23. Тема занятия: Хронический миелолейкоз. Хронический лимфолейкоз

1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Знание темы необходимо врачу-клиницисту для решения профессиональных задач по диагностике, лечению и реабилитации больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Освоение темы предусматривает знание курса нормальной анатомии и гистологии, патологии системы гемопоэза, пропедевтики внутренних болезней, клинической фармакологии.

2. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ

Знать этиологию, патогенез, клиническую картину, современные принципы классификации и лечения ХМЛ и ХЛЛ; уметь собирать жалобы и анамнез, проводить физическое и лабораторно-инструмен-тальное обследование больного ХМЛ и ХЛЛ.

3. ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

1. Определение понятия «ХМЛ» и «ХЛЛ».

2. Этиология миело- и лимфопролиферативных заболеваний.

3. Патогенез ХМЛ и ХЛЛ.

4. Клинические проявления и патогенез основных синдромов при ХМЛ и ХЛЛ.

5. Клиническая классификация ХМЛ и ХЛЛ.

6. Дополнительные инструментальные и лабораторные методы диагностики ХМЛ и ХЛЛ.

7. Схемы лечения ХМЛ и ХЛЛ с учетом стадии заболевания.

8. Оценка прогноза течения ХМЛ и ХЛЛ в условиях проводимой терапии.

4. ОСНАЩЕНИЕ ЗАНЯТИЯ

1. Осмотр больного с клинической картиной различных стадий ХМЛ и ХЛЛ: сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр, включающий применение пальпации, перкуссии и аускультации.

2. Изучение результатов лабораторного и инструментального обследования больного ХМЛ и ХЛЛ: клинического анализа крови, мочи, биохимического исследования крови, миелограммы.

3. Тестовые задания для проверки уровня знаний, ситуационные задачи.

5. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ИСХОДНОГО УРОВНЯ

Выберите один правильный ответ.

1. Диагностическим критерием ХМЛ считается:

A. Лейкоцитоз.

Б. Миелоидная гиперплазия с наличием филадельфийской хромосомы.

B. Эозинофильно-базофильная ассоциация. Г. Анемия.

Д. В миелограмме 60 % промиелобластов.

2. Филадельфийская хромосома - это:

A. Транслокация t (9; 16). Б. Транслокация t (9; 22).

B. Транслокация t (9; 28).

Г. Трисомия по Х-хромосоме.

Д. Мутация в гене тирозинкиназы.

3. Эозинофильно-базофильная ассоциация - это:

A. Уменьшение содержания эозинофилов и базофилов в периферической крови.

Б. Увеличение содержания эозинофилов и уменьшение содержания базофилов в периферической крови.

B. Уменьшение содержания эозинофилов и увеличение содержания базофилов в периферической крови.

Г. Увеличение содержания эозинофилов и базофилов в периферической крови.

Д. Отсутствие эозинофилов и базофилов в периферической крови.

4. Бластный криз при ХМЛ отличается от острого миелолейкоза:

A. Отсутствием бластов в периферической крови.

Б. Отсутствием эозинофильно-базофильной ассоциации.

B. Отсутствием лейкемического провала. Г. Отсутствием анемии.

Д. Отсутствием тромбоцитопении.

5. Современный способ лечения ХМЛ:

A. Применение а₂-интерферона.

Б. Применение блокатора мутантной тирозинкиназы гливека.

B. Трансплантация костного мозга.

Г. Трансплантация стволовых клеток. Д. Химиотерапия.

6. Исход, нехарактерный для ХМЛ:

A. Смерть больного от интеркуррентных инфекций. Б. Выздоровление.

B. Трансформация в остеомиелофиброз. Г. Развитие бластного криза.

Д. Смерть больного от гемолитической анемии.

7. Клиническое проявление, нехарактерное для ХМЛ:

A. Астенический синдром. Б. Гепатомегалия.

B. Спленомегалия.

Г. Боли в плоских костях. Д. Развитие второй опухоли.

8. Средняя продолжительность жизни больного с развернутой стадией ХМЛ составляет:

A. 3 мес.

Б. 1-2 года.

B. 3-4 года. Г. 10-15 лет.

Д. Более 15 лет.

9. Средняя продолжительность жизни с момента развития бласт-ного криза:

A. Несколько суток. Б. Менее 1 мес.

B. Менее 6-12 мес. Г. 3-4 года.

Д. 10-15 лет.

10. Показания для лучевой терапии ХМЛ:

A. Лимфоаденопатия.

Б. Лейкоцитоз более 50х10⁹/л.

