Статьи Фармакология
|
|
|
|
Лекарственные средства для лечения туберкулеза
… успех в лечении туберкулеза во многом зависит от его раннего выявления.Противотуберкулезные средства - лекарственные препараты для этиотропного лечения и профилактики туберкулеза, терапевтический эффект которых связан с антибактериальным (преимущественно бактериостатическим) действием.
Активность в отношении Mycobacterium tuberculosis обладает целый ряд лекарственных средств (ЛС) из различных фармакологических групп. Поскольку применение нескольких ЛС с различным механизмом действия обеспечивает нарушение разных звеньев жизненного цикла микобактерий и позволяет достичь быстрого бактерицидного эффекта, комплексность является одним из главных принципов лечения туберкулеза. Кроме того, комбинированная терапия замедляет развитие лекарственной устойчивости возбудителя.
С клинической точки зрения ЛС, применяемые при туберкулезе, подразделяются на:
• ЛС первого ряда (основные): изониазид, пиразинамид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол;
• ЛС второго ряда (резервные): амикацин, канамицин, капреомицин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, протионамид, рифабутин, циклосерин, этионамид.
Антимикробная активность. Ряд ЛС (производные ГИНК - гидразида изоникотиновой кислоты, аминосалициловая кислота, этамбутол, тиоацетазон) действуют в основном на микобактерии туберкулеза; некоторые из них (производные гидразида изоникотиновой кислоты) действуют также на микобактерии лепры. Другие ЛС (аминогликозиды, рифамицины, фторхинолоны), применяемые для лечения туберкулеза обладают широким антимикробным спектром, включающим различные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, и широко используются для лечения разных инфекций, не вызываемых микобактериями. Активность капреомицина и циклосерина в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения, так как показания к их применению ограничены туберкулезом.
Самой высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин.
Резистентность. Развитие резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным ЛС зависит от:
• продолжительности их применения;
• режима лечения;
• дозы.
(!) Правильный подбор комбинаций ЛС с учетом их синергизма и фармакокинетики замедляет развитие устойчивости.
Первичная устойчивость МБТ к изониозиду встречается в у 32% впервые выявленных больных туберкулезом. Резистентность МБТ к изониазиду может быть слабой (до 1 мг/л), средней (до 10 мг/л) и высокой (до 25 мг/л).
Устойчивость МБТ к пиразинамиду при комплексной терапии практически не наблюдается.
Резистентность к этамбутолу развивается медленно. Встречается у 0,5 – 1,55 впервые выявленных пациентов с туберкулезом и у 2,5 – 4% длительно лечившихся пациентов.
Первичная устойчивость к протионамиду встречается в 1,4 – 7,8% случаев. перекрестная устойчивость отмечается только с тиоацетазоном. В условиях монотерапии устойчивость МБТ к протионамиду достигает через 2 месяца 32%, а через 4 месяца – 82%. При комбинированной химиотерапии, особенно в сочетании со стрептомицином, развитие устойчивости МБТ к протионамиду значительно уменьшается (до 15% через 5 месяцев).
Первичная лекарственная устойчивость к циклосерину наблюдается в 10% случаев. При комплексной терапии случаев лекарственной устойчивости к этому ЛС отмечено не было.
Первичная устойчивость к аминосалициловой кислоте встречается редко и составляет 1,2 – 2,3%. При лечении в течение 2 – 3 месяцев устойчивость МБТ к аминосалициловой кислоте наблюдается в 15,4% случаев, через месяцев – в 30%, через 1 год – в 70%. При сочетании аминосалициловой кислоты с изониазидом, стрептомицином, канамицином и другими ЛС развитие устойчивости значительно замедляется как к самой аминосалициловой кислоте, так и к другим противотуберкулезным ЛС.
Фармакокинетика. Большинство противотуберкулезных ЛС хорошо всасываются в ЖКТ. Исключение составляют аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин) и капреомицин, которые не всасываются при применении внутрь и применяются только парентерально. Многие ЛС хорошо распределяются в организме, проникая в большинство тканей и биологических жидкостей. Особенно высокой проникающей способностью обладают производные ГИНК. Изониазид создает терапевтические концентрации в спинномозговой, плевральной, асцитической жидкостях, что обуславливает его применение при туберкулезе любой локализации.
