Статьи Фармакология
|
|
|
|
НПВП-ассоциированное поражение печени (НПВП-гепатопатия)
… НПВП – это обоюдоострый меч, использование которого на сегодня не имеет существенных альтернатив, однако сопряжено с опасностью развития достаточно серьезных побочных эффектов.Эпидемиология. Бессимптомное повышение трансаминаз (АлАТ и АсАТ) отмечается у 1 – 5% больных, регулярно принимающих НПВП* (обычно в 2-5 раз от нормы, редко – более чем в 50 раз). Серьезные (клинические выраженные) гепатототксические реакции, которые могут быть расценены как острый лекарственный гепатит, отмечаются существенно реже – около 1 случая на 10 000 больных, регулярно принимающих НПВП.
НПВП-гепатопатия более часто развивается на фоне длительного приема НПВП в высоких дозах, у больных с сопутствующими заболеваниями гепатобилиарной системы на фоне комбинированного приема этих лекарств с другими гепатотоксическими препаратами.
При приеме НПВП в терапевтических дозах развитие НПВП-гепатопатии возможно только в тех случаях, когда оказывают влияние дополнительные факторы:
• эндогенные - генетическая предрасположенность, хронические заболевания гепатобилиарной системы, метаболические нарушения и др.;
• экзогенные - сопутствующий прием гепатотоксичных препаратов, энтеропатия, прием алкоголя и т.д.
Указанные факторы приводият к нарушению элиминации НПВП или снижению активности ферментных систем гепатоцитов, отвечающих за их биотрансформацию (см. патогенез).
Факторы риска НПВП-ассоциированного поражения печени:
• женский пол;
• пожилой возраст;
• патология гепатобилиарной системы (хронический вирусный гепатит или цирроз печени вирусной этиологии, сопровождающиеся снижением метаболического потенциала и детоксикационной активности гепатоцитов);
• тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени;
• сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП;
• генетические аномалии активности ферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов;
• гипоальбуминемия (НПВП в норме почти полностью связываются с альбуминами плазмы, а повышение содержания их свободной фракции может увеличивать токсичность препаратов);
• возрастание уровней аланин- и аспартатаминотрансферазы (АлАТ и АсАТ) в анамнезе на фоне терапии НПВП.
Патогенез этой патологии точно не известен. Среди возможных причин называются:
• поражение митохондрий гепатоцитов, как результат блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования (по типцу изменений, наблюдаемых при синдроме Рейе);
• блокада фосфодиэстеразы IV;
• нарушение экскреции желчи вследствие образования комплексов с желчными кислотами и энтеропеченочной рециркуляции НПВП;
• иммунологические нарушения и др.
Клиническое значение. Поражение печени может сопровождаться угрожающими жизни осложнениями - холестатической желтухой или фульминантной печеночной недостаточностью, которые требуют проведения интенсивной терапии, пересадки печени и могут привести к летальному исходу.
Все НПВП, включая селективные НПВП, способны вызывать развитие серьезных гепатотоксических реакций. По результатам ряда исследований, основных на популяционном анализе и оценке спонтанных сообщений о клинических наблюдениях, эта патология наиболее часто развивается на фоне приема сулиндака, диклофенака и нимесулида (по некоторым данным ибупрофена) и реже при использовании целекоксиба и мелоксикама.
Данные РКИ также подтверждают большую безопасность целекоксиба и мелоксикама по сравнению с диклофенаком в отношении развития значительных «лабораторных изменений» (повышение АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы – ЩФ) и отмен терапии из-за гепатотоксических реакций.
По данным эпидемиологического исследования G. Traversa и соавт. (n = 400 000), гепатотоксичность нимесулида не превышает таковую диклофенака и ибупрофена.
Поражение печени, возникающее на фоне приема НПВП, не имеет особенностей и не отличается по течению и симптомам от поражений печени, возникающих при применении других лекарственных средств
Лечение и профилактика. Поскольку данная патология развивается редко, необходимость проведения специфической профилактики не определена. Рекомендуются контроль биохимического анализа крови у больных принимающих НПВП и имевших возможные факторы риска поражения печени.
Гепатотоксичность НПВП невозможно предсказать, хотя регулярный биохимический контроль печеночных ферментов позволяет при необходимости своевременно принять надлежащие меры.
Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США рекомендует ежемесячно определять уровни АлАТ и АсАТ в течение первого года терапии НПВП. При появлении клинических признаков поражения печени или существенных изменений лабораторных показателей следует немедленно отменить препарат.
Острый лекарственный гепатит лечат в специализированных гастроэнтерологических отделениях в соответствии со стандартами терапии этой патологии.
Целесообразность назначения специального лечения (в том числе гепатопротекторов) при бессимптомном повышении уровня трансаминаз не определена.
Поскольку все НПВП, кроме пироксикама и салицилатов, более чем на 98% связываются с альбумином, необходимо применять более низкие дозы НПВП при гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности.
С осторожностью следует подходить к назначению НПВП больным пожилого возраста, при наличии сопутствующих заболеваний, при склонности пациента к злоупотреблению алкоголем и т.д.
Необходимо помнить, что при повторном назначении препарата, вызывавшего гепатотоксический побочный эффект в анамнезе, поражение печени часто развивается быстрее и протекает тяжелее.
Имеются сообщения о перекрестной гепатотоксичности разных НПВП одного химического класса, поэтому следует избегать их применения, если в анамнезе есть указание на гепатотоксичность хотя бы одного из них.
Таким образом, профилактика гепатотоксических осложнений основана на учете факторов риска, регулярном контроле биохимических показателей крови и использовании более безопасных НПВП.
*НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты.