Статьи Фармакология
|
|
|
|
Нежелательные эффекты ингаляционных бета-2-агонистов
… современные (селективные) β2-агонисты – одна из наиболее часто используемых в пульмонологии групп препаратов.Большинство нежелательных эффектов β2-агонистов определяется взаимодействием с β2-адренорецеторами миокарда (на долю этих рецепторов приходится до 30%, а у больных с хронической сердечной недостаточностью – до 50% от общего числа β-адренорецепторов) и кровеносных сосудов. Влияние β2 агонистов на сердечно-сосудистую систему заключается в положительном хронотропном и инотропном действии на миокард, периферической вазодилатации (вплоть до коллапса), проаритмогенном действии (удлинение интервала QT), а также в снижении концентрации ионов калия и магния в плазме крови. При адекватном уровне кислорода в крови β2-агонисты безопасны даже в очень высоких дозах. Например, после назначения 3200 мкг фенотерола (что соответствует 32 разовым дозам) или 1600 мкг сальбутамола (16 доз) не возникало клинически значимых нарушений ритма. Удлинение интервала QTc на 15–25% от исходного отмечалось только у 5% больных, а удлинения QTc >25% от исходного не происходило вообще. Но в условиях гипоксии риск развития нежелательных эффектов при использовании β2-агонистов короткого действия существенно увеличивается. После назначения 800 мкг сальбутамола общее периферическое сосудистое сопротивление убольных снижалось в среднем на 18%, а если при этом больной находился в состоянии гипоксии, то степень его снижения достигала 30%. Эпидемиологические исследования показали, что использование β2-агонистов может сопровождаться увеличением риска развития инфаркта миокарда (особенно у больных ишемической болезнью сердца и тех пациентов, которым β2-агонисты назначаются впервые). В подгруппе больных, получавших одновременно с β2-агонистами β-адреноблокаторы, риск развития острого коронарного синдрома оказался меньше, что подтверждает наличие у β2-агонистов нежелательного влияния на миокард.
Помимо нежелательных эффектов, характерных для всего класса β2-агонистов, существует ряд дополнительных факторов риска, присущих отдельным препаратам, и прежде всего салметеролу. В отличие от другого β2-агониста длительного действия – формотерола, салметерол является частичным агонистом β2-адренорецепторов, то есть способен полноценно активировать лишь часть рецепторов, с которыми он взаимодействует. Если принять относительную внутреннюю активность изопреналина за 100, то аналогичный показатель для формотерола составит 40, а для салметерола – 2. Из-за высокой плотности β2-аждренорецепторов на поверхности клеток в обычных условиях различия в выраженности бронхолитического действия между полными и частичными агонистами незаметны, однако в условиях «down»-регуляции (например, у больных, не получающих глюкокортикостероиды) эффективность частичных β2-агонистов может снижаться. На практике это может приводить к тому, что на фоне физической нагрузки, контакта с аллергеном или действия других провоцирующих факторов у больных, постоянно использующих салметерол, внезапное ухудшение показателей спирометрии может оказаться более значительным, чем при применении полных β-агонистов.
Кроме того, по отношению к полным агонистам частичные агонисты могут выступать в качестве антагонистов. Поэтому теоретически можно предполагать, что салметерол, обладающий свойствами частичного агониста β2-адренорецепторов, может выступать как антагонист по отношению к β2-агонистам короткого действия, используемым в качестве средства «скорой помощи» при обострениях бронхиальной астмы. Серия экспериментальных исследований, проведенных на изолированных бронхах морских свинок, подтвердила подобные свойства салметерола. Сравнительное исследование антагонистических свойств формотерола и салметерола на фоне применения β2-агонистов короткого действия было проведено и на препаратах изолированных человеческих бронхов. Предварительная обработка бронхов салметеролом требовала 2–8 кратного увеличения концентрации β2-агониста короткого действия, необходимой для достижения адекватного бронхорасширяющего эффекта. Подобный эффект не наблюдался при обработке бронхов формотеролом. Таким образом, in vitro салметерол, в отличие от формотерола, может выступать в качестве антагониста β2-агонистов короткого действия. Чтобы ответить на вопрос о том, насколько различия в активности салметерола и формотерола значимы клинически, van Veen et al. провели сравнительное двойное слепое исследование, в котором оценивался ответ на применение разных доз β2-агониста короткого действия фенотерола (200–3200 мкг) у 23 больных бронхиальной астмой, у которых бронхоспазм был спровоцирован метахолином. До проведения теста больные в течение 2 недель получали формотерол, салметерол или плацебо. Результаты исследования свидетельствуют, что при применении салметерола развивается более выраженная толерантность к β2-агонистам короткого действия. Таким образом, длительное использование салметерола может ослаблять эффекты β2-агонистов короткого действия, что в некоторых случаях может представлять опасность для больных бронхиальной астмой.