B. Выраженная спленомегалия.

Г. Выраженная тромбоцитопения. Д. Бластный криз.

11. Характерный гематологический признак ХЛЛ:

A. Тени Боткина-Гумпрехта. Б. Пятна Лукина-Либмана.

B. Кристаллы Шарко-Лейдена. Г. Точка Боткина-Эрба.

Д. Признак Соколова-Лайона.

12. Наиболее частый вариант ХЛЛ:

A. А-клеточный. Б. В-клеточный.

B. Т-клеточный.

Г. Волосатоклеточный. Д. Плоскоклеточный.

13. Синдром, нехарактерный для ХЛЛ:

A. Лейкоцитоз с преобладанием лимфоцитоза. Б. Лимфоаденопатия.

B. Спленомегалия.

Г. Гемолитическая анемия. Д. Оссалгии.

14. Проба Кумбса позволяет выявить:

A. СОЭ.

Б. Аутоиммунную гемолитическую анемию.

B. Аутоиммунную тромбоцитопению. Г. Пищевую аллергию.

Д. Тени Боткина-Гумпрехта.

15. Критерии диагностики аутоиммунной тромбоцитопении - выявление:

A. Антиэритроцитарных антител. Б. Антитромбоцитарных антител.

B. Прямой пробы Кумбса. Г. Непрямой пробы Кумбса.

Д. Петехиальных кровоизлияний.

16. Механизмы развития анемии и тромбоцитопении при ХЛЛ: А. Инфекционное осложнение.

Б. Появление филадельфийской хромосомы. В. Увеличение лимфатических узлов. Г. Гиперспленизм. Д. Гепатомегалия.

17. Показания для назначения глюкокортикоидов при ХЛЛ:

A. Аутоиммунная гемолитическая анемия. Б. Апластическая анемия.

B. Лимфоцитоз 100х10⁹/л.

Г. Химиотерапия хлорамбуцилом (лейкераном*). Д. Химиотерапия флударабином.

18. Показанием к лучевой терапии при ХЛЛ считается:

A. Волосатоклеточный лимфолейкоз. Б. Выраженное увеличение селезенки.

B. Гепатомегалия.

Г. Хороший эффект цитостатической терапии. Д. Прием глюкокортикоидов.

19. Спленэктомия при ХЛЛ показана:

А. Если спленомегалия поддается влиянию лучевой и цитостати-ческой терапии.

Б. Если спленомегалия создает выраженный абдоминальный дискомфорт.

Г. При апластической анемии и тромбоцитопении. Д. При подготовке к трансплантации костного мозга.

20. Показанием к началу химиотерапии при ХЛЛ считается переход заболевания на стадию В или наступление любого из следующих событий:

A. Анемия.

Б. Т-клеточный вариант ХЛЛ.

B. Появление теней Боткина-Гумпрехта.

Г. Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или других тканей.

Д. Пневмония.

6. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ

6.1. Определение

Лейкозы - опухоли, исходящие из стволовых кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.

В основе лейкозов лежит неконтролируемая пролиферация клеток с нарушением способности их к дифференцировке и созреванию. Лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, характеризующую лейкоз.

6.2. Этиология

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли. К ним относятся:

• нарушение способности клеток к дифференцировке;

• морфологическая и метаболическая анаплазия клеток;

• общие этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей, и др.

Существует несколько теорий происхождения лейкозов: радиационная, теория химического лейкозогенеза, вирусная, генетическая, мутационно-клоновая.

6.3. Патогенез

Согласно мутационно-клоновой теории происхождения лейкозов, лейкозогенный фактор вызывает мутацию одной из клеток-предшественниц гемопоэза. В результате нарушается информация о делении и дифференцировке клеток, наблюдается выход их из-под контроля регулирующих систем организма. Это приводит к безудержному размножению определенной разновидности клеток. Таким образом, составляющие субстрат опухоли лейкозные клетки представляют собой моноклоновое потомство первоначально мутировавшей клетки и сохраняют все присущие ей признаки.

Убедительным подтверждением клонового происхождения лейкозов считается обнаружение у подавляющего большинства больных ХМЛ (в 80-90 % случаев) аномальной филадельфийской (Ph') хромосомы во всех миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки, возможно, за исключением Т-лимфоцитов. Отсутствие Ph'-хромосомы может быть объяснено появлением этих долгоживущих клеток до момента опухолевой трансформации. Этот факт остается неоспоримым доказательством происхождения ХМЛ из одного патологического клона, родоначальницей которого является полипотентная стволовая клетка-предшественница миелопоэза.