Хорошей способностью проникать в полости инкапсулированные образования обладают этионамид, протионамид и пиразинамид. Последние три ЛС не утрачивают активности в кислой среде казеозных масс. Высокий объем распределения характерен для этамбутола, рифамицинов, фторхинолонов, аминогликозидов. Изониазид создает наиболее высокие внутриклеточные концентрации (в 50 раз выше внеклеточных). Концентрации этамбутола внутри клеток превышают внеклеточные в 2 раза.
Метаболизм противотуберкулезных ЛС происходит преимущественно печени. Скорость ацетилирования изониазида является генетически детерминированной.
Выделяют три типа ацетиляторов изониазида:
• быстрые ацетиляторы (I тип);
• медленные ацетиляторы (II тип);
• медленные ацетиляторы с ускоренной экспрессией препарата (III тип).
Рифамицины (особенно рифампицин) являются индукторами микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450 и способны ускорять метаболизм других ЛС.
Противотуберкулезные ЛС выводятся преимущественно с мочой.
Место в антимикробной химиотерапии. Основные ЛС используют главным образом при лечении впервые выявленного туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными микобактериями, однако они могут применяться и при лекарственно-резистентном туберкулезе в случае низкой степени устойчивости к ним и при наличии синергидных взаимодействий с резервными ЛС. Применение комбинированных ЛС, содержащих комбинации средств I ряда, наиболее оправдано в период амбулаторного лечения или у пациентов с плохой приверженностью к лечению.
Резервные ЛС назначают в основном при лекарственно-резистентном туберкулезе, но они могут также использоваться у пациентов с распространенным туберкулезным процессом, массивным бактериовыделением или при непереносимости отдельных ЛС.
Противопоказания. Противопоказанием к применению всех противотуберкулезных ЛС является гиперчувствительность, а также следующие заболевания и состояния:
• заболевания ЦНС: изониазид, циклосерин;
• неврит зрительного нерва: этамбутол;
• снижение слуха: аминогликазиды;
• периферические нейропатии: изониазид;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: аминосалициловая кислота, этионамид, протионамид, тиоацетазон;
• беременность: этионамид, протионамид; фторхинолоны;
• кормление грудью: рифампицин, фторхинолоны;
• дети: фторхинолоны;
• почечная недостаточность: пиразинамид, тиоацетазон;
• тяжелые заболевания печени: пиразинамид, производные ГИНК, рифамицины, тиоацетазон, аминосалициловая кислота.
Особенности применения. Беременность. Этионамид и протионамид противопоказаны. Применение аминогликазидов возможно только по жизненным показаниям, так как они могут вызывать нефротоксический и ототоксический эффекты у плода. Есть сообщения о врожденной глухоте у детей, матери которых получали аминогликозиды. Использование фторхинолонов не рекомендуется в связи с экспериментальными данными о хондротоксичности. При применении изониазида следует соблюдать осторожность, так как описаны задержки психомоторного развития, возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К). Рифампицин не рекомендуют применять в связи с тератогенным эффектом у животных. Безопсность применения рифабутина, циклосерина, аминосалициловой кислоты, тиоацетазона, капреомицина не определена.
Кормление грудью. Рифампицин противопоказан. Применение фторхинолонов следует избегать в связи с экспериментальными данными о развитии артропатий у неполовозрелых животных. Циклосеин, аминосалициловую кислоту, тиоацетазон, капреомицин, рифабутин не следует назначать в связи с отсутствием адекватных данных о безопасности. Изониазид следует применять с осторожностью. Концентрации ЛС в молоке кормящих матерей аналогичны концентрациям в плазме крови. Есть сведения о развитии гепатита и периферических невритов у детей. Данные о проникновении в грудное молоко этионамида, протионамида и этамбутола отсутствуют. Пиразинамид проникает в грудное молоко в небольших количествах.
