ГЛАВА 9 ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Как часто встречается трофобластическая болезнь?

Среди злокачественных новообразований женских половых органов трофобластические опухоли встречаются в 1-1,5% случаев.

Когда возникает трофобластическая болезнь?

Трофобластическая болезнь возникает во время беременности, в послеродовом и послеабортном периодах.

Что входит в понятие «трофобластическая болезнь»?

Под названием «трофобластическая болезнь» объединены такие патологические состояния трофобласта, как пузырный занос (ПЗ), инвазивный ПЗ и хорионкарцинома, которая является самой злокачественной опухолью. Эти опухоли развиваются из клеток трофобласта, и первичной их локализацией всегда является матка.

Существуют ли географические различия

в частоте возникновения трофобластической болезни?

ТБ относится к редким заболеваниям. Наиболее часто она встречается в Юго-Восточной Азии (в 7-10 раз чаще, чем в Европе и Северной Америке - 1:2000 беременностей), Индии, Мексике, Нигерии.

Чем объясняется различие в частоте данной патологии?

Различие в частоте данной патологии объясняется разным социально-экономическим уровнем, а также рядом эндогенных (особенности генетического аппарата, эндокринной системы, иммунного статуса) и экзогенных факторов (социальная культура, экономическое положение, образ жизни).

В чем заключается патогенез трофобластической болезни?

Трофобластические опухоли являются довольно необычными образованиями, так как растут из трофобласта и состоят из клеток отцовской и материнской генетической природы. Наиболее распространены следующие теории возникновения данного патологического состояния.

1. Изменение хориального эпителия, заключающееся в пролиферации клеток Лангханса и синцития; исчезновение сосудов и дистрофические процессы в ворсинах хориона носят вторичный характер и отмечаются лишь на 7-8-й неделе беременности.

2. Изменение материнского организма - наличие децидуального эндометрита, приводящего вторично к перерождению ворсин.

3. Вирусная трансформация трофобласта (отмечена повышенная заболеваемость пузырным заносом во время эпидемии азиатского гриппа).

4. Недостаточное питание с дефицитом белка в пище, что приводит к дефекту генов в хромосомах оплодотворенного яйца.

5. Повышенное содержание гиалуронидазы в тканях хорионкарциномы является причиной разрушения сосудистых стенок и метастазирования (при нормальной беременности активность гиалуронидазы в сыворотке крови в 2 раза, при пузырном заносе - в 7,2 раза, а при хорионэпителиоме - 15,6 раза выше, чем у здоровых небеременных женщин).

6. В настоящее время в патогенезе ТБ важную роль отводят иммунологическим факторам. Оплодотворенное яйцо, а затем и плод являются трансплантатами, по отношению к которым в организме женщины возникает иммунный ответ.

Какова классификация трофобластической болезни?

Научная группа ВОЗ (1985) рекомендует использовать следующую классификацию патогистологических форм ТБ:

1) пузырный занос (ПЗ), включающий две разновидности - полный и неполный патологический продукт зачатия с эмбрионом или без него с макроскопически видимым гидропическим отеком ворсин плаценты и выраженной гиперплазией обоих слоев трофобласта;

2) инвазивный занос - опухолевый или опухолеподобный процесс, инвазирующий миометрий, характеризуется гиперплазией трофобласта и сохранением структуры плацентарных ворсин;

3) хорионкарцинома - карцинома, развивающаяся из эпителия трофобласта, содержит элементы цитотрофобласта и синцитиотрофобласта;

4) трофобластическая опухоль плацентарного ложа - опухоль, возникающая из трофобласта плацентарного ложа и состоящая главным образом из элементов цитотрофобласта. Она может обладать как низкой, так и высокой злокачественностью.

При дифференциальной диагностике ТБ приходится отличать от следующих заболеваний, которые сами по себе не являются трофобластическими:

- плацентарная реакция - физиологическое появление трофобластных и воспалительных клеток в плацентарном ложе;

- гидропическая дегенерация - состояние ворсин плаценты, характеризующееся их расширением, повышенным содержанием в них жидкости или разжижением стромы, но без гиперплазии трофобласта.

Какова гистологическая картина доброкачественного пузырного заноса?

ПЗ представляет собой гроздьевидное образование, состоящее из прозрачных пузырьков диаметром до 15 мм, заполненных жидкостью, содержащей альбумин и муцин. Пузырьки представляют собой измененные вследствие отека и ослизнения ворсины хориона. Обычно все ворсины хориона превращаются в ПЗ, который может занимать всю полость матки - полный ПЗ (рис. 9.1). Иногда наблюдается частичное перерождение ворсин хориона, при этом ПЗ и плод сосуществуют (частичный ПЗ).

