.
Для лечения взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией ААН и АОЭ рекомендуют применение окскарбазепина и топирамата в качестве монотерапии и габапентина, ламотриджина, тиагабина, топирамата, окскарбазепина, леветирацетама или зонисамида - в качестве дополнительной терапии (French J., 2004). Топирамат рекомендуется для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых, а также, как и ламотриджин, для лечения приступов падения (дроп-атак) при синдроме Леннокса - Гасто (French J., 2004).
Рекомендации Национальным институтом Великобритании указывают на обоснованность применения «новых» противоэпилептических препаратов (ПЭП) в следующих случаях: использование более старого препарата не будет иметь преимуществ, применение более старого препарата противопоказано из-за возможных взаимодействий с другими агентами, имеется предшествовавший отрицательный опыт использования этих препаратов или указания на их плохую переносимость, лечение женщины детородного возраста. (Beghi E., 2001, NICE, 2006).
Рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) основываются на структурированном обзоре литературы, в котором качество доказательств клинического исследования использовалось для определения уровня рекомендаций. Эти рекомендации сконцентрированы на эффективности препаратов для лечения впервые выявленной или ранее не леченной эпилепсии (Glauser T., 2006). Для лечения взрослых пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами ни один из противоэпилептических препаратов не характеризуется наивысшим уровнем доказательности, однако наиболее эффективными препаратами для проведения монотерапии («новыми» ПЭП) в указанных ситуациях, согласно данным РКИ, являются ламотриджин, окскарбазепин, топирамат (наравне с традиционными препаратами - карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином и вальпроатами). Для начальной монотерапии («новыми» ПЭП) взрослых пациентов с впервые выявленными парциальными приступами габапентин, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат представляются менее эффективными по сравнению с традиционными препаратами - карбамазепином и фенитоином (вальпроат считается вероятно эффективным). Рекомендации по лечению пожилых пациентов с парциальными приступами включают прием («новых» ПЭП) габапентина и ламотриджина - эти препараты характеризуются наивысшим уровнем доказательности эффективности наравне с традиционным препаратом – карбамазепин, который обычно применяется для лечения пожилых пациентов с парциальными приступами (Glauser T., 2006).