Статьи Фармакология
|
|
|
|
a-Липоевая кислота
Согласно современным представлениям a-липоевая кислота [ЛК] (синонимы: тиоктовая, липоиковая кислота, витамин N) рассматривается как витаминоподобное вещество (витаминоид), биологическая роль которого определяется его участием в окислительно-восстановительных процессах цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса) в качестве кофермента, оптимизируя реакции окислительного фосфорилирования (в т.ч. ЛК кислота катализирует превращение молочной кислоты в пировиноградную и ее последующее декарбоксилирование, способствуя ликвидации метаболического ацидоза). ЛК обладает положительным липотропным действием, облегчая перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счет повышения выработки ко-энзима А (КоА). ЛК сдвигает спектр липидов крови в сторону ненасыщенных жирных кислот, понижает содержание холестерина и насыщенных жирных кислот в крови, предотвращая развитие атеросклероза. Кроме того, ЛК мобилизует жир из жирового депо организма с последующей его утилизацией в энергетическом обмене. ЛК усиливает усвоение аминокислоты глицин. R-изомер ЛК повышает периферический захват глюкозы и тем самым уменьшает инсулинорезистентность. В различных экспериментальных работах показано, что ЛК опосредованно восстанавливает витамины С и Е, повышает уровень внутриклеточного глутатиона и кофермента Q10, ингибирует острую фазу воспаления и уменьшает проявления болевого синдрома.
ЛК содержится в нормальных продуктах питания человека и в изобилии найдена в тканях животных с высоким обменом веществ (сердце, печень, почки). В меньшем количестве ЛК обнаруживается также в овощах: в шпинате, брокколи, помидорах, горохе, брюссельской капусте. Кроме того, ЛК может синтезироваться в клетках человека de novo (то есть образовываться в организме естественным путем) в результате ряда биохимических реакций в митохондриях. ЛК и по химическому строению определяется как 1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота (С8Н14О2S2). У людей ЛК синтезируется в печени и других тканях.
Название «липоевая» было дано этой кислоте за сходство ее физико-химических свойств с липоидами - веществами, растворимыми в органических (липофильных) соединениях и нерастворимыми в воде. Молекула липоевой кислоты состоит из 8 атомов углерода и двух атомов серы, отсюда второе ее название - тиоктовая («тио» - соединение серы, «октос"» - восемь).
Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле ЛК придает ей свойства антиоксиданта (который может работать в качестве антиоксиданта как в жирорастворимых, так и в водорастворимых средах, т.е. как в клеточных мембранах, так и в цитозоле). ЛК может существовать в окисленной (-S-S-) [липоевая кислота] и восстановленной (SH-) формах [дигидролипоевая кислота], благодаря чему реализуются ее коферментные и антиоксидантные свойства. Восстановленная форма дигидролипоевой кислоты служит донором электронов для восстановления других антиоксидантов (витамина С, витамина Е, и глутатиона), а в условиях массивного окисления мембран дигидролипоевая кислота осуществляет рецикл витамина Е при его истощении. Таким образом, ЛК может взаимодействовать с комплексом других антиоксидантов, поддерживая как липидный, так и водный антиоксидантный статус на физиологическом уровне. ЛК повышает интра- и экстрацеллюлярный уровни глутатиона в Т-клеточных культурах, эритроцитах человека, глиальных клетках и лимфоцитах периферической крови. ЛК через восстановление в дигидролипоевую кислоту обеспечивает постоянное уменьшение содержание внеклеточного цистина и повышение внутриклеточного цистеина, являющегося составной частью глутатиона. Дигидролипоевая кислота вызывает снижение внутриклеточной концентрации Fe2+, предотвращая его участие в перекисном окислении липидов (ПОЛ). ЛК и дигидролипоевая кислота захватывают свободные радикалы: эффективно нейтрализуют пероксильный и гидроксильный радикалы, а также радикал кислорода. Более того, ЛК образует комплексы с марганцем, цинком, кадмием, свинцом, кобальтом, никелем и железом, выводит из тканей ртуть, медь и мышьяк. Антиоксидантное действие ЛК способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса.
