Статьи Фармакология
|
|
|
|
Нормотимики
… стабилизаторы настроения или тимоизолептики.Термин «нормотимический», то есть выравнивающий настроение, предложенный датским психиатром M. Schou в начале 60-х годов, в отличие от нейролептиков и антидепрессантов, подразумевает бимодальность действия препарата в виде способности подавлять развитие симптоматики обоих полюсов, не вызывая инверсии аффекта, и (!) фиксировать состояние пациента на ровном, то есть близком к эутимному, уровне (С.Н.Мосолов, 1996).
Таким образом, нормотимики являются специфической группой препаратов для лечения биполярного аффективного расстройства; именно нормотимики применяют в качестве препаратов (!) первого выбора для монотерапии как маниакальной, так и депрессивной фаз, причем они обязательно должны назначаться уже на начальных этапах, указанных выше расстройств, с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни. Эта группа препаратов включает в себя карбонат лития, вальпроат натрия, карбамазепин и ламотриджин.
Нормотимический эффект препаратов этой группы связывают с активацией ГАМК-ергической передачи. Высокие дозы карбамазепина и вальпроевой кислоты подобно солям лития снижают метаболизм ГАМК путем ингибирования ГАМК-трансаминазы в гиппокампе, базальных ганглиях и коре головного мозга. Дофаминергическое действие связано отчасти с тем, что ГАМК - пресинаптический модулятор дофаминергических нейронов. Нормотимики повышают активность холинергической системы. Некоторые препараты влияют на транспорт Na+ через мембраны центральных нейронов. Центральное действие нормотимиков связано также с подавлением активации аденилатциклазы, влиянием на бензодиазепиновые и опиатные рецепторы. Подобным многообразием механизмов действия можно объяснить широкий спектр показаний к применению солей лития и противосудорожных препаратов с нормотимической активностью. Нормотимики вызывают отчетливый антиманиакальный эффект, антидепрессивное действие при лечебном и в меньшей степени при профилактическом применении выражено значительно слабее. По некоторым данным нормотимические препараты оказывают регулирующее влияние на биологические ритмы в целом, в том числе на циркадианный, что, в частности, проявляется нормализацией цикла сон-бодрствование при его нарушении.
Каждый из нормотимиков имеет собственный, отличающийся от остальных, спектр как нормотимической активности (т.е. большее или меньшее профилактическое действие в отношении фаз разного полюса), так и более или менее выраженное купирующее действие в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики. (!) Они также препятствуют развитию инверсии фазы, вызванной дополнительным назначением антидепрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний.
Карбонат лития является родоначальником группы нормотимических препаратов, профилактическая эффективность которого при биполярном расстройстве, особенно в отношении маниакальных фаз, хорошо известна, как и его купирующее антиманиакальное действие. В то же время эффективность лития в качестве средства актуальной терапии депрессий не столь очевидна. Она показана в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях, однако число их незначительно, а группа испытуемых включает как пациентов с биполярной, так и с рекуррентной депрессией. Антидепрессивное действие лития развивается значительно медленнее, чем антиманиакальное. При назначении лития в период депрессивной фазы требуется, в среднем, шесть-восемь недель для достижения отчетливого клинического эффекта, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной. Длительные исследования подтверждают его способность предотвращать маниакальные фазы, однако демонстрируют меньшую эффективность в отношении развития депрессий. Несмотря на то, что карбонат лития до настоящего времени является традиционным средством терапии биполярного расстройства, риск развития токсических реакций, побочных эффектов и осложнений, а также необходимость постоянного контроля препарата в крови существенно ограничивают возможность его длительного применения.
Вальпроат натрия был первым препаратом, который начал применяться в качестве альтернативы литию. За последние 20 лет его эффективность изучена в многочисленных открытых и контролируемых исследованиях, объединяющих несколько сотен пациентов. Их результаты доказывают эффективность вальпроата при биполярном расстройстве. Спектр его нормотимического действия аналогичен спектру лития: он в большей степени предотвращает развитие маниакальных фаз по сравнению с депрессивными. Его актуальное купирующее действие (как и у лития) более выражено в отношении маниакальных фаз по сравнению с депрессивными. Контролированных исследований эффективности вальпроата натрия при биполярной депрессии не проводилось, и клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией.
Карбамазепин является препаратом из группы антиконвульсантов но обобщенные данные многочисленных исследований, убедительно доказывают отчетливое нормотимическое действие карбамазепина. По общей эффективности карбамазепин не уступает карбонату лития и вальпроату натрия, однако он имеет иной спектр нормотимического действия, так как его влияние более полно проявляется в отношении редукции депрессий по сравнению с маниями. Эффективность карбамазепина при купировании маниакальных состояний уступает эффективности лития. Антидепрессивное действие карбамазепина выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное, но больше, чем у лития и вальпроата. В то же время для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при биполярной депрессии, как и для вальпроата натрия, необходимы четко спланированные плацебо-контролируемые исследования. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, а также риск развития лекарственных взаимодействий в ряде случаев препятствуют проведению длительной терапии.
Ламотриджин также является антиконвульсантом, применяющимся (помимо лечения эпилепсии) в качестве профилактического средства повторных аффективных эпизодов (преимущественно депрессивных) при биполярном расстройстве. Следует отметить, что на сегодняшний день ламотриджин является единственным нормотимиком, эффективность которого, в т.ч. и у больных с «быстрой сменой фаз», доказана в методологически точно спланированных слепых плацебо- и литий-контролируемых исследованиях. По спектру своего нормотимического действия ламотриджин близок к карбамазепину. В то же время его купирующее действие в отношении симптоматики депрессивной фазы при биполярном расстройстве представляется более доказанным по сравнению с другими нормотимиками. Хорошая переносимость ламотриджина как при кратковременном, так и при длительном использовании является его существенным преимуществом перед другими препаратами этой группы. Метаанализ результатов исследования его переносимости в сравнении с литием и плацебо показывают, что нежелательные явления развивались всего у 10 % пациентов, получавших ламотриджин, и в отличие от лития частота их развития не имела значимых различий по сравнению с плацебо.
Поскольку четко верифицированных клинических или лабораторных предикторов эффективности той или иной нормотимической терапии не существует, врач при выборе терапии опирается на другие различные признаки. Выбор препарата осуществляется, прежде всего, с учетом особенностей течения заболевания, а именно преобладающей полярности фаз: карбонат лития и вальпроат натрия являются препаратами первого выбора в случаях, когда маниакальная симптоматика доминирует в течении заболевания, а карбамазепин и ламотриджин – при преобладающей депрессивной симптоматике. При быстроциклическом течении приоритет остается за карбамазепином, вальпроатом натрия и ламотриджином.