Статьи Фармакология
|
|
|
|
Бифосфонаты
… в настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами.Свое название эта группа лекарственных средств (ЛС) получила благодаря наличию в их химической структуре атома углерода, связанного с двумя атомами фосфора (негидролизируемая Р-С-Р связь). По своей структуре бифосфонаты схожи с эндогенным пирофосфатом: они способны активно связываться с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Первым ЛС, внедренным в клиническую практику, стал этидронат. Он вместе с клодронатом и тилудронатом относится к первому поколению бифосфонатов.
Первоначально бифосфонаты использовались лишь для лечения болезни Педжета (деформирующий остеит), а также гиперкальциемии опухолевого генеза. Однако затем антирезорбтивное действие бифосфонатов нашло применение для лечения остеопороза. В настоящее время все большее распространение получает новое поколение бифосфонатов, содержащих атом азота, - так называемые аминобифосфонаты (алендронат, ризендронат и др.).
Механизм действия бифосфонатов основан на том, что они тормозят резорбтивную активность остеокластов. ЛС I поколения (этидронат, клодронат и тилудронат) метаболизируются с образованием соединений, которые являются аналогами АТФ. Эти соединения накапливаются в остеокластах и нарушают их функцию.
Аминобифосфонаты действуют иначе: они не метаболизируются, тем не менее, путем ингибирования фарнезил-пирофосфатазы и других этапов метаболизма мевалоната нарушают дифференцировку предшественников остеокластов, а также стимулируют апоптоз остеокластов. Таким образом, присутствие атома азота в боковой цепи молекулы бифосфоната существенно повышает антирезорбтивные способности ЛС.
Под действием бифосфонатов происходит увеличение числа остеобластов в губчатой и кортикальной кости, восстанавливается объем остеоидной ткани, увеличивается объем губчатой кости. В результате снижается уровень маркеров костной резорбции, повышается минеральная плотность костной ткани и снижается риск возникновения переломов. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее. Бифосфонаты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора.
Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры. Ниже перечислены бифосфонаты в зависимости от их активности:
• 1 х - этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);
• 10 х - клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);
• 100 х - памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);
• 1000 х - алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);
• 10000 х - ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).
Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей.
Таким образом, основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования.
Бифосфонаты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ); абсорбция при приеме пищи уменьшается, поэтому при использовании таблетированных ЛС их следует принимать натощак, минимум за 30 минут до еды, запивая питьевой водой (1 стакан). В связи с плохой всасываемостью в ЖКТ нередко применяются растворы бифосфонатов для внутривенного введения (в/в).
Выведение бифосфонатов осуществляется в две фазы: первая – быстрая (обычно несколько часов) и вторая – медленная (несколько дней, а у некоторых ЛС – несколько лет). Вторая фаза выведения связана с медленным высвобождением ЛС из костей. Бифосфонаты не метаболизируются, поэтому выводятся с мочой практически в неизмененном виде.
Некоторые фармакокинетические параметры бифосфонатов (1 – связывание с белками плазмы, %; 2 – период полувыведения (в скобках - период полувыведения из костей), ч; 3 – путь элиминации):
• этидроновая кислота: 1 – нет данных, 2 – 1-6, 3 – почечный;
• клодроновая кислота: 1 – нет данных, 2 – 13 (несколько лет), 3 - почечный;
• тилудроновая кислота: 1 – 90, 2 – (150), 3 - почечный;
• алендроноая кислота: 1 – 78, 2 – (около 10 лет), 3 - почечный;
• ибандроновая кислота: 1 – нет данных, 2 – 10-16, 3 - почечный;
• памидроновая кислота: 1 – нет данных, 2 – 21-35, 3 - почечный;
• ризедроновая кислота: 1 – 24, 2 – 1,5 (480), 3 - почечный;
• золедроновая кислота: 1 – 22; 2 – 0,23-1,75 (167), 3 – почечный.