При микроскопическом исследовании ПЗ выявляют пролиферацию клеток трофобласта и гидропическую дегенерацию стромы ворсин (рис. 9.1). Пузырьки заноса покрыты хориальным эпителием, состоящим из клеток Лангханса и синцития.

По мере разрастания пузырьков хориальный эпителий атрофируется, последовательность расположения слоев клеток нарушается. Отмечается гиперплазия хориального эпителия в виде скопления синцитиальных клеток. В ворсинках кровеносные сосуды отсутствуют. Строма ворсин представляет собой набухшие и разрушенные

коллагеновые волокна.

Рис. 9.1. Полный пузырный занос

Какова гистологическая картина инвазивного пузырного заноса?

Инвазивный ПЗ развивается после ПЗ, характеризуется пролиферацией хориального эпителия, его анаплазией, отеком стромы ворсин. При этой форме заболевания ткани опухоли глубоко прорастают в миометрий, разрушая его и врастая в венозные сосуды. Опухоль может выходить за пределы матки, распространяясь в широкую связку матки, мочевой пузырь, брюшную полость.

При гистологическом исследовании соскоба из полости матки можно обнаружить ПЗ с интенсивной пролиферацией и анаплазией эпителия ворсин хориона.

Какова гистологическая картина хорионкарциномы?

Хорионкарцинома - самая злокачественная форма опухоли, образующейся из клеток трофобласта. Развивается после перенесенного ПЗ (32-40%), абортов и родов. Она растет в виде узла в эндометрии в месте имплантации плодного яйца. Узел хорионкарциномы может располагаться субмукозно, интерстициально и субсерозно. Размеры узла могут быть различными. Опухоль имеет неравномерную консистенцию, на разрезе - темно-красного цвета с очагами кровоизлияний и некроза, которые образуются по мере роста узла, напоминает гематому по внешнему виду.

При микроскопическом исследовании опухоль содержит элементы трофобласта: клетки Лангханса и синцития резко изменены. Основные отличия хорионкарциномы - отсутствие в ней кровеносных сосудов, выраженный клеточный полиморфизм, гиперхроматоз, отсутствие соединительнотканной стромы, частые митозы в клетках Лангханса.

В каком возрасте чаще всего женщины страдают трофобластической болезнью?

Большинство женщин, страдающих ТБ, находятся в детородном возрасте. ПЗ заболевают женщины преимущественно в возрасте около 30 лет. Инвазивный ПЗ наблюдается у женщин в возрасте 20-24 лет и в период угасания детородной функции - 40-49 лет. Хорионкарциномой болеют женщины в возрасте от 20 до 40 лет.

Что называется латентным периодом?

Латентный период - это время от окончания последней беременности до предполагаемого начала ТБ. Латентный период при инвазивном ПЗ составляет около 6 мес., в то время как при хорионкарциноме он может достигать 9 лет.

Каковы признаки пузырного заноса?

Симптоматика и диагностика ПЗ:

- ведущий симптом - после 2-3 мес. аменореи - кровотечение, иногда сопровождающееся выходом пузырьков;

- величина матки превышает срок беременности;

- выраженный ранний токсикоз;

- влагалищное исследование - матка тугоэластической консистенции, больше срока предполагаемой беременности;

- качественное и количественное исследование содержания хорионического гонадотропина в моче и крови (при ПЗ уровень его превышает таковой при нормальной беременности в 50-100 раз);

- пузырному заносу у 30-40% больных сопутствует образование двусторонних текалютеиновых кист в яичниках, которые могут достигать больших размеров.

Каковы симптомы и жалобы

при инвазивном пузырном заносе?

Первым и основным симптомом инвазивного ПЗ являются кровяные выделения из половых путей. Интенсивность их может быть различной: у 61,7% больных эти выделения обильные, а у 8,9% имеют вид крово- течений. В результате разрушения стенки матки растущей опухолью частым явлением бывает перфорация матки (25%), которая дает картину внутрибрюшного кровотечения.

Вторым, наиболее частым симптомом являются боли внизу живота и пояснице, которые носят быстро нарастающий характер. Это объясняется угрозой разрыва матки или разрывом матки.

