ГЛАВА 04. ФИЗИОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ОПЛОДОТВОРЕНИЕ, РАЗВИТИЕ ПЛОДНОГО ЯЙЦА

Беременность наступает в результате оплодотворения - слияния зрелых мужской (сперматозоид) и женской (яйцеклетка) половых клеток.

Созревание мужских и женских половых клеток является сложным многоступенчатым процессом.

Сперматогенез происходит в извитых семенных канальцах мужских гонад. К периоду половой зрелости образуются зрелые сперматозоиды, способные к оплодотворению. Полному созреванию предшествует редукционное деление, в результате которого в ядре сперматозоида содержится гаплоидный набор хромосом.

Пол будущего ребенка зависит от того, носителем какой половой хромосомы является сперматозоид, оплодотворивший яйцеклетку. Яйцеклетка всегда содержит Х-хромосому. Слияние с яйцеклеткой сперматозоида, содержащего Х-хромосому, дает начало эмбриону женского пола. При оплодотворении сперматозоидом, имеющим Y-хромосому, возникает эмбрион мужского пола.

При половом сношении во влагалище женщины изливается в среднем около 3-5 мл спермы, в которой содержится 300-500 млн сперматозоидов. Часть сперматозоидов, в том числе и неполноценных, остается во влагалище и подвергается фагоцитозу. Этому во многом способствует кислая среда влагалища, которая неблагоприятна для жизнедеятельности сперматозоидов.

Вместе со сперматозоидами во влагалище попадают и другие составные части спермы. Особая роль принадлежит простагландинам. Под их влиянием усиливается сократительная активность матки и маточных труб, что очень важно для нормального транспорта гамет.

Из влагалища сохранившие способность к оплодотворению сперматозоиды поступают в цервикальную слизь, которая во время полового акта выделяется из цервикального канала. Слабощелочная реакция цервикальной слизи способствует повышению двигательной активности сперматозоидов.

Сперматозоиды продвигаются по мицелиям слизи по направлению к матке. Турбулентные движения сперматозоидов наиболее выражены в пристеночных областях шейки матки. Часть сперматозоидов на некоторое время может депонироваться в криптах шейки матки, создавая своеобразный резерв.

В верхних отделах половых путей женщины начинается капацитация спермы - из головки сперматозоида удаляются гликопротеиновый покров и белки цитоплазмы. Помимо этого, капацитация выражается в изменениях движений хвостовых частей сперматозоидов (сверхактивная подвижность). Капацитированные сперматозоиды приобретают повышенную способность пенетрировать ткани, что имеет решающее значение для оплодотворения яйцеклетки.

Транспорт сперматозоидов в матку, а затем и в маточные трубы представляет собой сложный многокомпонентный процесс. Он обеспечивается сокращениями гладкой мускулатуры матки и током жидкости в просвете маточной трубы, которые находятся под сложным гормональным воздействием эстрогенов, андрогенов, окситоцина, простагландинов. Большое значение в транспорте сперматозоидов имеет их собственная высокая двигательная активность.

В благоприятных условиях (при высоком содержании эстрогенов в организме женщины) оплодотворяющая способность сперматозоидов в цервикальной слизи сохраняется до 2 сут после эякуляции во влагалище.

Развитие яйцеклеток (оогенез) связано с ростом и развитием первичных фолликулов, находящихся в корковом слое яичников.

В каждом менструальном цикле у женщины обычно созревает одна яйцеклетка. К моменту овуляции зрелая яйцеклетка состоит из ядра, цитоплазмы, окружена блестящей оболочкой (zona pellucida) и клетками лучистого венца (corona radiata), представляющего собой остатки гранулезных клеток фолликула. Женская половая клетка, как и мужская, обладает антигенными свойствами. Особенно богата различными антигенами ее блестящая оболочка.

После разрыва фолликула (овуляции) яйцеклетка попадает в полость маточной трубы. Этому способствуют ее "захват" фимбриями маточной трубы со стороны яичника, в котором произошла овуляция, направление тока фолликулярной жидкости при разрыве фолликула. Этим факторам принадлежит очень важная роль в первоначальном транспорте яйцеклетки, которая лишена самостоятельной подвижности.

Транспорт яйцеклетки к матке по маточной трубе находится под воздействием прогестерона и эстрогенов - гормонов желтого тела (новой эндокринной железы, образовавшейся на месте лопнувшего фолликула). При относительно низком содержании прогестерона и более высокой концентрации эстрогенов (непосредственно после овуляции) повышается тонус ампулярно-перешеечного отдела трубы. В результате яйцеклетка задерживается в ампулярном отделе, где окружается большим количеством сперматозоидов, которые начинают пенетрировать в клетки лучистого венца. Процесс пенетрации обусловлен ферментами, которые содержатся как в головке сперматозоида, так и в трубной жидкости.

Способность яйцеклетки к оплодотворению сохраняется в среднем 24 ч.

Оплодотворение происходит в ампулярном отделе маточной трубы. После слияния сперматозоида и яйцеклетки возникает зигота. Ядро оплодо-творенной яйцеклетки (зиготы) содержит диплоидный набор хромосом (46). Таким образом, новый организм становится носителем генетической информации обоих родителей.

Сразу же после слияния яйцеклетки с одним из сперматозоидов zona pellucida становится непроницаемой для других сперматозоидов.

Особенности морфогенеза и типичные реакции эмбриона/плода на воздействие окружающих факторов внешней среды позволяют разделить внутриутробное развитие на преимплантационный период (до внедрения бластоцисты в эндометрий), имплантацию, плацентацию и органогенез (до 12 нед), плодовый период (после 12 нед беременности).

Преимплантационный период начинается с момента оплодотворения яйцеклетки и продолжается вплоть до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку матки (5-6-й день после оплодотворения). В течение этого периода оплодотворенная яйцеклетка последовательно проходит стадии морулы и бластоцисты.

После оплодотворения (через 24 ч) начинается дробление оплодотворенной яйцеклетки - серия митотических делений, результатом которых становится увеличение числа клеток (бластомеров). Бластомеры зародыша преимплантационного периода развития имеют признаки полипотентности и высокую способность к регенерации. Это означает, что при повреждении отдельных бластомеров оставшиеся клетки полностью восстанавливают функцию утраченных. Воздействие повреждающих факторов окружающей среды зародыш в этот период развития либо переносит без отрицательных последствий, либо погибает, если большая часть бластомеров оказалась поврежденной и их полная регенерация невозможна.

Первоначально дробление имеет синхронный характер: 2, 4, 8 бластомеров и т.д. К 96 ч от момента слияния ядра сперматозоида с ядром яйцеклетки зародыш состоит из 16-32 бластомеров (стадия морулы) (рис. 4.1, а).

Поскольку дробящаяся зигота не обладает самостоятельной подвижностью, ее транспорт из ампулярного конца маточной трубы в матку определяется взаимодействием сократительной активности маточной трубы (основной фактор), движениями цилиарного эпителия эндосальпинкса и током фолликулярной жидкости. Своевременный транспорт плодного яйца в полость матки обеспечивается определенным соотношением концентраций прогестерона и эстрогенов в крови. Под влиянием нарастающей концентрации прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит расслабление трубно-маточного соединения и оплодотворенная яйцеклетка из маточной трубы попадает в полость матки.

Через 4 сут после оплодотворения зигота на стадии морулы попадает в матку.

Имплантация плодного яйца. Как только морула попадает в матку, в ней появляется полость и образуется бластоциста (2-я неделя внутриутробного развития) (рис. 4.1, б).

На стадии бластоцисты бластомеры подвергаются определенным изменениям. Более крупные бластомеры образуют эмбриобласт, из которого в дальнейшем развивается эмбрион. Часть более мелких и располагающихся по периферии плодного яйца бластомеров образует питательную оболочку - трофобласт.

В полости матки бластоциста приближается к месту имплантации (нидации), которое в значительной степени определяется местными особенностями эндометрия. К этому моменту эндометрий превращается в децидуальную оболочку, обеспечивающую условия, необходимые для жизнедеятельности зародыша. К моменту имплантации слизистая оболочка матки находится в секреторной фазе: железы заполнены секретом, клетки стромы содержат большое количество гликогена, липидов, нейтральных мукополисахаридов, солей и микроэлементов, ферментов и их ингибиторов, иммуноглобулинов и других биологически активных соединений.

Процесс имплантации, который в среднем продолжается около 2 дней, помимо значительных изменений желез и стромы эндометрия, сопровождается выраженными местными гемодинамическими сдвигами. В месте имплантации бластоцисты отмечается расширение кровеносных сосудов и образование синусоидов, представляющих собой расширенные капилляры и венулы - образуется "окно имплантации" (6-7-й день после овуляции).

Трансформация слизистой оболочки матки и созревание бластоцисты должны быть синхронными. В противном случае имплантация не произойдет или беременность прервется на ранних стадиях.

Процесс имплантации связан в первую очередь с гормонами (эстрогены, прогестерон), которые через специфические стероидные рецепторы в эндометрии оказывают выраженное воздействие на секреторные преобразования слизистой оболочки матки и процессы ее децидуализации.

Помимо имплантации, децидуальной оболочке принадлежит важная роль в развитии эмбриона/плода. Децидуальная оболочка выполняет трофическую и защитную функции. Децидуальная ткань лизирует ми-кроорганизмы и инактивирует их токсины, принимает участие в синтезе углеводов, липидов и белков. В ней происходит синтез пролактина и простагландинов.

В соответствии с локализацией плодного яйца в децидуальной оболочке различают три части:

•

выстилающую полость матки (decidua parietalis);

•

покрывающую плодное яйцо со стороны полости матки (decidua capsularis);

•

расположенную между плодным яйцом и стенкой матки (decidua basalis) (рис. 4.2).

В дальнейшем наступают период плацентации и органогенеза (до 12-й нед беременности) и фетальный период (после 12 нед), когда по мере прогрессирования беременности происходит быстрое развитие как зародыша, так и экстраэмбриональных структур (хорион/плацента, желточный мешок, амнион, пуповина).

В период плацентации рост хориона и других экстраэмбриональных структур опережает рост зародыша.

Развитие и функции плаценты. На 2-й нед внутриутробного развития наружный слой трофобласта утрачивает клеточные границы, превращаясь в синцитиотрофобласт, который активно эрозирует децидуальную оболочку матки. Внутренний слой трофобласта сохраняет клеточное строение и называется цитотрофобластом (слой Лангханса).

На синцитиотрофобласте образуются бессосудистые первичные ворсины (скопления клеток, окруженные синцитием), которые на ранних стадиях онтогенеза равномерно покрывают всю поверхность бластоцисты. К 9-му дню внутриутробного развития в цитотрофобласте формируются лакуны, в которые поступает материнская кровь из эрозированных синцитиотрофобластом материнских синусоидов.

К концу 2-й нед беременности в первичные ворсины врастает соединительная ткань и образуются вторичные ворсины. Их основу составляет соединительная ткань, а эпителий вторичных ворсин состоит из двух слоев: слоя цитотрофобласта и синцитиотрофобласта. Как первичные, так и вторичные ворсины равномерно распределяются по поверхности плодного яйца.

С 3-й нед развития зародыша начинается очень важный процесс развития плаценты, который заключается в васкуляризации ворсин и превращении их в третичные, содержащие сосуды. Формирование сосудов плаценты происходит как из ангиобластов зародыша, так и из пупочных сосудов, растущих из аллантоиса. Сосуды аллантоиса врастают во вторичные ворсины, в результате чего каждая вторичная ворсина получает васкуляризацию. Так осуществляется важнейший процесс внутриутробного развития - васкуляризация хориона.

