Статьи Фармакология
|
|
|
|
Разагилин (Азилект®) - новый ингибитор МАО-В
… сегодня на повестке дня весьма остро стоит вопрос о внедрении в практику терапевтических стратегий, влияющих на патогенетические основы болезни Паркинсона.Новый ингибитор МАО-В второго поколения разагилин (Азилект®) является необратимым ингибитором указанного фермента, участвующего в метаболизме дофамина … но прежде чем переходить к рассмотрению клинической фармакологии препарата разагилин (Азилект®), предварительно необходимо ответить на три вопроса: (1?) что представляет собой фермент МАО-В и (2?) чем обусловлен терапевтический эффект препаратов, содержащих вещества ингибирующих данный фермент (при болезни Паркинсона); (3?) в чем же заключается преимущество селективного ингибирования МАО-В.
(§1) Моноаминоксидаза (МАО) – это фермент, катализирующий окисление аминогрупп биогенных моноаминов (так называемое, окислительное дезаминирование) с образованием соответствующих аминов и восстановленного фермента. Вещества, которые способны подвергаться окислительному дезаминированию с участием МАО, называются субстратами МАО. Субстратами МАО являются главным образом первичные арилалкиламины, а также вторичные и третичные амины с метильными заместителями. К природным субстратам МАО относятся тирамин, дофамин, серотонин (5-окситриптамин), гриптамин, 2-фенилэтиламин, норадреналин и адреналин. Субстратами МАО также являются и экзогенные моноамины, попадающие в организм с пищей или с лекарственными веществами. У млекопитающих МАО имеет два основных изофермента – МАО-А и МАО-В, отличающихся по молекулярной массе, аминокислотной последовательности, антигенным свойствам, ингибиторной и субстратной специфичности. Субстратами для МАО-А являются адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин, дофамин а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые психоактивные вещества. Субстратами МАО-Б являются фенилэтиламин и дофамин. Оба типа моноаминоксидаз находятся во внешних оболочках митохондрий многих клеток в организме. МАО-А локализована главным образом в клетках печени, желудочно-кишечном тракте и плаценте. МАО-Б присутствует в тромбоцитах. Оба типа в большом количестве могут быть найдены в нервной ткани: в нейронах и астроглие.
(§2) Местом действия препаратов, содержащих ингибитор МАО-В (селегелин, разагилин), что обуславливает их терапевтический эффект (в частности при болезни Паркинсона) – является синаптическая щель, где ингибиторы МАО-В «блокируют» метаболизм дофамина в его промежуточное соединение - дигидроксифенилуксусную кислоту (которая в дальнейшем под действием фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) переходит в гомованилиновую кислоту – конечный продукт метаболизма дофамина). Таким образом, в результате данного метаболического эффекта повышается концентрация дофамина в синаптической щели и в нейронах черной субстанции с соответствующими клинико-фармакологическими эффектами*, в т.ч. усиление дофаминергической передачи. Следует отметить, что ингибиторы МАО-В также «блокируют» метаболизм 3-метокситирамина (предварительно образованной из дофамина под действием КОМТ) до образования из него гомованилиновой кислоты (как уже было сказано - конечного продукта метаболизма дофамина в синаптической щели). Ингибиторы МАО-В (что было доказано на примере препарата селегелин), ингибируя один из окислительных ферментов, могут препятствовать окислительному стрессу, вызывать торможение окисления липидов, увеличивать выработку антиоксидантных и антиапоптозных молекул: (1) глютатиона, (2) супероксид дисмутазы и др., а также защищать клетки от токсического действия АРb (бета-форма амилоидного белка) и блокировать образование NО (возможно, ингибируя NО-синтазу).
*Фармакотерапевтический эффект ингибиторов МАО-В связывают с повышением уровня дофамина в стриатуме; с повышением чувствительности нейронов головного мозга к дофамину, что приводит к повышению паттерна потенциалов действия и высвобождению дофамина; увеличение в стриатуме фенилэтиламина, стимулирующего высвобождение и вызывающего торможение обратного захвата дофамина; и др. (в т.ч. и антидепрессивный эффект).
Заключение: ингибиторы МАО-В по своему фармакологическому действию препятствуют метаболизму образовавшегося дофамина по пути окислительного дезаминирования с превращением его в конечном итоге в гомованилиновую кислоту. Ингибиторы МАО-В увеличивают, таким образом, содержание дофамина в мозговой ткани, предотвращая его распад. Кроме того, имеются данные об антиоксидантном действии ингибиторов МАО-В, их нейропротекторной способности, что оправдывает их применение на ранних стадиях паркинсонизма (результаты исследований нейропртективных свойств селегилина, первого ингибитора МАО-В применяемый при болезни Паркинсона - были противоречивыми; но новый ингибитор МАО-В «разагилин» в оригинальном исследовании подтвердил (доказал) свои нейропротекторные свойства: A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease // Arch. Neurol. - 2004 Apr. - 61 (4). - 561-566).
(!) Следует пояснить, что до последнего времени практически единственным доступным на рынке ингибитором МАО-B был препарат селегилин (депренил, юмекс и другие аналоги). Традиционной ролью селегилина является лечение начальной стадии болезни Паркинсона заболевания (в том числе в виде монотерапии, средняя доза составляет 5–10 мг/сут в 2–3 приема). Но имеющийся опыт применения препарата в сочетании с леводопой показывает возможность возникновения в ряде случаев дофаминергических побочных эффектов. По данным некоторых исследований, селегилин может обладать способностью замедлять темп прогрессирования болезни Паркинсона и, в частности, (?) отсрочивать необходимость назначения леводопы, однако этот вопрос остается дискуссионным (в связи с чем ингибитор МАО-В селегилин не был рекомендован в качестве препарата, замедляющего прогрессирование болезни Паркинсона, то есть в качестве нейропротектора). В связи с не вполне доказанным до сих пор клиническим нейропротективным потенциалом селегилина и его достаточно слабым симптоматическим эффектом данный препарат в последние годы назначается заметно реже.