Показанием к лечению бифосфонатами считают остеопороз с высокой костной резорбцией. Наиболее часто бифосфонаты (алендронат и ризендронат) используются для лечения постменопаузального остеопороза. Крупные плацебо-контролируемые исследования показали, что алендронат у женщин в постменопаузе существенно увеличивает минеральную плотность костной ткани по сравнению с плацебо, а также снижает риск возникновения новых переломов позвонков (почти на 50%) и переломов другой локализации.
Оптимальное подавление костной резорбции и увеличение минеральной плотности костной ткани при минимальных побочных эффектах достигается на фоне приема алендоната в дозе 10 мг/сут или 70 мг 1 раз в неделю. Помимо алендроната к ЛС выбора для лечения постменопаузального остеопороза относится ризендронат, эффективность которого также подтверждена в многочисленных крупных плацебоконтролируемых исследованиях.
Другие бифосфонаты (этидронат, тилудронат, памидронат, ибандронат и золедронат) поа официально не допущены для лечения остеопороза, хот в настоящее время продолжаются широкомасштабные клинические исследования эффективности и безопасности перечисленных бифосфонатов при данной патологии.
Исследования, проведенные на основе принципов доказательной медицины, убедительно продемонстрировали пользу бифосфонатов для профилактики постменопаузального остеопороза. Как правило, с этой целью используется алендронат или ризендронат в дозе 5 мг/сут.
Кроме того, бифосфонаты с успехом применяются при ювенильном, глюкокортикоидном и иммобилизационном остеопорозе, а также при остеопорозе у мужчин. Бифосфонаты являются ЛС выбора для лечения болезни Педжета (деформирующий остеит), а также гиперкальциемии опухолевого генеза. Как правило, при болезни Педжета применяются этидронат, тилудронат, алендронат, памидронат и ризендронат. При гиперкальциемии опухолевого генеза обычно рекомендуется этидронат, клодронат, ибандронат, памидронат и золедронат.
Бифосфонаты могут использоваться и при гиперкальциемии иной этиологии (например, при гиперпаратиреозе).
ЛС в большинстве случаев хорошо переносятся, побочные эффекты редко заставляют отказаться от терапии. При приеме внутрь иногда возникают боли в эпигастральной области (за счет эзофагита, обострения гастрита или язвенной болезни), особенно на фоне больших доз; у некоторых больных наблюдаются запор, диарея, метеоризм, дисфагия.
При в/в введении памидроната, алендроната и ибандроната возможно повышение температуры тела, иногда – гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, боли костях и мышцах). В большинстве случаев специфического лечения при подобном состоянии не требуется, поскольку симптомы исчезают течение одних суток.
У части пациентов, получающих бифосфонаты, отмечена асимптоматическая гипофосфатемия и гипокальциемия. В связи с этим рекомендуется принимать совместно с бифосфонатами препараты кальция и витамина D. Могут возникать различные дерматологические реакции (сыпь, эритема), а также головная боль, миалгии.
Очень редко развиваются побочные эффекты со стороны органа зрения (боль, нарушение зрения, конъюнктивиты, увеиты, склериты).
К противопоказаниям к назначению бифосфонатов относятся беременность и лактация, выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), повышенная чувствительность к бифосфонатам.
В настоящее время по риску применения во время беременности большинство бифосфонатов относится к группе «С», поэтому применять эти ЛС у беременных женщин не рекомендуется.
После приема бифосфонатов внутрь рекомендуется в течение 30 минут воздерживаться от приема внутрь других ЛС, особенно содержащих многовалентные катионы (препараты кальция, антациды и др.), чтобы избежать нарушения абсорбции бифосфоната.
Прием ацетилсалициловой кислоты и других НПВС на фоне терапии бифосфонатами может сопровождаться увеличением риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (в частности, ранитидин) а счет увеличения рН желудочного сока может повышать биодоступность бифосфонатов (алендроната).
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бифосфонатов с аминогликозидами, поскольку ЛС обеих групп понижают уровень кальция в сыворотке на длительное время.
Поскольку антирезорбтивное действие эстрогенов обусловлено принципиально иными механизмами, то сочетанное применение бифосфонатов и эстрогенов еще более эффективно для лечения постменопаузального остеопороза.
(самолечение может причинить вред Вашему здоровью)