Врастание цитотрофобласта в стенку сосудов децидуальной оболочки приводит к вскрытию просвета спиральных артерий в конце 6-й нед беременности, излитию материнской крови между ворсинами хориона с образованием межворсинчатого пространства. Непосредственный контакт материнской крови с хорионом вследствие нарушения целостности децидуальной оболочки матки со вскрытием ее сосудов указывает на гемохориальный тип строения плаценты у человека.

Кровоснабжение межворсинчатого пространства происходит через 150-200 спиральных артерий - терминальных ветвей маточных артерий. К физиологическим гестационным изменениям, которым подвергаются спиральные артерии по мере прогрессирования беременности, относятся нечувствительность к вазоконстрикторным агентам, дегенерация мышечных и эластических волокон их стенки, что приводит к увеличению диаметра сосудов 10-30 раз и снижению периферического сосудистого сопротивления. Наиболее выраженное снижение сосудистого сопротивления в спиральных артериях наблюдается в 13-14 нед беременности, что морфологически отражает завершение инвазии ворсин трофобласта в децидуальную оболочку и обеспечивает постоянство объемного кровотока в межворсинчатом пространстве.

На ранних стадиях внутриутробного развития ворсины хориона равномерно покрывают всю поверхность плодного яйца. Со 2-го месяца онтогенеза на большей поверхности плодного яйца ворсины атрофируются, в то же время пышно развиваются ворсины, обращенные к базальной части децидуальной оболочки - формируется гладкий и ветвистый хорион (рис. 4.3).

Васкуляризацию ворсин хориона, которая определяет уровень газообмена и транспорта питательных веществ, следует рассматривать как критический период развития плодного яйца (3-6 нед). Нарушения этого важнейшего процесса приводят к гибели зародыша на самых ранних сроках беременности.

К концу периода плацентации сформированы лишь основные структурные элементы плаценты, но в морфофункциональном отношении она остается незрелой. Основной структурной единицей сформировавшейся плаценты является котиледон, образованный зрелой ворсиной и ее разветвлениями, содержащими сосуды плода.

Различают свободные и закрепляющие (якорные) ворсины. Свободные (терминальные) ворсины погружены в межворсинчатое пространство децидуальной оболочки и "плавают" в материнской крови. Материнская кровь омывает ворсины хориона, снабжая плод кислородом, питательными веществами, гормонами, витаминами, электролитами, микроэлементами, необходимыми для его правильного роста и развития. Адекватному обмену между матерью и плодом способствует интенсивный кровоток в межворсинчатом пространстве, который к концу беременности достигает 500-700 мл/мин.

В противоположность свободным якорные ворсины прикреплены к базальной децидуальной оболочке и обеспечивают фиксацию плаценты к стенке матки.

В третьем периоде родов связь якорных ворсин с децидуальной оболочкой нарушается, и под влиянием маточных сокращений плацента отделяется от стенки матки.

При микроскопическом изучении строения зрелой ворсины различают:

• синцитий, не имеющий четких клеточных границ;

• слой (или остатки) цитотрофобласта;

• строму ворсины;

•

эндотелий капилляра, в просвете которого определяются элементы крови плода.

При электронной микроскопии ворсин хориона установлено, что синцитий имеет на поверхности многочисленные микроворсины, которые значительно увеличивают обменную поверхность плаценты.

В плаценте различают материнскую и плодовую поверхности. Материнская поверхность плаценты, прилегающая к стенке матки, представляет собой остатки базальной части децидуальной оболочки. Плодовая поверхность, обращенная в полость амниона, представлена блестящей амниотической оболочкой, под которой к хориону подходят сосуды, идущие от места прикрепления пуповины.

Рост сформированной плацентарной ткани продолжается до 32 нед беременности, формируется 10-12 больших котиледонов, 40-50 малых и средних и около 150 рудиментарных. Котиледоны разделяются перегородками (септами), исходящими из базальной пластинки.

На более поздних сроках беременности интенсивность пролиферации клеточных элементов плаценты снижается, преобладает их гипертрофия.

В конце беременности в плаценте начинаются инволюционно-дистрофические процессы ("старение" плаценты). Из крови межворсинчатого пространства начинает выпадать фибрин (фибриноид), который откладывается преимущественно на поверхности ворсин, что способствует микротромбообразованию, выключению отдельных ворсин из активного обмена между организмом матери и плодом. Постепенно происходит истончение плацентарной мембраны, утолщение эндотелия капилляров, отложение солей извести. Морфологические изменения плаценты на протяжении беременности хорошо демонстрируются при ультразвуковой плацентографии, когда четко определяются стадии созревания плаценты (рис. 4.4).

Наряду с процессами инволюции в плаценте на протяжении беременности развиваются молодые ворсины, которые, однако, лишь частично компенсируют функцию "старых" ворсин. В результате этого в конце беременности функция плаценты снижается.

Плацента после родов имеет выраженное дольчатое строение со стороны материнской поверхности, ее масса при доношенной беременности варьирует от 300 до 500 г, диаметр 15-18 см, толщина 2-3 см.

Основные функции плаценты. Плацента объединяет функциональные системы матери и плода и в то же время представляет собой своеобразный барьер, разделяющий два самостоятельных организма - мать и плод.

Плацента выполняет барьерную, дыхательную, трофическую, эндо-кринную, иммунную функции.

Барьерная функция. "Плацентар-ный барьер" включает в себя компоненты ворсин: синцитиотрофобласт, цитотрофобласт, слой мезенхимальных клеток (строма ворсин) и эндотелий плодового капилляра. Плацентарный барьер в какой-то степени можно сравнить с гематоэнцефалическим барьером, который регулирует проникновение различных веществ из крови в спинномозговую жидкость. Однако в плацентарный барьер регулирует переход веществ и в обратном направлении, т.е. от плода к матери.

В физиологических условиях проницаемость плацентарного барьера прогрессивно увеличивается вплоть до 32-35-й нед беременности, а затем несколько снижается. Это обусловлено особенностями строения плаценты в различные сроки беременности, а также потребностью плода в тех или иных химических соединениях.

Переход химических соединений через плаценту обеспечивается различными механизмами: ультрафильтрацией, простой и облегченной диффузией, активным транспортом, пиноцитозом, трансформацией веществ в ворсинах хориона. Большое значение имеют также растворимость химических соединений в липидах и степень ионизации их молекул.

Переход химических соединений от организма матери к плоду зависит не только от проницаемости плаценты. Большая роль в этом процессе принадлежит и организму самого плода, его способности избирательно накапливать те вещества, которые в данный момент особенно необходимы для роста и развития. Так, в период интенсивного гемопоэза возрастает потребность плода в железе для синтеза гемоглобина. При интенсивной оссификации скелета увеличивается потребность плода в кальции и фосфоре, что вызывает усиленный трансплацентарный переход их солей. В этот период беременности организм матери отдает эти химические соединения.

Плацента может избирательно защищать организм плода от неблагоприятного воздействия вредных факторов, но через нее сравнительно легко переходят токсичные продукты химического производства, большинство лекарственных препаратов, никотин, алкоголь, микроорганизмы (вирусы краснухи, ветрянки, цитомегаловирус, ВИЧ, трепонемы, палочки Коха, токсоплазма) и другие патогены, что создает реальную опасность для эмбриона/плода.

Дыхательная функция заключается в доставке кислорода от матери плоду и выведении из его организма углекислого газа. Газообмен осуществляется по законам простой диффузии. Значительную роль в выведении двуокиси углерода из организма плода играют околоплодные воды.

Трофическая функция. Питание плода осуществляется путем транспорта продуктов метаболизма через плаценту.

Плацента активно участвует в белковом обмене между матерью и плодом. Она способна дезаминировать и переаминировать аминокислоты, синтезировать их из других предшественников. Из аминокислот плод синтезирует собственные белки, отличные в иммунологическом отношении от белков матери.

Транспорт липидов (фосфолипиды, нейтральные жиры и др.) к плоду осуществляется после их ферментативного расщепления в плаценте. Липиды проникают к плоду в виде триглицеридов и жирных кислот.

Глюкоза, являясь основным питательным веществом для плода, переходит через плаценту согласно механизму облегченной диффузии, поэтому ее концентрация в крови плода может быть выше, чем у матери.

Транспорт воды через плаценту может осуществляться путем диффузии.

Обмен электролитов происходит трансплацентарно и через амниотическую жидкость (параплацентарно). Калий, натрий, хлориды, гидрокарбонаты свободно проникают от матери к плоду и в обратном направлении. Кальций, фосфор, железо и некоторые другие микроэлементы способны депонироваться в плаценте.

Плацента играет важную роль в обмене витаминов. Она способна накапливать их и осуществляет регуляцию их поступления к плоду в зависимости от их содержания в крови матери.

Плацента содержит многие ферменты, участвующие в обмене веществ. В ней обнаружены дыхательные ферменты (оксидазы, каталаза, сукцинатдегидрогеназа, дегидрогеназы и др.), ферменты, регулирующие углеводный обмен (амилаза, лактаза, карбоксилаза и др.), белковый обмен (НАД- и НАДФ-диафоразы). Специфическим для плаценты ферментом является термостабильная щелочная фосфатаза (ТЩФ). По концентрации этого фермента в крови матери можно судить о функции плаценты. Другим специфическим ферментом плаценты является окситоциназа.

Плацента также богата различными факторами свертывания крови и фибринолиза.

Эндокринная функция. Плацента обладает избирательной способностью переносить материнские гормоны. Так, гормоны, имеющие сложную белковую структуру (СТГ, ТТГ, АКТГ и др.), практически не переходят через плаценту. Проникновению окситоцина через плацентарный барьер препятствует высокая активность в плаценте фермента окситоциназы. Переходу инсулина от организма матери к плоду, по-видимому, препятст-вует его высокая молекулярная масса.

Стероидные гормоны (эстрогены, прогестерон, андрогены, глюкокортикоиды) проходят через плацентарный барьер. Тиреоидные гормоны матери также проникают через плаценту, но тироксин проходит через нее медленнее, чем трийодтиронин.

С развитием беременности плацента превращается в мощный эндокринный орган, в котором осуществляются процессы синтеза, секреции и превращения гормонов белковой и стероидной природы.

Среди гормонов белковой природы важное значение имеет плацентарный лактоген, который синтезируется только в плаценте, поступает в материнский кровоток и принимает активное участие в углеводном и липидном обменах матери. К плоду плацентарный лактоген практически не проникает, в амниотической жидкости содержится в низких концентрациях.

По мере прогрессирования беременности (с 5 нед) концентрация плацентарного лактогена в крови матери прогрессивно возрастает, достигая максимума к 40 нед. Низкий уровень этого гормона в крови беременной свидетельствует о плацентарной недостаточности.

Другим гормоном плаценты белкового происхождения является хорионический гонадотропин (ХГ). ХГ в крови матери обнаруживают с ранних сроков беременности, максимальные концентрации этого гормона отмечаются в 8-9 нед беременности. На определении ХГ в крови и моче основаны гормональные тесты на беременность. Снижение концентрации ХГ (его b-субъединицы) в I триместре в крови матери свидетельствует об отклонениях в течении беременности.