В процессе развития лейкоза происходят качественные изменения клеток, составляющих субстрат опухоли. Это обусловлено нестабильностью их генетического аппарата. В результате появляются новые клоны и развивается поликлоновость, опухоль становится злокачественной. Отдельные клоны опухолевых клеток выходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводящейся цитостатической терапии, метастазируют в органы и ткани, не участвующие в гемопоэзе.

6.4. Классификация

В клинической практике лейкозы принято подразделять в зависимости от типа клеток, составляющих опухолевую массу. Те лейкозы, которые протекают с пролиферацией клеток малодифференциро-ванных и неспособных к дальнейшей дифференцировке, обычно без лечения протекают злокачественно и называются острыми. Лейкозы, опухолевую массу которых составляют дифференцированные и зрелые клетки, обычно характеризуются относительно доброкачественным течением и называются хроническими. В свою очередь, все лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. В настоящее время описаны лейкозы, развивающиеся из клеток всех ростков кроветворения - эритроидного, тромбо-, грануло- и агранулоцитарного типов.

6.5. Диагностика

Диагностика этого заболевания осуществляется при констатации гиперплазии кроветворной ткани, которая может наблюдаться как в периферической крови, так и в костном мозге. У отдельных лиц гиперплазия лейкемических клеток наблюдается только в костном мозге, появляясь в периферической крови лишь на более поздних стадиях заболевания. В связи с этим в процессе диагностики должны производиться исследования костно-мозгового кроветворения с помощью анализа данных стернального пунктата, а иногда и структуры костной ткани с помощью трепанобиопсии. Цитохимические и цитоге-нетические методы исследования обычно применяют для уточнения варианта лейкоза.

6.6. Клиническая картина

Среди клинических синдромов при лейкозах чаще всего встречаются следующие:

• интоксикационный, связан с избыточным содержанием в организме нуклеопротеидов - токсических продуктов, образующихся при распаде лейкемических клеток;

• геморрагический, обусловлен снижением числа тромбоцитов; •инфекционный синдром, причиной его считается функциональная

неполноценность лейкемических лейкоцитов (снижение способности к фагоцитозу, нарушение ферментного гомеостаза, угнетение синтеза антител в лимфоцитах и т. д.); •анемический, связан с угнетением эритроидного ростка костного

мозга и/или аутоиммунным гемолизом; •синдром опухолевого роста (метастатический), характеризующийся разрастанием лейкемической ткани в организме (сюда же нужно относить увеличение лимфоузлов, печени, селезенки, нарушение функции внутренних органов за счет их сдавления разрастающейся лейкемической тканью). В последние годы в клинической картине лейкозов стали появляться признаки, которые могут быть объяснены как цитостатической терапией, так и удлинением срока жизни больных с этой патологией. К ним относятся учащение инфекционных осложнений, которые становятся причиной смерти почти 40 % больных ХЛЛ, учащение неврологической симптоматики - нейролейкемии, а также частое развитие у больных лейкозами мочекислой нефропатии с признаками мочекаменной болезни.

Используемые в терапии лейкозов цитостатические лекарственные препараты могут вызвать целый комплекс побочных эффектов со стороны нормальных органов и систем организма, объединенных термином «цитостатическая болезнь». Особенно высокую чувствительность к токсическому действию противолейкозных препаратов проявляют нормальные быстро обновляющиеся клеточные системы: костный мозг, лимфоидные органы, эпителий желудочно-кишечного тракта, кожа, волосяные фолликулы, активно пролиферирующие ткани репродуктивных органов. В связи с этим под влиянием применяемой терапии клинические и морфологические проявления того или иного вида лейкоза могут существенно изменяться.

Причинами смерти при лейкозах становятся анемия и тяжелая общая интоксикация, поражение жизненно важных органов (лейкоз-ная инфильтрация, обширные кровоизлияния). Непосредственной причиной смерти больных могут стать инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит).

7. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

7.1. Определение

ХМЛ - это заболевание опухолевой природы, носящее клоновый характер и возникающее из клетки-предшественницы миелопоэза, морфологическим субстратом которого считаются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы.

7.2. Эпидемиология

В структуре заболеваемости гемобластозами ХМЛ занимает пятое место (8,9 % случаев) и составляет 1 случай на 100 000 населения. Одинаково часто встречается среди мужчин и женщин, болеют обычно люди в возрасте 30-70 лет.

