Статьи Фармакология
|
|
|
|
Лечение деменции
… возможности терапии деменции в последние годы расширились, однако для того чтобы в полной мере воспользоваться ими, необходимы ранняя диагностика деменции и правильное установление нозологического диагноза.Основными факторами, определяющими стратегию терапии когнитивных нарушений, являются выраженность нарушений и их этиология.
При наличии тяжелых когнитивных нарушений (деменции) в рамках болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, сосудистой и смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции, а также болезни Паркинсона с деменцией показано назначение ингибиторов ацетилхолинэстеразы и/или конкурентного блокатора NMDA-рецепторов мемантина.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы центрального действия, блокируя расщепление ацетилхолина в синаптической щели, способствуют усилению ацетилхолинергической нейротрансмиссии в головном мозге. Как известно, ацетилхолинергическая система играет ключевую роль в процессах концентрации внимания и запоминания новой информации. Поэтому усиление ацетилхолинергической нейротрансмиссии на фоне применения ингибиторов ацетихолинэстеразы сопровождается улучшением памяти, внимания и других когнитивных функций. Клинический опыт свидетельствует, что на фоне применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечаются регресс выраженности когнитивных нарушений, нормализация поведения пациентов, повышение их способности к самообслуживанию и к другой повседневной деятельности, уменьшение нагрузки на ухаживающих лиц.
В настоящее время для лечения деменции используют 4 препарата из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы:
(1) Донепезил (арисепт). Является селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы. Показан положительный эффект данного препарата при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. Назначается по 5 мг 1 раз в день, при недостаточной эффективности доза препарата может быть увеличена до 10 мг/сут.
(2) Галантамина гидробромид (реминил). Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы, агонист постсинаптических никотиновых рецепторов. Дополнительный никотинергический эффект препарата увеличивает его терапевтические потенции в отношении концентрации внимания. эффективность препарата доказана при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. имеется также некоторый опыт применения данного препарата при болезни Паркинсона с деменцией. Назначается по 4 мг 2 раза в день в течение 4 недель, далее доза увеличивается до 8 мг 2 раза в день. При недостаточной аффективности терапевтическая доза может быть увеличена через 4 недели до 12 мг 2 раза в день.
(3) Ривастигмин (экселон). Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы. Ингибирование обеих холинестераз в синаптической щели потенциально может обеспечить более продолжительный терапевтический эффект, что повышает преимущества экселона в лечении пресенильных и быстропрогрессирующих форм деменции. Доказана эффективность экселона при болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона с деменцией. Имеется также определенный положительный опыт применения данного препарата при сосудистой и смешанной деменции. Назначается по 1,5 мг 2 раза в день в течение 4 недель, далее по 3,0 мг 2 раза в день. При недостаточной эффективности следует увеличить дозу с интервалом в 4 недели до 4,5 и 6 мг 2 раза в день. В настоящее время экселон выпускается в виде капсул, питьевого раствора и пластыря. Использование питьевого раствора позволяет применять препарат у пациентов с нарушениями глотания, а также подобрать максимально переносимую дозу для данного индивидуума. Использование пластыря позволяет сделать применение данного препарата более удобным и уменьшает риск побочных эффектов.
(4) Ипидакрин (нейромидин). Неселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и блокатор калиевых каналов. Имеется относительно небольшой опыт применения при деменциях. В нескольких небольших двойных слепых исследованиях был показан положительный эффект данного препарата при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. Начальная доза 10 мг 2 раза в день. Доза увеличивается на 10 мг 2 раза в день с интервалом в 2 недели. Терапевтическая доза составляет 40 г 2 раза в день.
(!) Все используемые сегодня современные ингибиторы ацетилхолинэстеразы обладают сопоставимой эффективностью.
По достижению терапевтической дозы положительный эффект отмечается приблизительно у 50 – 70% пациентов. Он выражается в улучшении или стабилизации памяти, других когнитивных функций, регрессе поведенческих нарушений, повышении или стабилизации уровня независимости и самостоятельности.
При отсутствии положительного эффекта назначенный препарат следует заменить на другой препарат из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы. при этом можно получить значительно больший эффект, так как существуют индивидуальные варианты ответа на различные препараты.