Основные биологические свойства a-липоевой кислоты:
1. улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с активацией процессов окисления глюкозы;
2. уменьшение интенсивности процессов гликозилирования белка;
3. антиоксидантный эффект;
4. снижение концентрации жирных кислот в плазме;
5. уменьшение содержания общего холестерина и его эфиров в крови;
6. повышение устойчивости клеток к гипоксии;
Нейротропный эффект ЛК заключается в нормализации процессов гликолиза в нервном волокне, функции Nа+/K+-АТФазы и повышении антиоксидантной защиты как непосредственно, так и через ферментные механизмы. Повышается активность эндотелиальной NO-синтазы и синтез NO, улучшается эндоневральный кровоток. Назначение a-липоевой кислоты повышает чувствительность сенсорных нейронов к фактору роста нервов (Kunt и соавт., 2000), тем самым восстанавливая структуру нерва и улучшая аксональный транспорт. Отмечено уменьшение активности Nf-kB-фактора, усиливающего, в условиях окислительного стресса, выработку вазоконстрикторов.
Первые сообщения о терапевтических эффектах ЛК появились в 1955 г. Впоследствии результаты исследований показали эффективность ЛК (Эспа-липона) в лечении болезней печени, сахарного диабета, атеросклероза, а также в наркологии. Хорошие результаты отмечены при терапии ЛК заболеваний периферической нервной системы: рассеянного склероза, травматической невропатии, алкогольной полиневропатии. Способность ЛК восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток является основанием для использования ее, в частности ЛК, в гастроэнтерологии (гепатологии), эндокринологии, кардиологии. Рекомендуется назначение ЛК (совместно с другими антиоксидантами) при врожденных формах гемолитических анемий (серповидно-клеточной, талассемии, анемии на фоне врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). ЛК может быть использована в лечении порфирий. Детоксицирующее действие ЛК обеспечивает ее высокую эффективность при отравлении гепатотропными ядами и грибами. Наличие тиоловых групп у ЛК может быть весьма эффективно использовано для защиты оксигемоглобина от сильных окислителей, повреждающего воздействия четыреххлористого углерода на печень, токсического действия тяжелых металлов, аллоксана или гистамина. По этой причине использование ЛК оказывает хороший эффект при отравлении солями тяжелых металлов и при других интоксикациях (в т.ч. при нежелательном токсическом воздействии ряда лекарственных препаратов, например, цисплатина, гентамицина, амикацина). Воздействие на систему клеточного иммунитета делает возможным и перспективным использование ЛК при пострадиационном синдроме и различных иммунодефицитах. ЛК увеличивает содержание всех популяций Т-лимфоцитов и снижает количество интерлейкина-1a туморнекротического фактора (фактора некроза опухоли).
Препараты, содержащие a-липоевую кислоту: Альфа-липоевая кислота, Берлитион ® 300, Липамида таблетки (покрытые оболочкой, 0,025 г), Липоевая кислота, Липотиоксон, Октолипен ®, Тиогамма ®, Тиоктацид ® 600, Токтацид ® 600 Т, Тиоктацид ® БВ, Тиолепта ®, Тиолипон, Эспа-липон.
ЛК содержится в нормальных продуктах питания человека и в изобилии найдена в тканях животных с высоким обменом веществ (сердце, печень, почки). В меньшем количестве ЛК обнаруживается также в овощах: в шпинате, брокколи, помидорах, горохе, брюссельской капусте. Кроме того, ЛК может синтезироваться в клетках человека de novo (то есть образовываться в организме естественным путем) в результате ряда биохимических реакций в митохондриях. ЛК и по химическому строению определяется как 1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота (С8Н14О2S2). У людей ЛК синтезируется в печени и других тканях.
Название «липоевая» было дано этой кислоте за сходство ее физико-химических свойств с липоидами - веществами, растворимыми в органических (липофильных) соединениях и нерастворимыми в воде. Молекула липоевой кислоты состоит из 8 атомов углерода и двух атомов серы, отсюда второе ее название - тиоктовая («тио» - соединение серы, «октос"» - восемь).
Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле ЛК придает ей свойства антиоксиданта (который может работать в качестве антиоксиданта как в жирорастворимых, так и в водорастворимых средах, т.е. как в клеточных мембранах, так и в цитозоле). ЛК может существовать в окисленной (-S-S-) [липоевая кислота] и восстановленной (SH-) формах [дигидролипоевая кислота], благодаря чему реализуются ее коферментные и антиоксидантные свойства. Восстановленная форма дигидролипоевой кислоты служит донором электронов для восстановления других антиоксидантов (витамина С, витамина Е, и глутатиона), а в условиях массивного окисления мембран дигидролипоевая кислота осуществляет рецикл витамина Е при его истощении. Таким образом, ЛК может взаимодействовать с комплексом других антиоксидантов, поддерживая как липидный, так и водный антиоксидантный статус на физиологическом уровне. ЛК повышает интра- и экстрацеллюлярный уровни глутатиона в Т-клеточных культурах, эритроцитах человека, глиальных клетках и лимфоцитах периферической крови. ЛК через восстановление в дигидролипоевую кислоту обеспечивает постоянное уменьшение содержание внеклеточного цистина и повышение внутриклеточного цистеина, являющегося составной частью глутатиона. Дигидролипоевая кислота вызывает снижение внутриклеточной концентрации Fe2+, предотвращая его участие в перекисном окислении липидов (ПОЛ). ЛК и дигидролипоевая кислота захватывают свободные радикалы: эффективно нейтрализуют пероксильный и гидроксильный радикалы, а также радикал кислорода. Более того, ЛК образует комплексы с марганцем, цинком, кадмием, свинцом, кобальтом, никелем и железом, выводит из тканей ртуть, медь и мышьяк. Антиоксидантное действие ЛК способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса.
Основные биологические свойства a-липоевой кислоты:
1. улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с активацией процессов окисления глюкозы;
2. уменьшение интенсивности процессов гликозилирования белка;
3. антиоксидантный эффект;
4. снижение концентрации жирных кислот в плазме;
5. уменьшение содержания общего холестерина и его эфиров в крови;
6. повышение устойчивости клеток к гипоксии;
Нейротропный эффект ЛК заключается в нормализации процессов гликолиза в нервном волокне, функции Nа+/K+-АТФазы и повышении антиоксидантной защиты как непосредственно, так и через ферментные механизмы. Повышается активность эндотелиальной NO-синтазы и синтез NO, улучшается эндоневральный кровоток. Назначение a-липоевой кислоты повышает чувствительность сенсорных нейронов к фактору роста нервов (Kunt и соавт., 2000), тем самым восстанавливая структуру нерва и улучшая аксональный транспорт. Отмечено уменьшение активности Nf-kB-фактора, усиливающего, в условиях окислительного стресса, выработку вазоконстрикторов.
Первые сообщения о терапевтических эффектах ЛК появились в 1955 г. Впоследствии результаты исследований показали эффективность ЛК (Эспа-липона) в лечении болезней печени, сахарного диабета, атеросклероза, а также в наркологии. Хорошие результаты отмечены при терапии ЛК заболеваний периферической нервной системы: рассеянного склероза, травматической невропатии, алкогольной полиневропатии. Способность ЛК восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток является основанием для использования ее, в частности ЛК, в гастроэнтерологии (гепатологии), эндокринологии, кардиологии. Рекомендуется назначение ЛК (совместно с другими антиоксидантами) при врожденных формах гемолитических анемий (серповидно-клеточной, талассемии, анемии на фоне врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). ЛК может быть использована в лечении порфирий. Детоксицирующее действие ЛК обеспечивает ее высокую эффективность при отравлении гепатотропными ядами и грибами. Наличие тиоловых групп у ЛК может быть весьма эффективно использовано для защиты оксигемоглобина от сильных окислителей, повреждающего воздействия четыреххлористого углерода на печень, токсического действия тяжелых металлов, аллоксана или гистамина. По этой причине использование ЛК оказывает хороший эффект при отравлении солями тяжелых металлов и при других интоксикациях (в т.ч. при нежелательном токсическом воздействии ряда лекарственных препаратов, например, цисплатина, гентамицина, амикацина). Воздействие на систему клеточного иммунитета делает возможным и перспективным использование ЛК при пострадиационном синдроме и различных иммунодефицитах. ЛК увеличивает содержание всех популяций Т-лимфоцитов и снижает количество интерлейкина-1a туморнекротического фактора (фактора некроза опухоли).
Препараты, содержащие a-липоевую кислоту: Альфа-липоевая кислота, Берлитион ® 300, Липамида таблетки (покрытые оболочкой, 0,025 г), Липоевая кислота, Липотиоксон, Октолипен ®, Тиогамма ®, Тиоктацид ® 600, Токтацид ® 600 Т, Тиоктацид ® БВ, Тиолепта ®, Тиолипон, Эспа-липон.