Лекции равновесие Фармакология
|
|
|
|
Лекция 84. Противогрибковые средства
1. Классификация противогрибковых средств
Классификация противогрибковых средств учитывает спектр противомикозной активности препаратов.
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:
а) при системных (глубоких) лейкозах:
антибиотики - амфотерицин Б, микогептин;
производные имидозола - миконазол, кетоконазол (низорал);
производные тиазола - флуканозол (дифлюкан);
б) при эпидермомикозах (дерматомикозах):
производные N-метилнафталина - тербиафин (ламизил), нафтифин;
антибиотики - гризеофульвин;
производные тиазола - интраконазол (орунгал);
производные нитрофенола - нитрофунгин;
препараты йода - раствор йода спиртовой, калия йодид;
производные имидазола - клотримазол, кетоконазол (низорал), изоконазол (травоген);
препараты других групп - мазь "Цинкудан", мазь "Ундецин", микосептин.
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызываемых условно-патогенными грибами (кандидомикоз):
антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин Б;
производные имидазола - миконазол, клотримазол;
бис-четверичные аммониевые соли - декамин;
производные тиазола - флуканозол (дифлюкан);
производные N-метилнафталина - тербиафин (ламизил), нафтифин.
2. Характеристика препаратов
Одним из основных лечебных препаратов при системных микозах является полиеновый антибиотик амфотерицин Б. Его преимущественно фунгистатическое действие связано с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны грибов. К существенным достоинствам амфотерицина Б следует отнести медленное развитие устойчивости к нему чувствительных возбудителей (кокцидий, гистоплазм, криптококков, бластомицетов и др.). Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и не проходит через гематоэнцефалический барьер. Вводится внутривенно, под оболочки мозга, в полости тела, ингаляционно, используется также местно.
Выводится почками очень медленно (20-40 % за неделю), высокотоксичен (что усугубляется его кумулятивной способностью). На фоне применения амфотерецина, кроме диспептических явлений и лихорадки, нередко наблюдаются гипотензия, гипокалиемия, нефро- и нейротоксические нарушения, анемия, тромбоцитопения, аллергические реакции. Все это требует его стационарного применения под контролем функции печени, почек, состава крови, уровня калия в крови.
Структурно и фармакологически сходен с амфотерицином Б антибиотик микогептин, применяемый внутрь и наружно. По механизму противогрибковой активности аналогичен описанным антибиотикам миконазол - производное имидазола. Его используют парентерально при кокцидиозе, криптококкозе, бластомикозе и других системных грибковых поражениях, включая диссеминированный кандидомикоз. При кандидозе слизистой влагалища и дерматомикозах препарат применяют местно. Из побочных эффектов нередки тромбофлебит, анемия, реже наблюдаются лейкопения и аллергические реакции.
Фунгистатическая активность гризеофульвина связана с угнетением синтеза нуклеиновых кислот у возбудителей дерматомикозов. Важно, что к нему не развивается устойчивости. Из фармакохимических характеристик наибольший интерес представляют хорошее всасывание из желудочно-кишечного тракта и последующее накопление препарата в кератинообразующем слое эпителия, в результате чего роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устойчивость в отношении грибков дерматомицетов. Выводится гризеофульвин в неизмененном и метаболизированном виде медленно (50 % в течение 10 ч) почками и кишечником. Назначают препарат внутрь и местно (в комбинации с диметилсульфоксидом и другими противомикозными средствами).
Из побочных эффектов обращают на себя внимание дезориентация и головокружение, что требует осторожности при его назначении лицам определенных профессий (водители транспорта). Редко возникают лейкопения, нарушение функции почек и печени, более типичны диспептические расстройства и аллергические кожные реакции. Необходимо иметь в виду возможность проявления сопутствующего раздражающего действия при местном применении препарата.
Для лечения системных микозов применяется также производное имидазола кетоконизол (низорал). Действие препарата связано с нарушением биосинтеза эргоспорина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для построения клеточной мембраны грибов. Важной особенностью является его эффективность при приеме внутрь, а также влияние как на системные, так и на поверхностные микозы.
Производное тиазола - флуконазол (дифлюкан) содержит два атома фтора. Оказывает выраженное противогрибковое действие, специфически ингибирует синтез грибковых стеринов. Быстро всасывается внутрь. Выводится почками на 80 %. Применяется при криптококкозе (включая грибковый менингит), системном кандидозе, а также кандидозе слизистых оболочек и вагинальном кандидозе. Назначается внутрь и внутривенно.
Интраконазол (орунгал) - производное тиазола, препарат широкого спектра действия, высокоактивный при лечении офтальмомикозов.
В лечении кандидомикозов эпителиальных тканей (кожа, слизистые оболочки) ведущее место занимают леворин и нистатин. Фунгистатическое и фунгицидное их действие связано с нарушением проницаемости плазматической мембраны грибов; препараты плохо всасываются в кишечнике и по этой причине мало эффективны при генерализованной форме кандидомикоза; поэтому их заменяют амфотерицином Б и флуканазолом (дифлюкан).
Леворин отличается от нистатина более выраженной токсичностью. Значительный интерес представляет также клотримазол (производное имидазола). Это препарат широкого спектра действия. Эффективен против дерматомицетов, дрожжевых грибков, а также проявляет антибактериальную активность в отношении стафилококков и стрептококков. Ввиду высокой токсичности используется только местно - в виде мази (крема), раствора и интравагинальных таблеток.
Производное N-метилнафталина тербинафин (ламизил) - препарат для перорального и наружного применения. Его действие связано с подавлением биосинтеза стеринов в клеточной мембране гриба.
Действует на дерматомицеты (трихофития, микроспория), эффективен при дрожжевых поражениях кожи, онихомикозах, отрубевидном лишае. При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме крови появляется через 2 ч Выводится с кожным салом, накапливается в сальных железах, быстро диффундирует через кожу, создает высокие концентрации в волосяных фолликулах, а через несколько недель и в ногтевых пластинках.
Другое производное N-метилнафталина - нафтифин (фетимин) обладает также местным противовоспалительным действием. Применяется при поверхностном и глубоком поражении кожи и волосистой части головы.