Лекции равновесие Фармакология
|
|
|
|
Лекция 73. Химиотерапевтические средства (часть 1)
К химиотерапевтическим лекарственным средствам относятся синтетические антибактериальные средства различного химического строения. Химиотерапевтическими препаратами называют лекарственные вещества различного происхождения, обладающие способностью в условиях организма оказывать преимущественно избирательное действие на возбудителей инфекционных, паразитарных и вирусных заболеваний, а также на опухолевые клетки.
1. Основные принципы химиотерапии
Оптимальный лечебный эффект и предупреждение побочного действия химиопрепаратов определяются нижеперечисленными принципами их рационального использования.
I. Раннее начало лечения.
II. Выбор препарата после установления типа возбудителя (до установления природы возбудителя назначают препараты широкого спектра действия).
III. Назначение химиопрепаратов с учетом спектра действия и чувствительности к ним возбудителя.
IV. Выбор наиболее эффективного способа введения.
V. Использование лекарств в оптимальных дозах и с оптимальной частотой введения для поддержания постоянной действующей концентрации препарата в крови и тканях.
VI. Обеспечение терапевтического действия в течение нескольких дней после ликвидации клинических симптомов заболевания (во избежание рецидива болезни).
VII. Повышение эффективности химиотерапии за счет применения препаратов в комбинациях.
VIII. Предупреждение и своевременное устранение всевозможных побочных эффектов в рамках избранной химиотерапии.
IX. Сочетание химиопрепаратов со средствами патогенетической и симптоматической терапии в целях активации механизмов защиты микроорганизма.
2. Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламидные препараты - синтетические химиотерапевтические вещества, структурной основой которых является амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид).
Спектр действия сульфаниламидных препаратов:
бактерии - грамположительные и грамотрицательные кокки, кишечная палочка, шигеллы, холерный вибрион, возбудители сибирской язвы, газовой гангрены, дифтерии, пневмонии, чумы;
хламидии - возбудители орнитоза, трахомы, паховой лимфогранулемы;
актиномицеты;
простейшие - возбудители токсоплазмоза и малярии.
Механизм противомикробного действия сульфаниламидов обусловлен их структурным сходством с парааминобензойной кислотой, необходимой для размножения чувствительных возбудителей. Последние используют парааминобензойную кислоту в синтезе фолиевой кислоты, участвующей в образовании пуриновых и пиримидиновых оснований (предшественников нуклеотидов и, соответственно, нуклеиновых кислот). В среде с большим содержанием парааминобензойной кислоты (гнойные раны, инфильтрация тканей новокаином, использование анестезина) эффективность сульфаниламидов снижается ввиду уменьшения их конкурентоспособности со специфическим конкурентным антагонистом.
В организме человека фолиевая кислота не синтезируется (поступает готовой с готовыми овощами), что объясняет практическое отсутствие у сульфаниламидов органотоксических эффектов.
3. Классификация сульфаниламидов
Классификация сульфаниламидов учитывает особенности их всасывания и применения.
I. Сульфаниламиды резорбтивного действия:
а) непродолжительно действующие (назначаются через 4-6 ч, Т1/2 - 8-20 ч): сульфадимезин (сульфадимедин), уросульфан (сульфакарбамид), стрептоцид (сульфаниламид), этазол (сульфатидол), норсульфазол;
б) средней длительности действия (Т1/2 - 10-24 ч): сульфадиазин (сульфазин), сульфаметоксазол, сульфазин;
в) длительно действующие (назначаются через 12-24 ч, Т1/2 - 24-48 ч): сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин), сульфадиметоксин, сульфамонометоксин;
г) сверхдлительно действующие (назначаются один раз в 2-7 дней, Т1/2 больше 48 ч): сульфален, сульфадоксин.
Длительность действия хорошо всасывающихся сульфаниламидов зависит от реабсорбции их в почках и степени связывания с белками плазмы.
II. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника: фталазол (фтадилсульфатиазол), сульгин (сульфагуанидин), фтазин.
Ш. Сульфаниламиды для местного применения (слабо выражено местное раздражающее действие): сульфацил-натрий (сульфацетамид), сульфадиазин серебра (сульфаргин), мафенид, альгимаф.
Сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, в печени и в крови ацетилируются, за исключением уросульфана и этазола, выделяющихся почками в неизмененном виде, а также сульфадиметоксина, образующего в печени растворимые глюкурониды. Выделяясь с мочой, ацетилированные сульфаниламиды в кислой среде могут выпадать в осадок (кристаллурия). У кормящих женщин сульфаниламиды в значительной степени экскретируются печенью и создают в желчи концентрации более высокие, чем в плазме крови. Для лечения инфекций мочевыводящих путей в основном применяется уросульфан. Следует специально отметить препараты, применяемые преимущественно для лечения неспецифического язвенного колита: салазопиридазин, салазодиметоксин, салазосульфапиридин.
Месалазин не относится к сульфаниламидам, но по действию сходен с салазосульфанилпиридазином и аналогичными препаратами, применяемыми в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
В настоящее время широко применяют препараты сульфаниламидов в комбинации с триметопримом: сульфаметотоксазол + триметоприм (бисептол, бактрим, котримоксазол, селтрин, гросептол, дитрим), сульфамонометоксин + триметокрин (сульфатон), сульфаметрол + триметоприм (лидаприм).
Триметоприм блокирует переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую и повышает анитмикробную активность сульфаниламидов.