Инвазивный ПЗ метастазирует в те же органы, что и хорионкарцинома. Частота метастазирования инвазивного ПЗ колеблется от 27 до 59%. Наиболее часто поражаются влагалище (30,3%), легкие (25%), пара- метральная клетчатка (16,1%), реже метастазы встречаются в маточных трубах, половых губах, большом сальнике, головном мозге.

Каковы основные симптомы хорионкарциномы?

При злокачественном течении заболевания после эвакуации ПЗ обычно наблюдается триада симптомов:

1) непрекращающиеся кровяные выделения из половых путей вследствие распада опухоли;

2) субинволюция матки;

3) стабилизация или нарастание уровня ХГЧ.

Каковы особенности клинической картины хорионкарциномы?

Клиническая картина хорионкарциномы определяется как основным очагом опухоли в матке (типичная локализация - дно матки, маточные углы), так и метастазами в другие органы. Основной симптом хорионкарциномы - профузное маточное кровотечение (88,5%), которое может наблюдаться в различные сроки: сразу после аборта, во время беременности, после родов, после удаления ПЗ. Возникновение кровотечения в менопаузе также может быть проявлением хорионкарциномы.

Наряду с кровяными выделениями возможны серозные, а затем и ихорозные выделения из половых путей. Их появление связано с распадом опухоли в матке или метастазов во влагалище (17,1%). Длительные кровяные выделения или кровотечения приводят к анемии. Вследствие анемии и интоксикации кожа больной приобретает бледность, стекловидность, прозрачность. Отмечается учащение пульса. Непостоянными симптомами являются боли внизу живота и

пояснице, что связано с прорастанием опухоли до серозного покрова матки (рис. 9.2) либо с метастатическим поражением параметральной клетчатки, придатков, кишечника. Метастазы в кости крайне редки. Матка при влагалищном исследовании напоминает беременную - она увеличена и болезненна.

Рис. 9.2. Хорионкарцинома

Где следует выявлять метастазы хорионкарциномы?

Хорионкарциному называют болезнью метастазов, так как при ней осуществляется быстрая генерализация процесса (81,4%). Мета- стазирование происходит обычно гематогенным путем, иногда находят метастазы и в лимфатических узлах. Для хорионкарциномы характерна следующая локализация метастазов: легкие - 58%, влагалище - 47,8%, параметральная клетчатка - 10%, печень - 12%, почки - 5%, маточные трубы - 3,6%, яичники - 0,7%, головной мозг - 10%, единичные метастазы выявляют в большом сальнике, поджелудочной железе и других органах.

Из чего складывается диагностика трофобластической болезни?

Диагностика трофобластической болезни (ТБ) в настоящее время основывается на данных следующих методов исследования: клини- ческого, рентгенологического, УЗИ, гистологического и определения ХГЧ (термолабильный и термостабильный ХГЧ).

На этапе клинической диагностики важны подробный анамнез, тщательный и осторожный гинекологический осмотр, во время которого необходимо обратить внимание на участки цианоза слизистой влагалища и шейки матки. При двуручном ректовагинальном исследовании определяют размеры матки (типична мягкая консистенция), ее форму, болезненность, состояние яичников и параметральной клетчатки.

Ультразвуковое исследование отличается высокой информативностью, простотой, надежностью и может быть использовано при проведении контроля за эффективностью лечения. При подозрении на ПЗ на эхограмме отмечаются увеличение размеров матки, отсутствие плода и наличие гомогенной мелкокистозной ткани. УЗИ также позволяет диагностировать текалютеиновые кисты.

Рентгенография грудной клетки дает возможность обнаружить и охарактеризовать метастазы в легких.

Какова роль гормонального исследования в уточнении диагноза?

Трофобластические опухоли, подобно нормальной плаценте, секретируют 3 гормона: хорионический гонадотропин, хорионический соматомаммотропин и хорионический тиреотропин. Наибольшее практическое значение имеет ХГЧ, являющийся маркером ТБ. В настоящее

время для определения ХГЧ используют биологический и радиоиммунологические методы исследования мочи и крови. Чувствительность иммунологического тестирования намного выше биологического.

В среднем отмечается 2-3-кратное повышение экскреции иммунологически активного ХГЧ по сравнению с биологически активным. Диагностическая точность повышается при определении термостабильного ХГЧ (хорионкарцинома), исчезающего из биологических жидкостей после воздействия высокой температуры (пузырный занос).

Следующим шагом в улучшении диагностики ТБ явилось определение в сыворотке трофобластического b-глобулина. Основная практическая ценность обнаружения ТБГ заключается в том, что с его помощью появляется возможность раннего обнаружения потенциально прогрессирующих форм заболеваний трофобласта при низких показателях ХГЧ.