В ранние сроки беременности под контролем ХГ происходит стероидогенез в желтом теле яичника, во второй половине беременности - синтез эстрогенов в плаценте.

К плоду ХГ переходит в ограниченном количестве, участвует в механизмах половой дифференцировки.

Наряду с гипофизом матери и плода плацента синтезирует пролактин, который играет определенную роль в образовании сурфактанта в легких плода.

Кроме белковых гормонов, плацента синтезирует половые гормоны (эстрогены, прогестерон), а также кортизол.

Эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол) продуцируются плацентой в возрастающем количестве, наиболее высокие концентрации этих гормонов наблюдаются к концу беременности, что имеет решающее значение в подготовке организма беременной к родам. Содержание в крови матери эстриола (90% всех эстрогенов), который образуется из андрогенов надпочечников плода, служит показателем функции плаценты и состояния плода.

Важное значение для нормального течения беременности имеет синтез прогестерона, который в первые 3 мес продуцируется в основном желтым телом, а в дальнейшем эту функцию берет на себя плацента. Прогестерон, синтезируемый плацентой, поступает в основном в кровоток матери и меньшей степени - в кровоток плода.

Так же, как и надпочечники плода, плацента участвует в синтезе кортизола. Концентрация кортизола в крови матери отражает состояние как плода, так и плаценты.

Кроме указанных гормонов, плацента способна синтезировать тестостерон, тироксин, трийодтиронин, паратиреоидный гормон, кальцитонин, серотонин, релаксин и др.

Иммунная функция. Плацента, являясь компонентом системы иммунобиологической защиты плода, как барьер разделяет два генетически чужеродных организма - мать и плод, предотвращая при физиологической беременности возникновение иммунного конфликта между ними. Этому способствует также отсутствие или незрелость антигенных свойств плода. Плацента проницаема для IgG, но препят-ствует прохождению IgM, имеющих большую молекулярную массу.

Желточный мешок - производное эмбриобласта - формируется из эндобластического пузырька в период плацентации на 15-16-й день внутриутробного развития.

Для человека желточный мешок является провизорным органом, который играет немаловажную роль в раннем развитии плодного яйца. На ранних стадиях беременности (до 6 нед) желточный мешок больше амниотической полости вместе с зародышевым диском (рис. 4.5).

С 18-19-го дня после оплодотворения в стенке желточного мешка образуются очаги эритропоэза, которые формируют капиллярную сеть, поставляя эритробласты (ядерные эритроциты) в первичную кровеносную систему плода.

С 28-29-го дня после оплодотворения желточный мешок является источником первичных половых клеток, которые мигрируют из его стенки к закладкам гонад эмбриона.

До 6-й нед после оплодотворения желточный мешок, играя роль "первичной печени", продуцирует многие важные для эмбриона белки -

a1-фетопротеин, трансферрины, a2-микроглобулин.

К концу I триместра внутриутробного развития желточный мешок перестает функционировать, редуцируется и остается в виде небольшого кистозного образования у основания пуповины (рис. 4.6).

Ткани желточного мешка выполняют разнообразные функции (гемопоэтическая, экскреторная, иммунорегуляторная, обменная, синтетическая) до того момента, когда начнут функционировать соответствующие органы плода. Если происходит преждевременная редукция желточного мешка, когда органы плода (печень, селезенка, ретикуло-эндотелиальная система) еще недостаточно сформированы, то исход беременности будет неблагоприятным (самопроизвольный выкидыш, неразвивающаяся беременность).

Амнион, околоплодные воды. Амниотическая полость - производное эмбриобласта - формируется на 15-16-й день после оплодотворения из эктобластического пузырька, который примыкает к наружному листку зародышевого диска (рис. 4.7).

К концу I триместра беременности в результате опережающего роста амнион постепенно сливается с хорионом.

На ранних сроках беременности амниотическая жидкость (околоплодные воды) представляет собой в основном фильтрат плазмы крови матери. В образовании амниотической жидкости важная роль принадлежит также секрету амниотического эпителия. На более поздних стадиях внутриутробного развития в продукции амниотической жидкости принимают участие легкие и почки плода (в конце беременности плод продуцирует мочу в количестве 600-800 мл/сут).

По мере прогрессирования беременности амниотическая полость увеличивается из-за накопления в ней околоплодных вод. Объем увеличивается неравномерно. В 10 нед беременности объем амниотической жидкости составляет в среднем 30 мл, в 13-14 нед - 100 мл, в 18 нед - 400 мл и т.д. Максимальный объем околоплодных вод отмечается к 37-38 нед беременности и составляет в среднем 1000 мл; в дальнейшем он постепенно уменьшается. При перенашивании беременности (более 41 нед) уменьшение объема амниотической жидкости (менее 800 мл) служит одним из диагностических критериев перенашивания.

В начале беременности околоплодные воды представляют собой бесцветную прозрачную жидкость. В дальнейшем амниотическая жидкость становится мутноватой вследствие попадания в нее отделяемого сальных желез кожи плода, пушковых волосков, чешуек десквамированного эпителия, капелек жира и других веществ.

Амниотическая жидкость окружает плод и является биологически активной средой. По химическому составу околоплодные воды представляют собой сложный коллоидный раствор.

В околоплодных водах в растворенном виде содержатся кислород и двуокись углерода, имеются все электролиты, которые присутствуют в крови матери и плода. pH амниотической жидкости изменяется, коррелируя с рН крови плода.

Амниотическая жидкость содержит также белки, липиды, углеводы, гормоны, ферменты, биологически активные вещества (вазоактивные пептиды, факторы роста, цитокины), витамины.

При физиологической доношенной беременности соотношение концентраций лецитина и сфингомиелина в околоплодных водах равно 2:1. Такое соотношение этих химических агентов, которые относятся к фосфолипидам, характерно для плода, имеющего зрелые легкие, которые расправляются при первом внеутробном вдохе, обеспечивая тем самым становление легочного дыхания у новорожденного. Этот диагностический критерий имеет значение для дородового определения зрелости легких плода перед родоразрешением.

В околоплодные воды с мочой плода попадает вырабатываемый его печенью белок a-фетопротеин. Высокие концентрации этого белка в околоплодных водах могут свидетельствовать об аномалиях развития плода (дефекты нервной трубки, расщелины лица, пороки развития передней брюшной стенки).

Амниотическая жидкость обладает относительно высокими коагулирующими свойствами из-за содержания факторов, влияющих на свертывающую систему крови (тромбопластин, фибринолизин, а также факторы Х и ХIII).

Обмен околоплодных вод имеет высокую скорость и совершается через амнион и хорион. Важная роль в обмене околоплодных вод принадлежит так называемому параплацентарному пути, т.е. через внеплацентарную часть плодных оболочек.

При доношенной беременности в течение 1 ч обменивается около 500 мл вод. Полный обмен околоплодных вод совершается в среднем за 3 ч. В процессе обмена 1/3 амниотической жидкости проходит через плод, который заглатывает воды в количестве приблизительно 20 мл/ч. В III триместре беременности в результате дыхательных движений плода через его легкие диффундирует жидкость со скоростью 600-800 мл/сут. В первой половине беременности, до ороговения эпидермиса плода, обмен амниотической жидкости осуществляется через его кожные покровы.

Околоплодные воды выполняют и важную механическую функцию, защищая организм плода от неблагоприятных внешних воздействий, создавая условия для свободных движений. Амниотическая жидкость предотвращает компрессию пуповины (сдавление между телом плода и стенками матки).

Во время родов околоплодные воды, располагающиеся ниже предлежащей части плода (так называемый плодный пузырь), способствуют раскрытию шейки матки и, тем самым, физиологическому течению первого периода родов.

Пуповина. На 15-17-е сутки внутриутробного развития возникает аллантоис - эпителиальный вырост, несущий фетальные сосуды, и проникает из основания желточного мешка в глубь амниотической ножки - будущей пуповины, которая соединяет зародыш с амнионом и хорионом. На ранних стадиях онтогенеза пуповина содержит две артерии и две вены. В дальнейшем обе вены сливаются в одну и, таким образом, пуповина состоит из двух артерий и одной вены. По вене пуповины течет артериальная кровь от плаценты к плоду, по артериям - венозная кровь от плода к плаценте. Со II триместра сосуды пуповины становятся извилистыми, поэтому пупочный канатик имеет спиралевидную форму (рис. 4.8).

Сосуды пуповины окружены студенистым веществом (вартонов студень), который обеспечивает упругость пупочного канатика. Он фиксирует сосуды пуповины, предохраняет их от сдавления и травмы, играет роль vasa vasorum, обеспечивая питание сосудистой стенки, а также осуществляет обмен веществ между кровью плода и амниотической жидкостью. Вдоль сосудов пуповины располагаются нервные окончания, в связи с чем сдавление пупочного канатика опасно с точки зрения как нарушения гемодинамики плода, так и возникновения отрицательных нейрогенных реакций.

Как правило, пуповина прикрепляется в центре плаценты или парацентрально.

Длина и толщина пуповины увеличиваются в процессе внутриутробного развития. При доношенной беременности длина пуповины в среднем составляет 50 см, толщи-

на - 1 см.

Пуповина вместе с плацентой и плодными оболочками называется последом. Послед выделяется из матки после рождения ребенка.

Развитие эмбриона/плода. На 13-15-й день после оплодотворения из клеточных скоплений эктобласта и эндобласта, расположенных между амниотическим и желточным пузырьками, образуется зародышевый щиток (эмбрион). Происходит дифференцировка мезенхимы: часть клеток мезенхимы оттесняется на периферию - к трофобласту, часть скапливается вокруг амниотического и желточного пузырьков, а также около эмбриона (рис. 4.9). В результате этого зародышевый щиток дифференцируется в экто-, эндо- и мезодерму. Эти три зародышевых листка служат исходным материалом для формирования в дальнейшем всех органов и систем эмбриона.

Согласно теории системогенеза (П.К. Анохин) у плода в процессе его развития избирательно и ускоренно развиваются те функциональные системы, которые адаптируют организм к ус-ловиям внешней среды сразу же после его рождения.

Нервная система закладывается очень рано. Образование нервной трубки и мозговых пузырей отмечается уже в течение первых недель онтогенеза. Закрытие нервной трубки происходит к 4-5-й нед после оплодотворения (рис. 4.10). Из просвета нервной трубки формируются желудочки мозга и спинномозговой канал; практически одновременно происходит развитие мозжечка. Миелинизация ЦНС происходит во второй половине беременно-сти, начинаясь в продолговатом мозге и достигая полушарий к концу беременности.

Функциональное созревание различных отделов ЦНС определяет поведенческие реакции эмбриона/плода. Первые двигательные рефлексы, обу-словленные формированием элементов рефлекторной дуги, хорошо видны при УЗИ с 7-8 нед беременности. На 16-й нед движения плода становятся координированными, на 21-й нед внутриутробного развития у плода возникают первые спонтанные сосательные движения. К рефлекторным реакциям следует отнести также дыхательные движения плода, которые способствуют притоку крови в полые вены и усилению работы сердца и хорошо видны при УЗИ. Показателем созревания ЦНС плода является становление цикла активность - покой к 32-й нед беременности. В период фазы покоя отмечается некоторое угнетение сердечной деятельности, двигательной и дыхательной активности.

К концу внутриутробного периода в основном заканчивается формирование важнейших отделов центральной и периферической нервной системы плода, хотя их функциональная зрелость достигается после рождения.

Эндокринная система. Гипоталамо-гипофизарная система плода начинает развиваться очень рано.