7.3. Этиология

Прямых доказательств роли алкилирующих средств и вирусов в возникновении ХМЛ нет. Курение ускоряет переход ХМЛ от развернутой стадии к бластному кризу, ухудшая тем самым выживаемость. Наблюдение за людьми, пережившими атомную бомбардировку, свидетельствует о роли ионизирующего излучения в возникновении этого заболевания (интервал между взрывом и нарастанием лейкоцитоза до 10 000 в мкл составил в среднем 6,3 года).

7.4. Патогенез

В 1960 г. Nowell Р.С. и Hangerabrd впервые выявили специфический хромосомный маркер для ХМЛ - делецию приблизительно половины длинного плеча 22-й пары, которое транслоцировано на длинное плечо хромосомы 9. Измененная хромосома была названа филадельфийской (Ph) в честь города в США, где она была впервые найдена.

По современным представлениям, опухолевые клетки - морфологически зрелые клетки миелоидного ряда - это потомки единственной стволовой клетки, несущей Ph-хромосомы. При этом происходит слияние гена BCR, расположенного в сегменте 22q11, с протоонкоге-ном ABL1 , расположенным в сегменте 9q34.1, по принципу «голова к хвосту». Ген BCR-ABL продуцирует белок р-210, который считается онкопротеином. Этот белок обладает тирозинкиназной активностью, которая и определяет характерный для ХМЛ гиперлейкоцитоз. За счет своего аномального положения в цитоплазме и повышенной тирозин-

киназной активности белок р-210 трансформирует стволовые клетки в клетки ХМЛ.

Ph-хромосома обнаруживается у 95 % больных с типичной клинической картиной ХМЛ. Наличие Ph-хромосомы считается патогно-моничным признаком ХМЛ. Она определяется в делящихся клетках миелоидного, эритроидного и мегакариоцитарного ряда, моноцитар-но-макрофагальных элементах, В-лимфоцитах. Наличие маркерной хромосомы в этих клетках позволяет считать, что все они происходят из полипотентной стволовой клетки. Характерным считается ее отсутствие в Т-лимфоцитах. Количество клеток с Ph-хромосомой в костном мозге составляет 98-100 %.

Вариант ХМЛ с отсутствием Ph-хромосомы встречается редко, отличается более неблагоприятным течением и меньшей средней продолжительностью жизни больных.

В то же время детальный механизм перерождения нормальных клеток костного мозга в опухолевые неизвестен.

Механизм перехода заболевания от стадии акселерации к бластно-му кризу тоже неясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: в опухолевых клетках могут появиться другие мутации, например, трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17 р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток.

7.5. Классификация

ХМЛ классифицируют в зависимости от количества бластов в периферической крови и костном мозге. Выделяют три стадии:

1. Хроническую - бласты составляют менее 15 % в крови и костном мозге.

2. Ускорения, или акселерации, - бласты составляют 15-29 %. Сумма бластов и промиелоцитов в периферической крови или костном мозге превышает 30 %, тромбоцитопения менее 100х10⁹/л, не поддающаяся терапии.

3. Бластный криз - бласты составляют более 30 %, очаги экстрамедуллярного кроветворения.

Кроме того, выделяют рецидивирующий ХМЛ, когда количество бластов увеличивается после ремиссии.

7.6. Клиническая картина

ХМЛ, как правило, развивается незаметно, поэтому у многих больных его выявляют случайно, в ходе профилактического осмотра.

Другая группа больных обращается к врачу по поводу слабости, утомляемости, похудания, а также симптомов, обусловленных спле-номегалией (быстрое появление чувства насыщения; тяжесть, боль в левом подреберье или объемное образование в левом подреберье). Реже поводом к обследованию служат частые инфекции, тромбозы или кровоточивость, обусловленные нарушением функции нейтро-филов и тромбоцитов. Изредка ХМЛ проявляется ишемией конечностей, острым нарушением мозгового кровообращения, ИМ, нарушениями зрения и дыхательной недостаточностью, обусловленными лейкостазом или тромбозом.

О вступлении болезни в стадию ускорения и приближении бласт-ного криза свидетельствуют «беспричинная» лихорадка, истощение, боль в костях, в суставах, кровоточивость, тромбозы, инфекционные осложнения, а также снижение эффективности поддерживающей терапии. На стадии ускорения и во время бластного криза диагноз устанавливают примерно в 10-15 % случаев.

У большинства больных единственной находкой при физическом исследовании остается легкая или умеренная спленомегалия. Иногда выявляют небольшое увеличение печени.

Спленомегалия, сохраняющаяся на фоне лечения, - признак перехода болезни в стадию ускорения.

Хлоромы - разрастания опухоли в лимфоузлах и в других органах и тканях встречаются редко. Их появление свидетельствует о переходе ХМЛ в терминальную стадию. Прогноз в этом случае плохой.

Для хронической стадии ХМЛ характерен нейтрофильный лейкоцитоз с присутствием в крови незрелых клеток миелоидного ряда. Содержание бластных клеток обычно меньше 5-10 %, а суммарное содержание бластных клеток и промиелоцитов - меньше 10 %. Уровень тромбоцитов на момент постановки диагноза почти всегда повышен. Возможны умеренная нормоцитарная нормохромная анемия, базофилия, эозинофилия и моноцитоз. Характерно снижение активности ЩФ лейкоцитов. Фагоцитарная активность нейтрофилов при постановке диагноза обычно нормальная и остается таковой в течение всей развернутой стадии заболевания.

Клеточность костного мозга повышена. В хронической стадии в костном мозге преобладают клетки гранулоцитарно-моноцитарного ростка и мегакариоциты, количество клеток эритроидного ростка уменьшено, содержание бластов обычно нормальное или слегка повы-

шенное. Возможно увеличение количества базофилов, эозинофилов и моноцитов.

Миелофиброз для начальных стадий заболевания нехарактерен. Тем не менее с помощью специальной окраски примерно у половины больных обнаруживают значительное количество ретикулиновых волокон.

Стадию ускорения знаменует появление любого из следующих признаков: нарастающая анемия в отсутствие кровотечения и химиотерапии, появление дополнительных цитогенетических нарушений, повышение содержания бластов в крови или костном мозге до 15 % и более (но не выше 30 %), повышение суммарного содержания бластов и промиелоцитов в крови или костном мозге до 30 % и более, повышение содержания базофилов в крови или костном мозге до 20 % и более, снижение содержания тромбоцитов до уровня менее 100 000 в мкл.

Критерием бластного криза служит повышение содержания бласт-ных клеток в крови или костном мозге до 30 % и более.

По морфологическим, цитохимическим и иммунофенотипичес-ким признакам бласты могут быть отнесены к гранулоцитарному, лимфоидному или эритроидному ряду.

Примерно у половины больных наблюдается миелобластный вариант криза, у трети - лимфобластный, у 10 % - эритробластный. В остальных случаях классифицировать бластные клетки невозможно (недифференцируемый вариант).

7.7. План обследования

План обследования включает:

• общий анализ крови;

• пункцию костного мозга;

• трепанобиопсию подвздошной кости;

• цитогенетическое исследование костного мозга;

• исследование периферической крови на наличие гена BCR-ABL;

• для пациентов моложе 65 лет и членов семьи желательно HLA-типирование.

7.8. Лечение

Лечение ХМЛ проводят с момента установления диагноза.

Хотя ХМЛ известен уже более 150 лет, до настоящего времени не существует достаточно эффективного метода лечения этого заболевания. Современные методы медикаментозной терапии значитель-

но удлиняют течение развернутой стадии заболевания, однако при наступлении бластного криза любой вид лечения малоэффективен. Цель лечения: полная цитогенетическая ремиссия, т. е. отсутствие Ph-хромосомы в клетках периферической крови и костного мозга. После достижения цитогенетической ремиссии каждые 3 мес в течение года необходимо исследовать периферическую кровь на наличие гена BCR-ABL. Полная гематологическая ремиссия включает разрешение спленомегалии (если она была), восстановление нормального анализа крови и нормального клеточного состава костного мозга.

В хронической стадии могут применяться следующие методы лечения.

1. Ингибиторы тирозинкиназы. Иматиниб (гливек*) используется в качестве препарата первой линии для лечения впервые выявленного ХМЛ. Более чем у 80 % больных достигается полная цитогенетическая ремиссия. Другой ингибитор тирозинкиназы - дазатиниб - используется у пациентов, для которых иматиниб оказался неэффективен.

2. Химиотерапия в высоких дозах и трансплантация костного мозга. Применяется аллогенная трансплантация от родственного или не родственного донора, подобранного по HLA-системе. Этот метод (особенно если он применяется в течение первого года болезни) позволяет добиться у 60 % больных полной клинико-гематологической ремиссии в течение 5 лет и более.