На чем основывается точный, окончательный диагноз трофобластической болезни?

Точный диагноз заболевания можно установить только при гистологическом исследовании удаленной опухоли (матки). При гисто- логическом исследовании соскобов или биопсированных участков из влагалища форму опухоли и ее злокачественность определить невозможно.

Что входит в комбинированное лечение трофобластической болезни?

В комбинированное лечение ТБ входит хирургическое, гормональное, лучевое и химиотерапевтическое воздействие.

В чем заключается хирургический метод лечения при трофобластической болезни?

Хирургическое лечение ПЗ заключается в удалении пузырной ткани из полости матки: производят пальцевое удаление с последующим инструментальным обследованием стенок полости матки и методом вакуум-аспирации. Выскабливание матки кюреткой возможно лишь при небольших размерах опухоли, так как возникает опасность перфорации.

При инвазивном ПЗ и хорионкарциноме, особенно при угрозе разрыва матки, обильном кровотечении из матки или при метастазах во

влагалище, первым этапом лечения должен быть хирургический. Объем оперативного вмешательства - экстирпация матки с придатками. При кровотечении из узлов опухоли во влагалище рекомендуют глубоко прошивать и перевязывать влагалищную стенку. Удаление отдельных метастазов не производят, так как они поддаются обратному развитию при химиотерапии.

Каковы основные показания к химиотерапии трофобластической болезни?

Основные показания к химиотерапии могут быть сформулированы следующим образом:

- высокие показатели титраХГЧв течение 4-8 нед после удаления ПЗ (в сыворотке крови более 20 000 МЕ/л, в моче - свыше 30 000 МЕ/л), так как у этих больных существует угроза перфорации при прогрессирующем ПЗ или уже развившейся хорионкарциноме;

- постоянное повышение уровня ХГ, наблюдаемое в любой отрезок времени после эвакуации ПЗ при 3-кратном исследовании в течение 1 мес.;

- гистологическое подтверждение хорионкарциномы после эвакуации ПЗ и (или) обнаружения метастазов.

Каков курс химиотерапии при лечении трофобластической болезни?

При ПЗ единственный 5-дневный курс актиномицина D (препарат выбора) в дозе 10-13 мкг/кг в/в ежедневно может снизить развитие хорионкарциномы и устранить большинство резистентных форм. Токсическое действие метотрексата (200-240 мг на курс) может быть уменьшено одновременным назначением фолиевой кислоты.

При инвазивном ПЗ и хорионкарциноме без метастазов может быть применена монохимиотерапия: актиномицин D в дозе 10-13 мкг/кг внутривенно ежедневно или метотрексат по 1 мг/кг внутривенно или внутримышечно ежедневно, курс 5 дней. Количество курсов определяется клиническими данными и тестом ХГ. При неэффективности монохимиотерапии, проявлении метастазов переходят к полихимиотерапии:

1) метотрексат - 1 мг/кг внутривенно + актиномицин D - 10 мкг/кг внуиривенно + циклофосфамид - 200 мг внутримышечно ежедневно, курс 5 дней, интервал 12-14 дней;

2) метотрексат - 1 мг/кг внутривенно + актиномицин D - 10-13 мкг/кг внутривенно курс 5 дней, интервал 2 нед.;

3) метотрексат - 1 мг/кг внутривенно + 6-меркаптопурин - 250 мг внутрь, интервалы 10-12 дней.

При хорионкарциноме с метастазами могут быть рекомендованы схемы с применением адриамицина, цисплатина, винкристина, сар- колизина и др.

Что является критерием излеченности трофобластической болезни?

Курсы лечения проводят до полной ликвидации всех клинических проявлений заболевания и получения двух нормальных показателей гормонального обследования.

Как долго больные должны оставаться под диспансерным наблюдением?

Больные должны находиться под постоянном диспансерном наблюдении и подвергаться контрольному обследованию (УЗИ, рент- генография грудной клетки, определение ХГЧ): 1-й год - ежемесячно, 2-й год - через 2-3 мес. В дальнейшем больные без метастазов наблюдаются 2-3 раза в год, с метастазами - 1 раз в 3 мес.

Когда больных трофобластической болезнью можно снять с учета?

Активное наблюдение за больными ведут в течение 5 лет, после чего они могут быть сняты с учета.

По данным онкоцентра РАМН, в 2000-2005 гг. в России более 200 снятых с учета женщин выносили беременность и родили живых детей.