Продукция соматотропного гормона гипофиза плода начинается с 7-8 нед и постепенно нарастает до 20-24 нед гестации.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) синтезируется гипофизом плода с 13-й нед онтогенеза, лютеинизирующий гормон (ЛГ) - с 18-й, пролактин (ПЛ) - с 19-й. ФСГ и ЛГ важны для процессов полового диморфизма. С 23-й нед внутриутробного развития задняя доля гипофиза плода начинает синтезировать вазопрессин и окситоцин. Максимальный уровень окситоцина у плода обнаруживается в конце гестационного периода и в родах.

Гормоны женских (эстрогены) и мужских (тестостерон) гонад, которым принадлежит важная роль в процессах дифференцировки наружных и внутренних половых органов, образуются у плода в незначительном количестве.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) обнаруживается в гипофизе плода с 9-й нед гестации. АКТГ стимулирует функцию коркового вещества надпочечников с образованием кортизола и дегидроэпиандростерона. Кортизол играет важную роль в синтезе сурфактантной системы, способствуя созреванию легочной ткани. Дегидроэпиандростерон плода поступает в плаценту, где из него синтезируется эстриол. Содержание эстриола в крови матери отражает состояние не только плода, но и фетоплацентарной системы в целом, что имеет важное диагностическое значение.

Гипоталамо-гипофизарно-щитовидная система плода функционирует в значительной степени автономно, так как материнские гормоны (ТТГ, Т₄ и Т₃) не проходят через плаценту к плоду. Развитие щитовидной железы начинается рано: на 4-й нед она уже синтезирует тиреоглобулин, на 6-й нед начинают образовываться тиреоидные фолликулы, после 10-й нед железа начинает аккумулировать йод. Синтез тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза начинается на 12-й нед внутриутробной жизни, что сопровождается началом образования тироксина и трийодтиронина в щитовидной железе плода. Тиреоидные гормоны плода играют очень важную роль в процессах роста и развития, особенно в оссификации скелета и зубов, а также в формировании нервной системы. При недостатке гормонов щитовидной железы замедляются созревание нейронов, синаптогенез, нарушается миграция нервных клеток.

Развитие поджелудочной железы у эмбриона человека начинается на 3-4-й нед онтогенеза. Инсулин плода играет роль гормона роста, а материнский инсулин обеспечивает надлежащий уровень глюкозы. Инсулин, образующийся в организме матери, не переходит через плаценту к плоду; инсулин плодового происхождения также не попадает в материнский кровоток, что обусловлено высокой молекулярной массой гормона.

Кроветворение. Первичный гемопоэз с образованием мегалобластов и мегалоцитов происходит в желточном мешке. В дальнейшем, с 5-6-й нед внутриутробного развития, желточное кроветворение сменяется печеночным (экстрамедуллярный гемопоэз), которое существует до 4-го месяца внутриутробного развития. После этого функция кроветворения переходит к костному мозгу и селезенке. Эритроциты в периферической крови плода определяются с 7-8-й нед онтогенеза, клетки миелоидного ряда - с 12-й, лимфоциты - с 16-й.

В крови зрелого плода эритроцитов больше, чем у новорожденного, что объясняется физиологическим гемолизом части эритроцитов после родоразрешения. Физиологическая эритремия обеспечивает бесперебойное снабжение плода кислородом. Этому способствует и повышенное сродство к кислороду фетального гемоглобина. В период внутриутробного развития наблюдается сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина слева направо, что означает снижение способности крови плода связывать кислород по мере прогрессирования беременности. Некоторое снижение диссоциации оксигемоглобина, наблюдаемое у плода в конце внутриутробного периода, в значительной степени компенсируется повышением концентрации гемоглобина крови по мере развития плода.

Сердечно-сосудистая система. Сердце эмбриона закладывается на 2-й нед онтогенеза в виде двух парных трубок, на 4-й нед эмбрионального развития венозный и артериальный отделы сердца увеличиваются, начинается формирование внутрисердечных перегородок. К 8-й нед жизни у зародыша уже имеется сформированное сердце с двумя предсердиями и двумя желудочками. В это же время формируются магистральные сосуды, несколько позже - периферическая сосудистая сеть. С помощью современных ультразвуковых приборов сердечную деятельность плода можно регистрировать с 4-5-й нед беременности.

На самых ранних стадиях развития (до 6 нед) сердечный ритм у зародыша замедленный. После формирования симпатической и парасимпатической иннервации частота сердечных сокращений (ЧСС) увеличивается, составляя к 9 нед беременности 170-180 в минуту. В последующем ЧСС снижается и со II триместра беременности в среднем составляет 120-160 в минуту. С помощью акушерского стетоскопа сердечную деятельность плода удается определить с 18-20-й нед беременности, а с помощью ЭКГ -

с 11-12 нед, при УЗИ - с 5-6 нед.

Во внутриутробном периоде кровообращение плода проходит три последовательные стадии: желточное, аллантоидное и плацентарное.

Желточный период кровообращения у зародыша человека продолжается от момента имплантации до 2-й нед жизни. Кислород и питательные вещества поступают к зародышу из первичных кровеносных сосудов желточного мешка. Помимо этого, снабжение зародыша питательными веществами и кислородом осуществляется непосредственно через клетки трофобласта, которые в этот период эмбриогенеза еще не содержат сосудов.

Аллантоидное кровоообращение функционирует до 15-16-й нед гестации. Аллантоис (выпячивание первичной кишки), несущий фетальные сосуды, подходит к трофобласту; фетальные сосуды врастают в бессосудистые ворсины трофобласта, вследствие чего хорион становится сосудистым. Установление аллантоидного кровообращения - качественно новый этап развития эмбриона, обеспечивающий более интенсивный транспорт кислорода и питательных веществ от матери к плоду.

Период плацентарного кровообращения начинается со II триместра беременности, когда рост плаценты опережает рост плода. В этот период происходят и дальнейшая дифференцировка основных структурных элементов плаценты. После 22 нед беременности рост плаценты несколько замедляется, отставая от темпов роста плода. К 36 нед беременности плацента достигает полной функциональной зрелости.

Газообмен между матерью и плодом происходит в межворсинчатом пространстве в терминальных ворсинах плаценты. Артериальная кровь доставляется в межворсинчатое пространство по материнским спиральным артериям (рис. 4.11).

После газообмена на поверхности ворсин обогащенная кислородом кровь возвращается к плоду по мелким венам, которые, собираясь в более крупные венозные стволы, впадают в вену пуповины. Вена пуповины, несущая артериальную кровь (насыщенную кислородом на 80%), в брюшной полости плода разделяется на воротную вену и венозный проток плода.

Венозный проток с богатой кислородом кровью и воротная вена, кровь которой, проходя через печень, частично дезоксигенируется, впадают в нижнюю полую вену. В нижней полой вене артериальная кровь плода смешивается с венозной кровью из нижних конечностей, печени и кишечника. Эта смешанная кровь поступает в правое предсердие, куда впадает и верхняя полая вена, несущая из верхней половины туловища плода чисто венозную кровь. Полного смешения этих двух потоков крови в правом предсердии не происходит благодаря клапанообразной складке (евстахиева заслонка) в нижней полой вене, которая направляет кровь к овальному отверстию (foramen ovale). Через овальное отверстие в межпредсердной перегородке кровь поступает в левые отделы сердца и далее в аорту. Венозная кровь, попавшая в правое предсердие из верхней полой вены, поступает в правый желудочек, а затем - в легочную артерию (рис. 4.12).

Основная масса бедной кислородом крови из легочных артерий, минуя нефункционирующие легкие, через артериальный (боталлов) проток направляется в нисходящую дугу аорты ниже места отхождения больших сосудов, питающих кровью голову и верхнюю часть туловища плода. Благодаря этому голова и верхние отделы туловища плода получают более насыщенную кислородом кровь, чем нижняя половина туловища. Кровь нисходящей дуги аорты снабжает нижнюю половину туловища и нижние конечности.

Таким образом, высокое содержание кислорода в артериальной крови вены пуповины по мере прохождения от плаценты к органам и тканям плода постепенно снижается в результате смешивания с дезоксигенированной кровью. Все органы плода получают смешанную кровь, но при этом в наиболее благоприятных условиях находятся печень плода, а также голова и верхняя половина туловища. Значительно хуже снабжаются кислородом нижняя половина туловища и легкие.

Венозная кровь, снабдив все органы плода кислородом и питательными веществами, через ветви подвздошных артерий поступает в артерии пуповины и через них - в плаценту.

По мере прогрессирования беременности происходит постепенное сужение овального отверстия и уменьшение нижней полой вены, вследствие чего к концу беременности дисбаланс в распределении артериальной крови между нижней и верхней половинами туловища плода нивелируется.

Особенности кровообращения плода имеют значение не только с точки зрения снабжения его кислородом, но и для выведения двуокиси углерода и других продуктов обмена кратчайшим путем: аорта-артерии пуповины-плацента.

Система кровообращения плода связана с гемодинамикой плаценты и материнского организма. Это отчетливо видно при синдроме сдавления нижней полой вены, который может возникать со второй половины беременности. У женщины, лежащей на спине из-за сдавления увеличенной маткой нижней полой вены и частично аорты, происходит перераспределение крови: большая часть крови задерживается в нижней полой вене, результатом чего становится снижение артериального давления в верхней части туловища. У беременной возникает головокружение, возможно обморочное состояние. Сдавление нижней полой вены беременной маткой, приводя к нарушению кровообращения в ней, отражается и на состоянии плода, вызывая у него тахикардию, усиление двигательной активности.

После рождения ребенка плодовое кровообращение претерпевает ряд изменений. Происходит облитерация пупочных артерий, пупочных вен и венозного протока и, что особенно важно, закрываются артериальный проток и овальное окно. Вследствие закрытия овального отверстия правое и левое предсердия разобщаются, кровь из правого предсердия целиком поступает в правый желудочек и по легочным артериям попадает в начавшие функционировать легкие - устанавливается малый круг кровообращения.

Дыхательная система. На 4-й нед эмбрионального развития происходит закладка легких, бронхов и трахеи, на 5-й нед - деление бронхов на ветви. К 6-му мес внутриутробного развития бронхиальное дерево насчитывает 17 порядков ветвей, к моменту рождения - 27. С 26-й нед внутриутробного развития отмечается дифференцировка альвеолярного эпителия: клетки I типа представляют собой покровный эпителий альвеол, клетки II типа содержат гранулы и продуцируют особый липопротеид - сурфактант, который в дальнейшем при рождении способствует расправлению легочной ткани.

Во внутриутробном периоде плод совершает нерегулярные дыхательные движения, которые при УЗИ определяются с 11-й нед беременности. Частота дыхательных движений плода возрастает по мере увеличения гестационного возраста, составляя в III триместре 30-70 в минуту. Дыхательные движения плода способствуют притоку крови к сердцу плода, заглатыванию амниотической жидкости (до 550 мл/сут), что является одним из важных механизмов обмена околоплодных вод. В норме дыхательные движения плода осуществляются при закрытой голосовой щели, что препятствует попаданию околоплодных вод в легкие.

Мочеполовая система. Развитие мочеполовой системы происходит из пронефроса (предпочка), мезонефроса (первичная почка) и метанефроса (зачаток постоянной почки и мочеточника). Развитие половых органов начинается с гонад, которые формируются в 5 нед гестации в целомическом бугорке над мезонефросом. Превращение индифферентной гонады в яичники или семенники происходит с 6-9-й нед (стадия гонадного пола). Развитие гонад детерминируется генами, заключенными в половых хромосомах.