3. Биотерапия или иммунотерапия - а₂-интерферон. Интерферон, оказывая антипролиферативное, иммуномодулирующее и противовирусное действие, индуцирует дифференцировку клеток. Препарат значительно снижает количество лейкоцитов и тромбоцитов. При снижении количества лейкоцитов ниже 4х10⁹/л а₂-интерферон не должен применяться. При выраженной тромбоцитопении лечение а₂-интерфероном не проводится. При использовании одного а₂-интерферона полная гематологческая ремиссия наступает медленно и в основном у нелеченых больных с малым сроком заболевания.

4. Химиотерапия гидроксимочевиной, бусульфаном.

5. Хирургическое лечение - спленэктомия. Показаниями к спле-нэктомии при ХМЛ считаются:

• срочные - разрыв и угрожающий разрыв селезенки;

• относительные - тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами селезенки, повторные перисплениты с резко выраженным болевым синдромом; блуждающая селезенка с опасностью перекрута ножки, глубокая тромбоцитопе-

ния, обусловленная гиперспленизмом; значительно выраженные

гемолитические кризы. Общепринято начинать лечение хронической стадии ХМЛ с имати-ниба 400 мг/сут. Исключение составляют дети, имеющие идентичный по системе HLA брата или сестру, и пациенты, имеющие однояйцевого близнеца. В этом случае возможна трансплантация костного мозга. Следует принимать во внимание и экономические соображения. Так, пациент из развивающейся страны не в состоянии длительно платить за иматиниб, но может один раз заплатить за трансплантацию костного мозга.

На стадии акселерации могут применяться следующие методы лечения.

1. Трансплантация костного мозга.

2. Ингибиторы тирозинкиназы.

3. Биотерапия или иммунотерапия.

4. Химиотерапия в высоких дозах.

5. Химиотерапия.

6. Инфузия донорских эритроцитов, тромбоцитов, иногда лимфоцитов для облегчения симптомов и улучшения качества жизни.

Если ХМЛ диагностирован на стадии акселерации, можно начать терапию иматинибом в дозе 600-800 мг/сут. Если болезнь прогрессировала до стадии акселерации на фоне терапии иматинибом, следует назначить ингибитор тирозинкиназы второго поколения. При наличии подходящего донора возможна аллогенная трансплантация костного мозга.

На стадии бластного криза могут применяться следующие методы лечения.

1. Ингибиторы тирозинкиназы.

2. Моноили полихимиотерапия.

3. Химиотерапия в высоких дозах.

4. Трансплантация костного мозга донорская.

5. Паллиативная химиотерапия для облегчения симптомов и улучшения качества жизни.

Для лечения рецидивирующего ХМЛ могут применяться следующие методы.

1. Ингибиторы тирозинкиназы.

2. Трансплантация костного мозга донорская.

3. Инфузия донорских лимфоцитов.

4. Биотерапия или иммунотерапия.

Другие методы лечения.

1. Лучевая терапия. Основными показаниями считаются:

- экстрамедуллярные опухолевые образования, угрожающие жизни больного (миндалины, просвет гортани и др);

- резко выраженная спленомегалия и периспленит. Применяется гамма-терапия или телегамма-терапия на область

селезенки в дозе приблизительно 1 Гр. Количество сеансов определяется степенью уменьшения размеров селезенки и динамикой показателей общего анализа крови (лейкоцитов, тромбоцитов).

2. Лейкоцитоферез. Целью этого метода считается уменьшение массы опухолевых клеток. Основное показание - резистентность к цитостатической терапии. Срочными показаниями считаются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга, обусловленные гиперлейкоцитозом и гипертромбоцитозом.

Интермиттирующий (4-5 р/мес) или интенсивный (4-5 р/нед) лейкоцитоферез уменьшает лейкоцитоз на 75 %, тромбоцитоз - на 35 %. Как правило, используется в сочетании с цитостатической терапией.

Симптоматическая терапия заключается в проведении дезинток-сикационных мероприятий, лечении инфекционных осложнений, анемии, тромбоцитопении. Учитывая повышенный клеточный распад, сопровождающийся усилением интоксикации, гиперурикемией, при лечении цитостатическими препаратами назначается инфузион-ная терапия, аллопуринол.

7.9. Прогноз

Прогноз неоднозначен и зависит от стадии заболевания. В течение первых двух лет после постановки диагноза умирают 10 % больных, каждый последующий год - чуть меньше 20 %. Медиана выживаемости составляет примерно 4 года.

8. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

8.1. Определение

Термин «хронический лимфолейкоз» (ХЛЛ) объединяет неоднородные по своим клиническим, морфологическим и иммунологическим характеристикам заболевания опухолевой природы, в основе развития которых лежит моноклоновая пролиферация патологических

лимфоидных элементов; основу опухоли составляют морфологически зрелые лимфоциты.