(§3) В предыдущих параграфах мы выяснили: МАО-B представляет собой один из ключевых ферментов, обеспечивающих метаболизирование дофамина в мозге до его конечного продукта – гомованилиновой кислоты. Но существует также и другая известная изоформа фермента моноаминоксидазы – МАО-А – столь же активная в отношении дофамина, но у МАО-B есть два основных преимущества при лечении болезни Паркинсона: (1) в базальных ганглиях отношение изоформ МАО-B и МАО-А составляет 80/20 в пользу МАО-B; (2) в силу особенностей своей субстратной специфичности МАО-B практически не влияет на метаболизм пищевого тирамина, содержащегося в сыре, некоторых морепродуктах, пиве и т.д., тогда как ингибирование МАО-А (особенно необратимое ингибирование) при одновременном употреблении указанных продуктов сопровождается «эффектом сыра», включающим гипертонические кризы и другие опасные периферические адренергические симптомы.
И, так, новый ингибитор МАО-В второго поколения разагилин (Азилект®) является необратимым ингибитором фермента моноаминоксидазы, метаболизирующего дофамин. В результате в нейронах повышается уровень наличного дофамина, что ведет к усилению дофаминергической передачи. Разагилин (Азилект®) обеспечивает в 5–10 раз более сильное ингибирование активности МАО-B по сравнению с селегилином, а также характеризуется выраженной нейропротективной активностью in vitro. Метаболический профиль разагилина также более благоприятен по сравнению с селегилином. Так, основной метаболит разагилина – 1(R)-аминоиндан – не влияет на антиапоптотические свойства препарата и не имеет симпатомиметического эффекта, в то время как метаболиты селегилина (L-амфетамин и L-метамфетамин) являются нейротоксичными, могут вызывать тахикардию и артериальную гипертонию и ингибируют нейропротективную активность основного препарата. Максимальная концентрация разагилина в плазме крови достигается менее чем через один час после приема; также препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Ввиду необратимого характера ингибирования МАО-B длительность эффекта разагилина не лимитирована периодом полужизни и его частый повторный прием не требуется. Поэтому разагилин принимается однократно в день (рекомендуемая средняя дозировка 1 мг/сут). Этот факт в сочетании с тем, что для разагилина не нужен период титрации, одинаково возможен прием с едой и натощак, а также обычно не требуется изменение дозировки у пожилых лиц, что значительно упрощает соответствующие схемы лечения и повышает комплаентность больных. Препарат безопасен и у пациентов с когнитивными нарушениями. В отличие от ингибитора МАО первого поколения (селегилин) при метаболизме разагилина (Азилект®) не образуется амфетамин, в силу чего препарат не оказывает неблагоприятного влияния на психическую сферу.
Следует отметить тот факт относительно разагилина (Азилект®), что в исследовании ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect GIven Once-daily) был доказано модифицирующее действие (возможный нейропротективный эффект) разагилина на течение заболевания. Уникальность данного исследования заключалось в масштабности (приняли участие 1176 больных из 120 центров из 14 стран мира), строгом отборе случаев с недавним дебютом заболевания, длительности наблюдения при сохранении строгой контролируемости в дизайне. Важность ADAGIO столь же несомненна, как, вероятно, и то, что в ближайшем будущем оно вряд ли будет повторено в отношении другого препарата.
Результаты исследования открывают дорогу для (!) широкого применения разагилина у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона. Отсутствие необходимости в титровании дозы, безопасность препарата, возможность приема 1 раз в день резко повышают его привлекательность, прежде всего для этой категории пациентов. Соответственно, разагилин (Азилект®) имеет смысл назначать каждому пациенту сразу после установления диагноза «Болезнь Паркинсона». На ранней стадии заболевания разагилин (Азилект®) можно применять в качестве монотерапии. В дальнейшем к нему могут быть добавлены агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин или другие препараты. С другой стороны, исследование ADAGIO подчеркивает исключительную актуальность ранней диагностики болезни паркинсона, в идеале – на премоторной (т. е. до появления основных двигательных симптомов) и даже преклинической стадиях заболевания (до появления любых, в т.ч. немоторных, симптомов).
(!) В исследовании LARGO (Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagilin Given Once-daily; плацебоконтролируемое исследование + активное сравнение с энтакапоном) была подтверждена способность разагилина (Азилект®) ослаблять осложнения терапии леводопой (так называемые флуктуации), при этом по эффективности препарат оказался сопоставим с энтакапоном, до недавнего времени считавшимся стандартом терапии в этой ситуации.
Таким образом, достоинствами разагилина (Азилект®) валяются: (1) возможность на ранней стадии болезни Паркинсона отсрочить назначение препаратов леводопы и, более того, благодаря возможному нейропротекторному эффекту замедлить прогрессирование заболевания; (2) возможность применения на более поздней стадии болезни Паркинсона, помогая скорректировать осложнения длительной терапии препаратами леводопы.
(!) В 2005-2006 гг. Европейская федерация неврологических обществ, Национальный институт здоровья Великобритании и общество Movement Disordes рекомендовали разагалин (Азилект®) в качестве первого препарата выбора лечения ранних стадий болезни Паркинсона.
(!) Американская академия неврологии (основываясь на результатах исследования LARGO и ряда других крупных многоцентровых исследований, проведенных в соответствии со всеми стандартами GCP), присвоила Азилекту® максимальный уровень доказательности (отнеся его к категории А).
профессиональная информация не должна применяться для самодиагностики и самолечения
(самолечение может причинить вред Вашему здоровью)