В процессе онтогенеза происходит разделение мочевой и половой систем: постоянная почка с мочеточником выполняет мочевыводящую функцию, а пронефрос и мезонефрос дифференцируются в яйцеводы у эмбрионов женского пола и в семявыносящие протоки у эмбрионов мужского пола для осуществления функции выведения половых клеток.

Постоянные почки (метанефрос) развиваются с 5-й нед после оплодо-творения. Из разрастаний метанефроса образуются мочеточники, лоханки, чашечки и прямые собирательные канальцы. Развитие почки начинается на 7-8-й нед гестации, на 14-й нед петля нефрона (Генле) становится функционально развитой, способной к экскреции мочи путем гломерулярной фильтрации. Ультразвуковая визуализация почек плода возможна уже в 10-12 нед беременности, когда их средний диаметр составляет 0,4 см (в этот период длина плода составляет 5,35 см). Нефрогенез продолжается до 32-34 нед гестации. Почки плода остаются относительно незрелыми на протяжении всего периода внутриутробной жизни: при отсутствии полноценной экскреторной функции они осуществляют клубочковую фильтрацию и канальцевую реабсорбцию.

Образование мочи начинается с ранних сроков развития. К концу I триместра при УЗИ практически всегда обнаруживается наполненный мочевой пузырь. По мере увеличения гестационного возраста плода увеличивается средняя скорость продукции мочи с 10 мл/ч в 30 нед до 27 мл/ч к концу беременности (до 650 мл/сут). Моча плода выделяется в амниотическую жидкость, откуда транс- и параплацентарным путем попадает в материнский кровоток, чему способствует относительно низкое осмотическое давление мочи плода. Из крови матери продукты метаболизма плода выделяются с ее мочой.

Иммунная система. Первые лимфоидные клетки появляются в печени на 5-й нед развития зародыша, с 8-9 нед источником активного лимфопоэза становится вилочковая железа, которая продуцирует Т-лимфоциты. В селезенке лимфоидная ткань появляется на 20-й нед, наиболее интенсивный лейкопоэз в этом органе отмечается на 5-м мес внутриутробного развития. С 11-12 нед после оплодотворения начинает функционировать костный мозг. Фагоцитарная активность лейкоцитов на протяжении всего периода внутриутробного развития остается низкой.

Приблизительно на сроке гестации 10-12 нед у плода появляются первые признаки синтеза иммуноглобулинов (IgМ, IgG, IgA), продукция которых постепенно возрастает с увеличением срока беременности.

При проникновении возбудителя инфекции у плода не возникает воспалительных реакций, инфекция нередко становится генерализованной. Это является следствием выраженного дефицита как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета.

Система гемостаза. У плода отмечается гипокоагуляция, а у матери -

физиологическая гиперкоагуляция.

Фибриноген у эмбриона определяется на 5-й нед онтогезеза, первые белки-прокоагулянты - на 12-й нед, когда кровь эмбриона приобретает способность к свертыванию. Концентрация факторов свертывания II, VII, IХ, Х, XI, XII, XIII у плода значительно ниже, чем у взрослого человека.

Кислотно-основное состояние крови (КОС). Физиологический метаболический ацидоз плода обусловлен накоплением в его организме недоокисленных продуктов обмена веществ и отражает особенности газообмена во внутриутробном периоде. Метаболический ацидоз плода не является патологическим состоянием, а свидетельствует о своеобразной физиологической адаптации к внутриутробной жизни.

На метаболический ацидоз у плода указывает значительное накопление кислых продуктов обмена веществ без повышения парциального давления СО₂ (рСО₂). Изменяются показатели буферной системы крови (снижение щелочных резервов).

Физиологический метаболический ацидоз обусловлен преобладанием в организме плода процессов анаэробного гликолиза, когда энергии выделяется меньше, чем при аэробном.

К сроку родов метаболический ацидоз у плода нарастает, что приводит к повышению возбудимости центральных структур регуляции дыхательной системы плода, включая бульбарный дыхательный центр. Таким образом, создаются предпосылки к первым внеутробным дыхательным движениям.

КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ

Выделение периодов внутриутробного развития человека (преимплантационный период, имплантация, органогенез, плацентация, плодный период) важно с точки зрения реакций эмбриона/плода на воздействие неблагоприятных факторов.

Критическим называют период внутриутробного развития с повышенной чувствительностью зародыша и эмбриона к повреждающим агентам.

Первый критический период приходится на окончание 1-й и всю 2-ю нед гестации.

Бластомерам зародыша предымплантационного периода свойственны полипотентность и высокая способность к регенерации, поэтому при по-вреждении отдельных бластомеров дальнейшее эмбриональное развитие не нарушается. Если повреждаются многие бластомеры, то, как правило, зародыш погибает. Таким образом, в этот период развития зародыш либо переносит воздействие повреждающих факторов без отрицательных последствий, либо погибает (закон "все или ничего").

Лишь незадолго до имплантации в связи с начавшейся дифференцировкой тканей у зародыша появляется реакция на повреждающее воздействие в виде возникно-вения аномалий развития.

Второй критический период приходится на 3-6 нед гестации (имплантация, органогенез, плацентация), что обусловлено активной дифференцировкой органов и тканей эмбриона, а также интенсивными процессами синтеза нуклеиновых кислот, цитоплазматических и мембранных белков и липидов. В эти периоды онтогенеза под воздействием повреждающих факторов эмбрион может погибнуть (эмбриолетальный эффект) или у него возникают аномалии развития.

Критическим периодом является также период плацентации, когда по-вреждающие факторы могут нару-шить нормальное развитие аллантоиса и свя-занную с этим процессом васкуляризацию хориона. Нарушение васкуляризации хориона лежит в основе первичной плацентарной недостаточности, при прогрессировании которой может произойти внутриутробная гибель плода.

Таким образом, весь I триместр беременности можно рассматривать как критический период внутриутробного развития.

В плодовом (фетальном) периоде развития реакция плода на действие по-вреждающих факторов определя-ется степенью зрелости органов и систем, на которые направлено действие того или иного повреж-дающего фактора.

ВЛИЯНИЕ ВРЕДНЫХ ФАКТОРОВ НА ОРГАНИЗМ МАТЕРИ И ПЛОДА

Урбанизация, развитие различных отраслей промышленности, связанных с использованием вредных химических веществ, повышенный уровень радиации, использование пестицидов и других химикатов в сельском хозяйстве отрицательно влияют на состояние здоровья населения в целом. Особый риск неблагоприятные факторы внешней среды представляют для беременных, способствуя осложненному течению беременности и родов, нарушению физиологических взаимоотношений между материнским организмом и плодом. Результатом могут стать различные формы патологических состояний у плода и новорожденного. Вызывать нарушения в организме матери и плода могут также лекарственные препараты, курение, прием алкоголя, употребление наркотиков, что увеличивает частоту самопроизвольных абортов, преждевременных родов, тяжелых форм гестозов.

Выраженность повреждающего воздействия вредных факторов на эмбрион/плод определяется сроком гестации. Особенно неблагоприятно их воздействие в критические периоды внутриутробного развития (преимплантация, ранний эмбриогенез и плацентация). Повреждающий эффект также зависит от дозы и продолжительности воздействия.

Химические агенты могут оказывать повреждающее действие на организм плода косвенно, вызывая изменения в организме матери, и действовать непосредственно при переходе через плаценту. На производстве на беременных может воздействовать множество химических соединений. Из них наиболее выраженной эмбриотоксичностью обладают свинец, ртуть, фосфор, бензол и его производные, оксиды углерода, фенол, хлоропрен, формальдегид, сероуглероды, никотин и др.

При воздействии ионизирующей радиации нарушение эмбриогенеза зависит от стадии внутриутробного развития и дозы облучения. Воздействие радиации в ранние сроки беременности вызывает внутриутробную гибель зародыша (эмбриотоксический эффект) и часто обусловливает самопроизвольный аборт (60-70%). Ионизирующая радиация в период органогенеза и плацентации может явиться причиной аномалий развития плода. У плода наиболее радиочувствительны ЦНС, органы зрения и система гемопоэза. При лучевых воздействиях в период фетогенеза (после 12 нед беременности) обычно наблюдаются общая задержка развития плода и типичные симптомы лучевой болезни, присущие взрослому организму.

В связи с особо высокой чувствительностью эмбрионов ранних стадий развития необходимо проявлять очень большую осторожность при назначении женщинам лечебных и диагностических процедур, связанных с внутренним и наружным облучением.

Пестициды, проникающие в организм женщины, могут вызывать наследственные и ненаследственные изменения у плода. Мутагенез, как правило, проявляется не сразу, а во втором или третьем поколении. Ненаследственные изменения, которые обусловлены воздействием пестицидов во время беременности, можно обнаружить уже вскоре после рождения ребенка. Наибольшей эмбриотоксичностью обладают хлорорганические и ртутьорганические соединения, которые проходят через плацентарный барьер и обнаруживаются в тканях плаценты, крови пуповины, околоплодных водах, а также в печени мертворожденных детей, в молоке матери.

Курение. Никотин - один из основных токсичных компонентов табачного дыма - оказывает выраженное вазоконстрикторное действие и отрицательно влияет на кровообращение в матке и плаценте. У интенсивно курящих женщин (20 сигарет в день) беременность часто оканчивается самопроизвольным абортом, повышается риск отслойки плаценты. Никотин легко проходит через плацентарный барьер (по существу плод "курит"), снижая клеточный ме-таболизм; в крови плода обнаруживаются высокие концентрации карбоксигемоглобина. Накапливаясь практически во всех органах и тканях, никотин выводится из организма плода гораздо медленнее, чем из организма матери.

Никотин не оказыва-ет тератогенного действия, но может быть причиной хронической плацентарной недостаточности и, как следствие, выраженной задержки роста плода, обусловленной блокадой активного транс-порта аминокислот от матери к плоду, а также гипоксии плода и асфиксии новорожденного. Возможен синдром внезапной смерти в неонатальном периоде.

Курение во время беременности недопустимо; следует предупредить пациентку и об опасности "пассивного" курения.

При систематическом употреблении во время беременности алкоголя, обладающего выраженным тератогенным и эмбриотоксическим свойствами, может возникать алко-гольный синдром плода. Это нарушения физического и психического развития ребенка, множественные врожденные пороки (микроцефалия, аномалии лицевого черепа, пороки сердца, почек, неправильное развитие верхних и нижних конечностей, гемангиомы различной локализации и др.). Токсическое действие этилового спир-та на плод усиливается из-за отсутствия в его печени алкогольдегидрогеназы - фер-мента, разрушающего этанол у взрослого человека.

Выраженное эмбрио- и фетопатическое действие этилового спирта является осно-ванием для полного запрещения спиртных напитков (водка, вино, пиво) не только во время бере-менности, но и при ее планировании. Женщинам, страдающим алкоголизмом, настойчиво рекомендуют прервать беременность.

Наркомания. Прием наркотических веществ крайне неблагоприятно воздействует на течение беременности и приводит к высокой частоте самопроизвольных абортов, преждевременных родов, а также может стать причиной отслойки плаценты, внутриутробной задержки роста плода, внутриутробной гибели плода. Большинство наркотиков оказывает выраженное тератогенное действие на эмбрион/плод, особенно в ранние сроки беременности.