8.2. Эпидемиология

Среди лейкозов по структуре и среднегодовым показателям заболеваемости ХЛЛ занимает второе место после острых лейкозов.

Наиболее распространен ХЛЛ в странах Европы и Северной Америки, где на его долю приходится до 30 % всех лейкозов. Весьма редко он наблюдается в странах Юго-Восточной и Восточной Азии. Заболевание в основном регистрируется у лиц старше 50 лет. Заболеваемость его составляет 2,5-3 случая на 100 000 населения, но у лиц в возрасте старше 60 лет - до 20 случаев на 100 000 населения. Мужчины болеют в два раза чаще женщин.

8.3. Этиология и патогенез

Возникновение заболевания преимущественно у лиц старше 50 лет, случаи семейного ХЛЛ и других лимфопролиферативных заболеваний у родственников разных поколений или выявление их у нескольких членов семьи - факты, свидетельствующие о наличии генетических факторов в развитии заболевания.

ХЛЛ относится к медленно прогрессирующим опухолям. Постепенно колонизируя костный мозг, опухоль вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения.

Около 95 % случаев заболевания - В-клеточные формы. Большинство лейкемических В-лимфоцитов содержит тяжелую цепь иммуноглобулина М или G. Наличие цитоплазматического иммуноглобулина в В-лимфоцитах доказывает, что лимфоциты при ХЛЛ представляют собой клетки одного находящегося на разных стадиях дифференцировки В-лимфоцита. На поверхности лимфоцитов отмечается экспрессия ряда антигенов. Антиген CD5, считается характерным иммунологическим маркером для подтверждения В-ХЛЛ. Экспрессия антигена CD23 позволяет отдифференцировать В-ХЛЛ от лейкемизации лимфомы, происходящей из клеток мантийной зоны лимфатического узла.

На долю Т-клеточной формы приходится около 5 % всех случаев

ХЛЛ.

Особенностью лимфоцитов при ХЛЛ считается их функциональная неполноценность. В-лимфоциты не дифференцируются до

образования плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины, поэтому у больных тяжело протекают инфекционные заболевания, которые часто становятся причиной смерти. Наряду с нарушением антителообразовния в крови больных ХЛЛ снижен титр комплемента, в меньшей степени - р-лизинов. Недостаточное количество и функциональная неполноценность Т-лимфоцитов объясняет частоту некоторых вирусных заболеваний, тяжелые поствакцинальные реакции. Нарушение иммунологического гомео-стаза становится причиной аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, выявляемых при ХЛЛ в 13-15 % случаев. Возможно, этим обусловлена и высокая частота развития второй опухоли при ХЛЛ. Наконец, функционально-инертные лимфоциты при ХЛЛ, имея очень длинный жизненный цикл (месяцы, годы), накапливаются в паренхиматозных органах и органах кроветворения, нарушая их функцию.

ХЛЛ характеризуется медленным увеличением лимфатических узлов. Но со временем их увеличение может приводить к сдавлению близлежащих органов и нарушению функции этих органов.

8.3. Классификация

Существует две классификации ХЛЛ. Классификация по Rai (1975).

• Стадия 0. В периферической крови абсолютный лимфоцитоз без аденопатии, гепатоспленомегалии, анемии или тромбоцитопе-нии. Заболевание на этой стадии медленно прогрессирующее.

• Стадия I. В периферической крови абсолютный лимфоцитоз с наличием лимфоаденопатии, но без гепатоспленомегалии, анемии или тромбоцитопении.

• Стадия II. В периферической крови абсолютный лимфоцитоз с гепатомегалией или спленомегалией с лимфоаденопатии или без.

• Стадия III. В периферической крови абсолютный лимфоцитоз и анемия (гемоглобин <100 г/л) с или без лимфоаденопатии, гепа-томегалии, спленомегалии.

• Стадия IV. В периферической крови абсолютный лимфоцитоз и тромбоцитопения <100х10⁹/л с или без аденопатии, гепатомега-лии, спленомегалии, анемии.

По Binet (1981) в течении ХЛЛ выделяют три стадии. Стадии обозначаются буквами A, B и C.

• A. Анемия и тромбоцитопения отсутствуют (гемоглобин равен или более 100 г/л; количество тромбоцитов равно или более 100х10⁹/л). Процесс захватывает менее трех из пяти зон: печень, селезенка, шея, подмышечные впадины, пах. Одностороннее или двустороннее увеличение лимфатических узлов в любой из трех последних зон засчитывается как распространение процесса в пределах одной зоны. (Стадии 0, I, II по Rai.)