Педиатрия. Фторхинолоны на основании экспериментальных данных детям противопоказаны. У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения изониазида в связи с незрелостью ферментов печени. Рифампицин назначают новорожденным и недоношенным только по жизненным показаниям. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности капреомицина его использование детям не рекомендуется. Этамбутол не рекомендован детям до 2 – 3 лет вследствие невозможности адекватного контроля зрения. Безопасность рифабутина, этионамида, протионамида у детей до 14 лет не установлена. Следует соблюдать осторожность при назначении аминогликазидов недоношенным и новорожденным детям, так как при их использовании в высоких дозах описаны ступор, вялость, кома, выраженное угнетение дыхания. Осторожность следует соблюдать при применении циклосерина в связи с высокой токсичностью.
Гериатрия. Рифампицины следует применять с осторожностью в связи с возможными возрастными изменениями функции печени. Пожилым людям может потребоваться снижение дозы этамбутола, капреомицина, циклосерина и фторхинолонов. При применении фторхинолонов у пожилых увеличивается риск разрывов сухожилий. При применении аминогликозидов необходимо контролировать слух, так как его нарушение у лиц пожилого возраста возможно даже при нормальной функции почек.
Нарушение функции почек. При почечной недостаточности рекомендуется избегать применения ЛС, оказывающих нефротоксическое действие (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин). У пациентов с почечной недостаточностью значительно увеличиватся период полувыведения аминогликозидов; их дозы необходимо рассчитывать на основании клиренса креатинина, и, по возможности, проводить терапевтический лекарственный мониторинг. При почечной недостаточности может потребоваться коррекция доз фторхинолонов, этамбутола, капреомицина (возрастание риска нефротоксичности). Риск токсичности изониазида повышается при клиренсе креатинина меньше 10 мл/мин. В связи с кумуляцией и риском нейротоксичности циклосерин противопоказан при клиренсе креатинина < 50 мл/мин. При тяжелых заболеваниях почек противопоказан приразинамид, тиацетазон, следует избегать применения аминосалициловой кислоты.
Нарушения функции печени. При тяжелых нарушениях функции печени возрастает риск гепатотоксичности изониазида. Он противопоказан больным с токсическими гепатитами, связанными с применением ГИНК, в анамнезе. При тяжелых заболеваниях печени противопоказаны пиразинамид, производные ГИНК, рифамицины, тиоацетазон, аминосалициловая кислота.
Побочные эффекты. Побочные эффекты развиваются примерно у 10% пациентов, получающих противотуберкулезные ЛС. Наиболее характерные из них:
• аминогликозиды: нефротоксичность, ототоксичсость;
• фторхинолоны: поражения ЖКТ, нейротоксичность;
• рифамицины: гепатотоксичность;
• изониазид: нейротоксичность, гепатотоксичность;
• аминосалициловая кислота: поражения ЖКТ;
• пиразинамид: повышение уровня трансаминаз, гиперурикемия;
• этамбутол: поражения зрения;
• этионамид, протионамид: нейротоксичность, поражения ЖКТ (протионамид менее токсичен, чем этионамид; побочные эффекты протионамида наблюдаются у 20%, этионамида – у 30%);
• циклосерин: нейротоксичность.
Взаимодействия. Риск гепатотоксичность повышается при сочетании: протинамида с рифампицином, изониазидом; тиацетазона с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом. Риск нейротоксичности повышается при сочетании: протионамида с изониазидом, циклосеином; тиацетазона с изониазидом.
Нежелательно назначение следующей комбинации в связи с антагонизмом на микробном и фармакокинетическом уровнях: этамбутол с протионамидом, этионамидом.
Устанавливаются ограничения в отношении следующих комбинаций при сопутствующих заболеваниях ЦНС, печени, почек, глаз (касаются в основном доз ЛС):
• изониазид с пиразинамидом;
• изониазид с рифампицином;
• изониазид со стрептомицином;
• изониазид с этамбутолом.