Описано острое нарушение кровообращения в различных органах плода при употреблении матерью кокаина: инфаркты кишечника с его перфорацией, некроз пальцев, внутричерепные кровоизлияния с последующим развитием порэнцефалических кист.

Возможно развитие абстинентного синдрома у плода в результате изменения дозы наркотика или его отмены, что может стать причиной внутриутробной гибели плода. Абстинентный синдром может развиться и у новорожденного, что требует тщательного наблюдения в неонатальном периоде. Симптомы абстиненции (тремор, одышка, отказ от пищи, повышенная возбудимость, раздраженный крик) обычно проходят в течение нескольких дней, но нарушения ЦНС могут сохраняться долго.

Влияние на плод лекарственных веществ определяется особенностями фармакокинетики и метаболизма лекарственного препарата в организме матери; скоростью и степенью трансплацентарного перехода препарата и его метаболизмом в плаценте; стадией внутриутробного развития плода во время фармакотерапии; эмбриотоксичными и тератогенными свойствами фармакологического агента; особенностями его метаболизма и выведения из организма плода.

Большое значение для перехода лекар-ственных препаратов через плацентарный барьер имеют молекулярная масса препарата; спо-собность препарата к ионизации; его растворимость в липидах; путь введения препарата (внутривенно, внутримышечно, внутрь), а также срок беременности в момент фармакоте-рапии.

Как правило, используемые во время беременности лекарственные препараты имеют молекуляр-ную массу менее 600 и поэтому сравнительно свободно проходят плацентарный барьер. Из-за высокой молекулярной массы через плаценту не переходят гепарин и инсулин.

Проницаемость плацентарного барьера возрастает по мере прогрессирования беременности, достигая максимума к 32 нед, а затем несколько снижается.

Эмбриотоксическое и тератогенное действие обычно проявляется на ранних стадиях раз-вития зародыша (первые 6-8 нед беремен-ности). На более поздних стадиях беременности некоторые лекарственные препараты могут оказывать отрицательное действие на органы и системы плода, обусловленное в ос-новном функциональной и морфологической незрелостью этих систем.

Большинство медикаментов, которые в настоящее время сравнительно широко ис-пользуют при беременности по соответствую-щим показаниям, безвредны для плода.

К препаратам с тератогенным эффектом, которые противопоказаны беременным, относятся антиметаболиты (аминоптерин, 6-меркаптопурин и др.), алкилирующие соединения (допан, циклофосфан, тиофосфамид и др.) и антираковые антибиотики (актиномицин, сарколизин и др.). Эти препараты при введении в ранние сроки беременности очень часто приводят к возникновению уродств у плода.

Наряду с этим некоторые лекарственные средства могут оказывать эмбриотоксическое, фетотоксическое, а иногда и слабое тератогенное действие, поэтому применять их во время беременности нежелательно.

Среди антибиотиков и синтетических антибактериальных препаратов опасность для эмбриона и плода представляют тетрациклины, аминогликозиды, фторхинолоны.

В ранние сроки беременности назначение тетрациклина опасно из-за возможности возникновения у эмбриона аномалий развития костной системы, поражения зачатков молочных зубов, что в постнатальном периоде проявляется кариесом. В более поздние сроки применение тетрациклина может стать причиной задержки роста плода. Кроме того, тетрациклин и его производные оказывают гепатотоксическое действие.

Применение у бере-менных аминогликозидов (стрептомицин, канамицин) в больших дозах может быть причиной необратимой дистро-фии слухового нерва у плода с развитием врожден-ной глухоты (ототоксическое действие).

Препараты из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин, норфлоксацин), хотя и не дают тератогенного эффекта, но повреждают костную и хрящевую ткань, вызывая артралгии у детей.

Антибиотики группы цефалоспоринов не обладают эмбриотоксическими и фетопатическими свойствами, поэтому их можно применять во время беременности. Исключение составляют цефалексин, цефаклор и цефрадин, при использовании которых повышен риск развития врожденных аномалий у плода.

Во время беременности при необходимости назначения антибиотиков предпочтение следует отдавать антибиотикам пенициллинового ряда (пенициллин, ампициллин, амоксициллин) и эритромицину.

Сульфаниламидные препа-раты не противопоказаны при беременнос-ти. Известную осторожность необходимо со-блюдать лишь при назначении сульфаниламидов пролонгированного действия, кото-рые, связываясь с альбуминами крови, при-водят к подъему концентрации в крови плода билирубина и развитию ядерной желтухи у плода и новорожденного.

Из современных противогрибковых препаратов во время беременности противо-показаны леворин и гризеофульвин. Оба препарата обладают слабовыраженными те-ратогенными свойствами, поэтому их приме-нение в ранние сроки беременности нежела-тельно. Небезопасным во время беременности считается также флуконазол (дифлюкан, микосист), так как имеются указания на возможность развития дефектов конечностей у плода. Из современных противогрибковых препаратов практически безопасны во время беременности клотримазол и миконазол.

Из антипротозойных препаратов наибольшее значение имеют лекарства, применяемые для лечения мочеполового трихомоноза (трихопол, метронидазол и др.). Эти препараты быстро проникают через плаценту и создают высокие концентрации в крови плода. Тератогенный эффект лекарств не доказан полностью, но в I триместре беременности от их приема следует воздержаться.

Гормональные препараты нередко используют для коррекции эндокринных нарушений во время беременности, но их следует назначать по строгим показаниям, особенно в I триместре.

Имеются данные о возможной мускулинизации плодов женского пола при приеме тестостерона и его производных матерью в ранние сроки беременности. Из эстрогенных препаратов во время беременности противопоказан диэтилстильбэстрол, который может приводить к порокам развития матки, маточных труб, верхней трети влагалища, аденозу и светлоклеточной аденокарциноме у девочек, к порокам развития яичек у мальчиков.

Прогестерон и его аналоги (утрожестан, дюфастон), широко используемые при лечении невынашивания беременности, не обладают тератогенными свойствами.

Препараты глюкортикоидных гормонов (преднизолон, дексаметазон, метипред и др.) не противопоказаны во время беременности. Длительный прием препаратов данной группы в период фетогенеза может приводить лишь к кратковременному угнетению функции коры надпочечников у плода, что не отражается на состоянии новорожденного и дальнейшем развитии ребенка.

Гормоны щитовидной железы. Препарат L-тироксин, назначаемый при гипофункции щитовидной железы у матери, не оказывает тератогенного действия, но при применении в высоких дозах повышает риск развития у плода гипотиреоза и увеличения щитовидной железы.

Тиреостатические препараты группы тиоурацила (метилтиоурацил и др.) имеют относительные противопоказания к применению во время беременности из-за опасности возникновения у плода врожденного коллоидного зоба. В связи с этим эти препараты назначают беременным в сравнительно небольших дозах.

Гормоны поджелудочной железы и синтетические сахаропонижающие препараты. Инсулин не оказывает повреждающего действия на плод и не противопоказан во время беременности. Лечение сахарного диабета пероральными антидиабетическими препаратами (бутамид, хлорпропамид и др.) противопоказано вследствие их тератогенного эффекта.

Из антикоагулянтов непрямого действия во время беременности противопоказан варфарин (неодикумарин, синкумар, фенилин), который может вызывать у плода аномалии скелета, аномалии органа зрения вплоть до атрофии зрительного нерва и задержку умственного развития у детей даже при приеме матерью во второй половине беременности.

Препаратом выбора во время беременности является антикоагулянт прямого действия гепарин, который не проникает через плацентарный барьер. Однако имеются указания на деминерализацию костей и тромбоцитопению у матери при его применении. Предпочтение отдают низкомолекулярным гепаринам (фраксипарин, клексан), при использовании которых риск указанных осложнений менее выражен.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Аспирин не дает тератогенного эффекта, но известно его ингибирующее действие на синтез простагландинов, вследствие чего снижается сократительная активность матки, может увеличиваться длительность родов, повышается риск перенашивания беременности. Аспирин также снижает агрегацию тромбоцитов, что может явиться причиной кровотечения во время беременности и родов. Имеются указания на нарушение функции тромбоцитов у новорожденных, матери которых принимали аспирин накануне родов.

Из других нестероидных противовоспалительных препаратов наиболее часто в акушерстве (при лечении невынашивания беременности) применяется индометацин как средство, ингибирующее простагландинсинтетазу. Индометацин не оказывает тератогенного действия, но его длительное использование может приводить к маловодию, преждевременному закрытию артериального протока у плода или быть причиной легочной гипертензии у новорожденного.

Большинство антигистаминных препаратов не обладает эмбриотоксическими или тератогенными свойствами, хотя имеются единичные сообщения об их возможном неблагоприятном влиянии на плод. Эти препараты можно использовать во время беременности по строгим показаниям.

При приеме противосудорожных препа-ратов во время беременности (при эпилепсии) удваивается риск пороков развития плода: расщепления верхней губы и/или твердого неба, а также пороков сердца. У 10% детей, подвергшихся внутриутробному воздействию противосудорожных препаратов, наблюдаются микроцефалия, отставание в росте, задержка психофизического развития, кранио-фациальные аномалии, гипоплазия ногтей и дистальных фаланг, гипертелоризм. Использование в лечении эпилепсии у беременных вальпроевой кислоты и карбамазепина увеличивает риск дефектов нервной трубки у плода, в связи с чем матери дополнительно рекомендуют прием фолиевой кислоты в дозе 4 мг/сут.

При приеме некоторых противосудорожных препаратов возможно возникновение у новорожденных тяжелых геморрагий, обусловленных дефицитом витамина К. Для профилактики этого осложнения в последний месяц беременности пациентке рекомендуют прием витамина К в дозе 10 мг

ежедневно, а новорожденным, матери которых во время беременности получали противосудорожные препараты, необходимо сразу же после рождения вводить викасол.

Из антидепрессантов и транквилизаторов в ранние сроки беременности не рекомендуется применять имизин и мепротан (мепробамат) из-за опасности их тератогенного действия. Диазепам (реланиум) слабо инактивируется в печени плода, вследствие чего возможна фетальная лекарственная интоксикация, препарат противопоказан в I триместре беременности. При применении реланиума в более поздние сроки беременности возможно существенное изменение ЧСС плода. При приеме амитриптилина риск возникновения пороков развития плода не повышен.

Противоопухолевые препараты (метотрексат, 6-меркаптопурин, циклофосфамид) способствуют развитию врожденных аномалий плода (гипоплазия нижней челюсти, расщепление верхнего неба, дизостозы черепа, недоразвитие ушных раковин). Химиотерапия онкологических заболеваний у беременных в период эмбриогенеза повышает риск самопроизвольных абортов и выраженных пороков развития плода; при лечении в более поздние сроки возрастает риск мертворождения и задержки роста плода. У новорожденных часто отмечается угнетение кроветворения.

Для лечения гипертензивных состояний у беременных широкое применение находят гипотензивные препараты: сульфат магния, клофелин, b-адреноблокаторы (атенолол, бетаксолол), антагонисты кальция (нифедипин, верапамил), спазмолитики (дибазол, но-шпа, папаверин, эуфиллин). Из диуретических средств предпочтение отдается калий-сберегающим препаратам (триампур). Указанные препараты не оказывают тератогенного действия, но применяются строго по показаниям с учетом известных противопоказаний и побочных эффектов.