При достижении удовлетворительного терапевтического эффекта назначенный препарат оставляют на неопределенно долгое время, в ряде случаев – пожизненно. Как правило, достигнутое в начале терапии улучшение, сохраняется в течение 6 – 12 месяцев. Затем, в силу естественного прогрессирования заболевания, возможно нарастание выраженности когнитивных и других нервно-психических расстройств. Последнее, однако, не говорит об «истощении» терапевтического эффекта, так как в отсутствие ацетилхолинэргической терапии прогрессирование нервно-психических расстройств идет более быстрыми темпами.
(!) Отмена препарата допустима лишь на стадии тяжелой деменции, когда нет уверенности в его аффективности. Однако и в этих случая отмена ацетилхолинэргического препарата должна быть постепенной и осторожной.
Приблизительно у 10 -15% пациентов, получающих ацетилхолинэогическую терапию, возникают побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи, потери аппетита и снижения веса. в этих случаях рекомендуется уменьшить используемую дозу препарата, так как побочные эффекты носят дозозависимый характер.
Однако в тех случаях, когда побочные эффекты препятствуют достижению терапевтической дозы, используемый препарат следует поменять на другой ингибитор ацетилхолинэстеразы, который может обладать лучшей переносимостью.
Особая осторожность необходима при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы у пациентов с заболеваниями печени, синдромом слабости синусового узла, брадикардией, бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсией. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы противопоказаны при почечной и печеночной недостаточности.
Из неацетилхолинэргических препаратов доказанной эффективностью при когнитивных нарушениях различной этиологии обладает мемантин.
Мемантин представляет собой обратимый блокатор постсинаптических NMDA-рецепторов глутамата. Применение мемантина повышает порог генерации потенциала возбудения постсинаптической мембраны, но не блокирует глутаматэргический синапс полностью. Другими словами, при воздействии мемантина для передачи возбуждения необходимы более значительные концентрации глутамата в синаптической щели. Известно, что при болезни Альцгеймера, сосудистой мозговой недостаточности и других церебральных заболеваниях с картиной тяжелых когнитивных нарушений активность глутаматергической системы повышается и в синаптическую щель выделяется больше медиатора. Таким образом, применение мемантина при когнитивных нарушениях различной этиологии способствует нормализации паттерна глутаматергической передачи, что лежит в основе нейропротекторного и положительного симптоматического эффекта данного препарата.
Данные рандомизированных исследований и опыт широкого клинического применения свидетельствуют, что применение мемантина способствует улучшению когнитивных функций, нормализации поведения пациентов с деменцией, повышению их адаптации в повседневной жизни, уменьшает бремя родственников в связи с уходом за пациентами.
Показаниями к применению мемантина на сегодняшний день является деменция, связанная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, сосудистая и смешанная сосудисто-дегенеративная деменция, болезнь Паркинсона с деменцией. Активно исследуется эффективность мемантина при других нозологических формах деменции, а также при недементных (умеренных) когнитивных нарушениях.
Мемантин в целом обладает хорошей переносимостью, не влияет на частоту сердечных сокращений, может применяться в терапевтических дозах при заболеваниях печени и почек, не вызывает желудочно-кишечных расстройств. однако изредка данный препарата оказывает легкий психоактивирующий эффект, поэтому его нецелесообразно назначать на ночь.
(!) Ограничением к применению мемантина является неконтролируемая эпилепсия.
Доза мемантина титруется вначале терапии по следующей схеме: 1-я неделя – 5 мг 1 раз в день, утром; 2-я неделя – 5 мг 2 раза в день, утром и днем; 3-я неделя – 10 мг утром, 5 мг днем; 4-я неделя и далее постоянно – 10 мг 2 раза в день, утром и днем. Возможно дальнейшее повышение дозы препарата до 30 мг/сут.
Мемантин можжет назначаться в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. По некоторым данным, комбинированная терапия оказывает максимально выраженный положительный эффект. Лекарственного взаимодействия между ингибиторами ацетилхолинестеразы и мемантином не возникает. Целесообразно назначать комбинированную терапию при недостаточной эффективности одного из препаратов, а также при уменьшении эффективности монотерапии в силу естественного прогрессирования заболевания.