Лекции равновесие Фармакология
|
|
|
|
Лекция 50. Противоопухолевые средства (часть 1)
Лекарственные средства занимают видное место в лечении злокачественных новообразований. Одним из лимитирующих факторов в лекарственной терапии новообразований является привыкание опухолевых клеток к химиопрепаратам. Другой существенный недостаток - малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Противоопухолевые препараты обладают также цитотоксическими, иммунодепрессивными, мутагенными, тератогенными свойствами. Противопоказаниями к их применению являются острые инфекционные заболевания, угнетение кроветворения, выраженные нарушения функции печени и почек.
1. Вещества, обладающие противоопухолевой активностью
I. Цитотоксические средства:
II. Гормоны и их антагонисты.
III. Ферменты.
IV. Цитокины.
V. Радиоактивные изотопы.
2. Алкилирующие средства
К алкилирующим средствам относятся хлорэтиламины (допан, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин); этиленамины - тиофосфамид (тиотен, ТиоТЭФ); производные нитрозомочевины (ломустин, кармустин, нитрозометилмочевина) и производные метансульфоновой кислоты - миелосан (бусульфан, милеран).
Механизм действия алкилирующих соединений заключается в том, что в биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора, образуя электрофильный карбониевый ион, который через промежуточную стадию взаимодействует с нуклеофильными структурами ДНК опухолевой клетки, в результате чего происходит поперечное связывание ДНК и нарушается ее стабильность.
Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркомы, хроническая лейкемия).
Циклофосфан - высокоэффективный препарат; из него образуются фосфамид и акролеин, которые и оказывают противоопухолевое действие. Кроме того, он показан при раке яичника, молочной железы и мелкоклеточном раке легких.
Из группы этиленаминов (тиофосфамид, дипин, бензотеф, имифос) наиболее часто используют тиофосфамид, который применяют при гемобластозах, раке яичника и молочной железы.
Производное нитрозомочевины - нитрозометилмочевина - применяется при лимфогранулематозе и мелкоклеточном раке легких.
Кармустин и ломустин применяют при опухолях мозга, толстого кишечника и болезни Ходжкина. Фотемустин назначают при меланомах и опухолях мозга.
Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при хроническом миелолейкозе.
Применение противобластомных средств часто приводит к возникновению рвоты, что требует применения противорвотных средств - антагонистов серотониновых 5-НТ5-рецепторов (ондансетрон, трописетрон), блокаторов дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, этаперазин).
3. Антиметаболиты
Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов: антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат (аметоптерин); антагонисты пурина - меркаптопурин (леупурин, пуринетол); антагонисты пиримидина - фторурацил (флуороурацил), фторафур (тегафур), цитарабин (цитозар).
Антиметаболиты в химическом отношении напоминают естественные метаболиты, но не идентичны им; тем самым они нарушают синтез нуклеиновых кислот. Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат вызывает нарушение образования пуринов и тимидина, меркаптопурин препятствует включению пуринов в состав нуклеотида, фторурацил ингибирует фермент тимидил-синтетазу.
Антагонисты фолиевой кислоты и пурина в основном назначают при острых лейкозах. Антагонист пиримидина фторурацил применяют при раке желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника, молочной железы. Препарат весьма токсичен. Тиогуанин и цитарабин применяют при острой миелоидной и лимфоидной лейкемии.