При назначении лекарственных средств беременным нужно соблюдать следующие принципы:

- назначать препараты только по строгим показаниям, причем положительный эффект для матери должен превышать потенциальный риск для плода и новорожденного;

- подбирать минимальную эффективную дозу препарата и по возможности наименее длительный курс лечения;

- следует помнить о целесообразности планирования беременности, чтобы избежать приема лекарств в преимплантационном периоде;

- ознакомиться с противопоказаниями для приема препарата.

Нередко встает вопрос о целесообразности сохранения беременности, если в ранние сроки женщина принимала препарат, не являющий абсолютным тератогеном. Этот вопрос решают совместно с консультантом-генетиком. При сохранении беременности такие пациентки высокого риска в отношении врожденной патологии плода нуждаются в тщательном наблюдении (определение ультразвуковых и биохимических маркеров врожденной патологии плода).

За рубежом на основании рекомендаций FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) выделяют пять категорий лекарственных средств в зависимости от степени их тератогенности.

Категория А. На основании контролируемых испытаний доказано, что лекарства безвредны для плода как в I триместре, так и в поздние сроки гестации (хлорид калия, препараты железа).

Категория В. При проведении экспериментальных исследований тератогенного действия не выявлено или наблюдаемые у подопытных животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные средства этой группы в I триместре беременности (инсулин, аспирин, метронидазол).

Категория С. Выявлено тератогенное действие препарата у подопытных животных. Контролируемых испытаний не проводилось или действие препарата не изучено (изониазид).

Категория D. Прием препаратов этой группы сопряжен с некоторым риском для плода, но польза от их применения превосходит возможные побочные эффекты (диазепам).

Категория Х. В связи с доказанным тератогенным действием у животных и человека препараты противопоказаны беременным и женщинам в период, предшествующий наступлению беременности. Риск, связанный с приемом препаратов этой группы, значительно превышает их положительный эффект (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин).

ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ЖЕНЩИНЫ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Во время физиологически протекающей беременности в материнском организме наблюдаются существенные анатомические, физиологические и биохимические изменения. Эти адаптационные изменения направ-лены на создание оптимальных условий для роста и развития плода.

Многие из этих изменений начинаются практически сразу же после оплодотворения в ответ на многочисленные сигналы, исходящие от плода или плодовых тканей, и сохраняются на протяжении всей беременности. После родов и прекращения лактации организм женщины возвращается к состоянию, бывшему до беременности.

Во время беременности физиологическая адаптация происходит практически во всех системах организма женщины: в эндокринной, нервной, сердечно-сосудистой системах, в системе кроветворения и гемостаза, в дыхательной, мочевой, пищеварительной, половой системах, в опорно-двигательном аппарате.

Эндокринная система. Эндокринные изменения в материнском организме обусловлены возникновением новой сложной системы мать-плацента-плод. Начинает функционировать новая железа внутренней секреции в яичнике - желтое тело беременности. Под воздействием хорионического гонадотропина (ХГ) в желтом теле происходит синтез половых гормонов (прогестерон и эстрогены), которым принадлежит важная роль в имплантации и дальнейшем прогрессировании беременности. С 3-4-го мес беременности желтое тело подвергается инволюции и его гормональную функцию берет на себя плацента. По мере развития плода начинает работать его собственная эндокринная система, которая также влияет на гормональный статус беременной.

Гипофиз: объем передней доли гипофиза постепенно увеличивается по мере прогрессирования беременности (до 35%), что обусловлено гиперплазией пролактинсекретирующих клеток под влиянием высокого уровня эстрогенов. Уровень пролактина во время беременности возрастает в 10 раз, что связано с увеличением содержания эстрогенов и прогестерона и направлено на подготовку организма беременной к лактации. Угнетение продукции фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов происходит под влиянием высоких концентраций эстрогенов и прогестерона. Содержание в крови соматотропного и антидиуретического гормона не изменяется во время беременности. При неизмененном уровне адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизарного происхождения плацента секретирует собственный АКТГ и кортикотропин-рилизинг гормон.

Задняя доля гипофиза в отличие от передней доли во время беременности не увеличивается, в ней накапливается образующийся в гипоталамусе окситоцин, синтез которого резко возрастает к концу беременности и в родах.

Надпочечники: происходит гиперплазия коры надпочечников и увеличивается кровоток в них. Постепенно повышается уровень АКТГ в сыворотке крови, в 2-3 раза возрастает содержание как свободного, так и связанного кортизола, но суточные колебания уровня АКТГ и кортизола такие же, как и вне беременности. Отмечается 2-3-кратное повышение уровня ангиотензина II и 2-4-кратное увеличение активности ренина плазмы крови беременной. Содержание альдостерона в плазме и моче матери увеличивается в 3 раза в I триместре и в 10 раз - к III триместру беременности. С 26-27 нед внутриутробного развития надпочечники плода начинают секретировать кортикостероиды.

Щитовидная железа: беременность расценивается как состояние относительного йоддефицита, что связано с увеличением потребности в йоде материнского организма для обеспечения фето-плацентарного комплекса и с повышением экскреции йода с мочой в два раза в связи с повышенной гломерулярной фильтрацией и сниженной клубочковой реабсорбцией.

Щитовидная железа несколько увеличивается, особенно при недостаточном поступлении йода, что может быть обусловлено тиреотропным действием ХГ, который секретирует плацента.

Уровень связанных тироксина (Т4) и трииодтиронина (Т3) компенсаторно повышается в связи с увеличением синтеза в печени тироксинсвязывающего глобулина (под влиянием плацентарных эстрогенов) и достигает максимума в 20-22 нед беременности при относительно стабильном содержании свободных фракций Т3 и Т4 во II и III триместрах беременности.

С 10-12 нед щитовидная железа плода начинает накапливать йод и синтезировать собственные тиреоидные гормоны.

Паращитовидные железы: беременность сопровождается увеличенной потребностью в кальции, постоянный уровень которого в сыворотке крови поддерживается паратиреоидным гормоном (ПТГ) через синтез витамина D, который усиливает всасывание кальция в кишечнике. Между синтезом ПТГ и уровнем свободного кальция в сыворотке крови существует обратная связь. Уровень ПТГ в крови матери повышается в поздние сроки беременности, параллельно снижается содержание кальция в плазме крови.

Поджелудочная железа: беременность сопровождается существенными изменениями метаболизма глюкозы. У беременных по мере увеличения срока беременности снижается уровень глюкозы в плазме натощак в результате усиленного поглощения глюкозы плацентой, а также торможения глюконеогенеза из-за падения уровня аминокислот в крови.

Во второй половине беременности под действием плацентарного лактогена усиливается липолиз, что приводит к повышению уровня глицерина и свободных жирных кислот в плазме и, следовательно, к усилению кетогенеза. Другая причина усиленного кетогенеза - действие плацентарных гормонов на гепатоциты матери. Кетоновые тела свободно проходят через плаценту и используются печенью и мозгом плода как источники энергии.

В первой половине беременности из-за снижения уровня глюкозы натощак чувствительность тканей материнского организма к инсулину повышается, во второй половине беременности, когда возрастает уровень плацентарных гормонов, снижается утилизация глюкозы тканями матери, поэтому у беременных уровень глюкозы в крови после еды выше, чем у небеременных.

Постоянная легкая гипергликемия у беременных приводит к физиологической гиперинсулинемии. Гиперинсулинемии также способствует физиологическая инсулинорезистентность, типичная для второй половины беременности. Это обусловлено влиянием плацентарного лактогена, эстрогенов и прогестерона и направлено на обеспечение энергетических потребностей фетоплацентарной системы.

Гипергликемия тормозит секрецию глюкагона, в результате чего значительная часть глюкозы превращается в триглицериды (механизм запасания жира). На фоне снижения фильтрационной способности почек для глюкозы у большинства беременных наблюдается транзиторная глюкозурия.

Материнский инсулин не проникает через плаценту. К 10-12-й нед беременности в поджелудочной железе плода появляются дифференцированные b-клетки, способные секретировать инсулин. Легкая гипергликемия у матери вызывает повышение уровня глюкозы в крови плода, что и стимулирует секрецию инсулина, который является фактором роста.

Нервная система: с момента воз-никновения беременности в коре головного мозга матери появляются изменения, называемые гестационной доминантой. Клинически это проявляется в преобладании у беременной интересов, непосредственно связанных с вынашиванием и рождением здорового ребенка; другие интересы как бы отходят на второй план.

Изменяется тонус вегета-тивной нервной системы, в связи с чем у бе-ременных нередко наблюдаются сонливость, плаксивость, повышенная раздражитель-ность, иногда головокружения и другие рас-стройства. Эти нарушения обычно присущи раннему периоду беременности.

На протяжении беременности состояние нервной системы изменяется: возбудимость коры головного мозга до 3-4-го мес бере-менности снижена, а затем постепенно повы-шается. Во время беременности возбудимость нижележащих отделов ЦНС и рефлекторного аппарата матки с-нижена, что обеспечивает нормотонус матки.

Перед родами возбудимость спинного мозга и нервных элементов матки повышается, это необходимое условие начала родо-вой деятельности.

Сердечно-сосудистая система во время беременности претерпевает значительные изме-нения. Основным моментом физиологической адаптации к беременности является снижение общего периферического сосудистого сопротивления. Это обусловлено вазодилатирующим действием оксида азота, регуляция его синтеза обеспечивается эстрадиолом и простациклином.

Периферическая вазодилатация приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и к компенсаторному увеличению сердечного выброса на 40-50%. Увеличение сердечного выброса начинается с первых недель беременности (к 8 нед сердечный выброс возрастает на 20%) и достигает максимума к 20-24 нед. В ранние сроки беременности это увеличение происходит за счет возрастания ударного объема сердца, а к 20-24 нед - за счет повышения ЧСС (физиологическая тахикардия беременных - ЧСС на 10-20 в минуту выше, чем вне беременности). На сердечный выброс в поздние сроки влияет положение тела беременной: у лежащей на спине женщины сдавление нижней полой вены беременной маткой вызывает нарушение венозного возврата к сердцу с последующим снижением ударного объема и сердечного выброса на 25%. Указанные выше изменения могут привести к нарушению плацентарной перфузии и гипоксии плода (синдром сдавления нижней полой вены).

ОЦК во время беременности возрастает на 40-60%, достигая максимума к III триместру. При многоплодной беременности ОЦК на 500 мл выше, чем при одноплодной.

В результате снижения общего сосудистого сопротивления уже с I триместра беременности начинает снижаться диастолическое АД. Во II триместре присоединяется снижение систолического АД, в III триместре АД возвращается к исходному уровню.

Система кроветворения: в течение физиологической беременности изменяются ОЦК, содержание форменных элементов крови и факторов свертывания.

Объем плазмы увеличивается по мере прогрессирования беременности, наиболее значительное увеличение происходит к 34 нед.

На фоне преобладающего увеличения объема плазмы над объемом форменных элементов наблюдается пониженная концентрация гемоглобина, гематокрита и числа эритроцитов. Развивается так называемая физиологическая анемия беременных.

Для синтеза гемоглобина и некоторых ферментов во время беременности возрастает потребность в железе (в 2-3 раза) и фолиевой кислоте (в 10-20 раз).

Возможны повышение уровня лейкоцитов в крови (до 9000- 15000 мкл-1) и сдвиг лейкоцитарной формулы влево (появление палочкоядерных форм).

Количество тромбоцитов во время беременности, как правило, не меняется.

Система гемостаза находится в состоянии физиологической гиперкоагуляции (в первую очередь для остановки кровотечения после рождения плода и плаценты).

Содержание факторов свертывания крови, особенно VIII, IX и X, повышено. Концентрация фибриногена значительно повышена (до 50%).

Фибринолитическая активность крови снижена. Концентрация эндогенных антикоагулянтов (антитромбин III и протеин С) снижена.

Повышение свертываемости крови, характерное для беременности, становится фактором риска венозных тромбозов. Этому также способствует венозный стаз в нижних конечностях, обусловленный расширением вен и замедлением кровотока в них. Возможно варикозное расширение вен прямой кишки (геморрой).

Дыхательная система: у беременных значительно увеличивается потребность в кислороде (на 20%) из-за усиления метаболизма, при этом рО2 крови не изменяется.

Под влиянием прогестерона повышается чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, что приводит к гипервентиляции (в основном путем увеличения жизненной емкости легких, а не учащения дыхания).

В результате гипервентиляции снижаются рСО2 и концентрация бикарбонатов. При этом рН остается прежним или наблюдается легкий компенсаторный алкалоз (рН-7,44).

В конце беременности матка оттесняет диа-фрагму вверх, но дыхательная поверхность лег-ких не уменьшается благодаря некоторому расширению грудной клетки. Субъективно чувство нехватки воздуха ощущает около 70% беременных, что обусловлено повышенной чувствительностью к двуокиси углерода.

В связи со снижением коллоидного осмотического давления беременные составляют группу риска в отношении развития отека легких.

Мочевыделительная система: беременность сопровождается физиологическими изменениями почек, мочевых путей, а также уро- и гемодинамики.

С I триместра отмечается значительное расширение почечных лоханок, чашечек и мочеточников, которое обусловлено, с одной стороны, гормональными изменениями (прогестерон), с другой - сдавлением мочеточников беременной маткой. Эти анатомические изменения предрасполагают к развитию пиелонефрита беременных

В I-II триместрах беременности почечный кровоток возрастает на 50-80%, затем несколько снижается.

Скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина повышаются на 50%, что приводит к снижению уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. В ответ на повышение скорости клубочковой фильтрации увеличивается реабсорбция электролитов, глюкозы и аминокислот в почечных канальцах, в связи с чем у беременных незначительно повышается экскреция белка и глюкозы с мочой (физиологическая протеинурия и глюкозурия беременных).

Для беременных отмечается физиологическая задержка натрия и воды в тканях; у 80% беременных развиваются незначительные отеки, особенно к концу беременности.

Пищеварительная система и печень: физиологические изменения желудочно-кишечного тракта во время беременности проявляются снижением моторики под воздействием прогестерона (снижение желудочной перистальтики, замедление эвакуации содержимого желудка и т.д.). Эти изменения частично обусловливают запоры, а также тошноту и рвоту в ранние сроки беременности. На поздних сроках беременности дополнительным неблагоприятным фактором, нарушающим работу желудка и кишечника, становится их механическое сдавление беременной маткой.

Беременность сопровождается усилением метаболизма в печени.

Снижение общего белка в сыворотке крови беременной в значительной степени обусловлено гипоальбуминемией. Значительно повышается концентрация фибриногена, церулоплазмина, трансферрина. Изменения концентрации билирубина во время беременности не наблюдается, но в 2-4 раза повышается уровень щелочной фосфатазы, в большой мере за счет синтеза ее в плаценте.

Опорно-двигательный аппарат: отмечается размягчение связок, хрящей, синовиальных оболочек, лобкового и крестцово-подвздошных сочленений; наблюдается некоторое расхождение лонных костей. Эти изменения приводят к увеличению прямого размера входа в малый таз, что благоприятно для прохождения плода через родовые пути.

Во второй половине беременности значительно возрастает нагрузка на позвоночник, осанка беременных меняется, усиливается физиологический поясничный лордоз.

Кожа: беременность сопровождается значительными метаболическими изменениями, поэтому почти у всех беременных наблюдаются физиологические изменения кожи и ее придатков.

Гиперпигментация у беременных начинается уже с I триместра и связана, с одной стороны, с повышением уровня меланоцитостимулирующего гормона, а с другой - с повышением чувствительности отдельных участков кожи к половым гормонам. Пигментация чаще наблюдается на сосках и в околососковой зоне, по белой линии живота, на наружных половых органах. Во время беременности усиливается также пигментация невусов, родимых пятен и свежих рубцов. После родов гиперпигментация обычно исчезает.

Хлоазма беременных (так называемая маска беременных) - гиперпигментация кожи лица в виде симметричных коричневых пятен (на лбу, щеках, верхней губе, подбородке) наблюдается у 70% женщин во второй половине беременности. В основе патогенеза хлоазмы беременных лежит физиологическое повышение уровня эстрогенов и прогестерона, важную роль играет воздействие солнечных лучей.

Паукообразная гемангиома (сосудистая звездочка, паукообразный невус) возникает на лице, верхней части туловища и руках. В 20-50% наблюдений паукообразные гемангиомы, появившиеся во время беременности, остаются на всю жизнь.

Покраснение ладоней, локальное или диффузное, наблюдается у 70% женщин в III триместре беременности; после родов проходит самостоятельно.

Стрии (рубцы) беременности встречаются достаточно часто, особенно у женщин с ожирением и при многоплодной беременности. Стрии имеют вид красноватых полос, иногда слегка возвышающихся над поверхностью кожи, преимущественно на молочных железах, боковых поверхностях живота и бедер. После родов рубцы остаются, но становятся бледными. Ранее считали, что стрии образуются при растяжении брюшной стенки, но причина их возникновения заключается скорее всего в повышении уровня стероидных гормонов.

Во время беременности увеличивается продолжительность стадии роста волос (анаген), что может приводить к их усиленному росту на лице, туловище и ногах.

Молочные железы: с наступлением и развитием беременности в тканях молочных желез под воздействием прогестерона, эстрогенов, плацентарного лактогена и пролактина происходят значительные изменения как подготовка к последующей лактации. Значительно возрастает кровоснабжение, под влиянием гормональных изменений происходит активная клеточная пролиферация как протоков, так и ацинозных структур. Активные пролиферативные процессы в эпителии выводных протоков и ацинусов приводят к значительному увеличению долек молочных желез в результате гиперплазии и гипертрофии. Масса молочных желез значительно возрастает (почти вдвое).

Со второй половины беременности начинается подготовка молочных желез к секреции молока; при надавливании на соски, которые к концу беременности становятся более возбудимыми, из них начинает выделяться молозиво, состав которого значительно отличается от молока.

Половая система: наиболее выраженные изменения во время беременности происходят в половой системе и особенно в матке.

Вне беременности матка весит около 70 г, объем полости матки 10 мл. Во время беременности матка увеличивается и становится способной вместить плод, плаценту и околоплодные воды. К концу беременности объем полости матки обычно составляет около 5 л, но может достигать и 20 л и более, так как вместимость матки в конце беременности может быть в 500-1000 раз больше, чем у небеременной. Матка при этом весит около 1100 г.

Увеличение матки происходит благодаря растяжению и значительной гипертрофии мышечных элементов, но возникновение новых мышечных клеток ограничено. Параллельно изменениям гладкой мускулатуры происходит и гиперплазия соединительной ткани, которая как бы окружает гладкомышечные клетки и составляет сетчато-волокнистый остов матки.

В результате этого матка приобретает характерные для беременной возбудимость и сократимость: от сократительных мышечных белков сократительная активность передается окружающей соединительной ткани.

Параллельно увеличению размеров мышечных волокон увеличивается количество фиброзной ткани, особенно в наружном мышечном слое; наряду с увеличением эластических волокон все это придает силу стенке матки.

По мере прогрессирования беременности происходят значительные изменения сосудистой системы матки. Сосудистая сеть матки увеличивается не только в результате удлинения и расширения венозной и артериальной сети, но и вследствие образования новых сосудов. Вены, дренирующие плацентарную площадку, превращаются в большие венозные синусы.

Изменяются нервные элементы матки, увеличивается число различных рецепторов (баро-, осмо-, хеморецепторов и др.), которые имеют важное значение в восприятии и передаче разнообразных нервных импульсов от плода к матери.

В течение первых месяцев беременности стенки матки утолщены, но по мере прогрессирования беременности стенки матки становятся тоньше. К концу беременности толщина стенки матки менее 1,5 см. По мере роста матка теряет резистентность, свойственную небеременной, и превращается в мышечный мешок с тонкими мягкими стенками. Доказательством этого является легкость, с которой можно пальпировать плод и его отдельные части.

Следует подчеркнуть, что увеличение матки несимметрично и наиболее выражено в дне. Различную скорость роста отдельных частей матки демонстрирует "меняющееся" расположение маточных труб и яичников: на ранних сроках они располагаются чуть ниже верхушки дна, а в последние месяцы беременности местом их прикрепления становится середина матки. Асимметрия матки обусловлена и местом расположения плаценты: та часть матки, которая окружает плаценту, увеличивается гораздо быстрее, чем остальная часть миометрия.

В процессе беременности меняются форма и расположение матки. В течение первых нескольких недель матка имеет обычную для нее грушевидную форму. В конце 2-го мес размеры матки увеличиваются в три раза, она имеет округлую асимметричную форму вследствие имплантации плодного яйца в одном из трубных углов. К концу 12-й нед дно матки располагается на уровне входа в малый таз. По мере роста матки и ее выхода за пределы малого таза происходит ее некоторая ротация вправо, что связано с особенностями прикрепления в левой половине таза сигмовидной кишки. В III триместре беременности матка приобретает овоидную (яйцевидную) форму.

С I триместра беременности возникают нерегулярные сокращения матки, обычно безболезненные. Во II триместре эти сокращения можно определить при пальпации матки. Эти сокращения возникают спорадически, они неритмичны, их интенсивность варьирует от 5 до 25 мм рт.ст. В последние 1-2 нед перед родами такие маточные сокращения возникают чаще.

Уже через месяц после зачатия происходит размягчение шейки матки, в результате повышения васкуляризации и гидрофильности. В шейке матки во время беременности происходит преобразование богатой коллагеном соединительной ткани. В конце беременности наблюдается почти 12-кратное снижение ее механической силы.

Цервикальные железы подвергаются такой выраженной пролиферации, что занимают почти 1/2 шеечной массы. Вскоре после зачатия шеечный канал заполняется очень вязкой густой слизью, так называемой слизистой пробкой.

Во время беременности отмечается незначительная мышечная гипертрофия маточных труб. Из-за увеличения матки изменяется их топография.

В процессе беременности отмечаются повышенная васкуляризация и гиперемия влагалища и наружных половых органов. Стенки влагалища становятся легко растяжимыми, как бы подготавливая влагалище для прохождения плода. Слизистая оболочка значительно утолщается, приобретает синюшную окраску. Наружные половые органы во время беременности разрыхляются, слизистая оболочка входа во влагалище также становится синюшного цвета.

Масса тела: увеличение массы тела беременной обусловлено ростом матки и ее содержимого, увеличением молочных желез, увеличением ОЦК, задержкой внеклеточной жидкости. Меньшее значение имеет накопление внутриклеточной жидкости и отложением жиров и белков (материнский резерв). Масса тела интенсивно увеличивается во второй половине беременности, когда еженедельная прибавка составляет 250-300 г. На протяжении беременности масса тела женщины в среднем увеличивается на 12-13 кг при одноплодной беременности и на 18-22 кг - при многоплодной.