• В. Анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Процесс распространяется на три и более зоны. (Стадии I, II по Rai.)

• С. Анемия (гемоглобин ниже 100 г/л) и/или тромбоцитопения (ниже 100х10⁹/л) независимо от распространения процесса по зонам. (Стадии III и IV по Rai.)

Международная рабочая группа по ХЛЛ рекомендует интегрированную по Rai и Binet классификацию: А(0), А(!), A(II), B(I), B(II),

C(III), C(IV).

Наряду с типичным ХЛЛ выделяют его варианты - пролимфоци-тарный, протекающий с парапротеинемией, преимущественно спле-номегалический, костномозговой, волосатоклеточный, опухолевый, Т-клеточный.

8.4. Клиническая картина

8.4.1. Типичный В-вариант хронического лимфолейкоза

На протяжении нескольких лет заболевание протекает бессимптомно и может выявляться случайно при диспансеризации.

Характерный признак болезни - безболезненное увеличение лимфоузлов: шейных, подмышечных, в брюшной полости, в паховой области. Иногда их увеличение обнаруживают одновременно с изменениями в крови, иногда позже. Лимфоузлы увеличиваются постепенно. Впоследствии процесс может распространиться практически на любую группу лимфоузлов. Консистенция их плотная, размеры варьируют.

По мере увеличения опухолевой массы возникают слабость, быстрая утомляемость, снижение массы тела, повышенная потливость. Нередко у больных ХЛЛ наблюдается «лимфопролиферативная триада»: немотивированный кожный зуд, повышенная потливость, плохая переносимость укусов кровососущих насекомых. Увеличение селезенки - частый симптом, сопровождается болями, чувством переполнения ниже реберной дуги; реже - увеличивается печень.

Первым признаком, позволяющим заподозрить это заболевание, считается увеличение числа лейкоцитов крови до 10-15х10⁹/л, 60-80 % которых составляют малые лимфоциты. В последующие годы абсолютный лимфоцитоз крови увеличивается.

У больных ХЛЛ угнетается гуморальный иммунитет. Развитие заболевания нередко сопровождается снижением общего уровня у-глобулинов. Инфекционные осложнения считаются одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни больных и лимитирующих продолжительность жизни при ХЛЛ. Бактериальные агенты чаще всего поражают дыхательную систему и мочевыводящие пути. Для ХЛЛ, так же как и для других В-клеточных злокачественных опухолей, характерно присоединение инфекции, вызванной вирусами герпеса. Дефект противоопухолевого иммунитета становится причиной повышенной склонности больных ХЛЛ к развитию второй опухоли.

Картина периферической крови при ХЛЛ на начальном этапе заболевания обычно представлена только лимфоцитозом. Абсолютное количество лимфоцитов с течением времени увеличивается. С увеличением числа лимфоцитов, присутствием единичных пролимфоцитов и иногда редких лимфобластов часто можно отметить характерные для ХЛЛ так называемые тени Боткина-Гумпрехта - разрушенные при приготовлении мазка ядра лимфоцитов, в которых среди глыбок хроматина можно заметить нуклеолы. Содержание нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов многие годы может оставаться на нормальном уровне.

Другое нередкое осложнение - цитопении, чаще - анемии и тром-боцитопении. У 40 % больных уже на первом году болезни обнаруживают различной степени анемию. Характер ее различен. Причинами анемии могут быть:

• появление аутоантител против эритроцитов и тромбоцитов или против эритрокариоцитов и мегакариоцитов. Аутоиммунный гемолиз подтверждается в большинстве случаев положительной прямой реакцией Кумбса и эффективностью глюкокортикоид-ных гормонов;

• скрытый гемолиз, сочетающийся со значительным увеличением селезенки. Положительный эффект оказывает спленэктомия;

• подавляющее действие лимфоцитов (в частности, Т-лимфоцитов) на клетки-предшественники эритропоэза или тромбоцитопоэза;

• лейкозная инфильтрация костного мозга.

Анемия, как правило, развивается на 3-6 году заболевания. Эффект от противоанемической, гормональной терапии незначительный. Анемия обычно сочетается с гиперлейкоцитозом и тромбо-цитопенией, с прогрессирующим увеличением размеров селезенки, что может указывать на наличие нарушений микроциркуляции в ее паренхиме.

В костном мозге при ХЛЛ находят высокий процент лимфоцитов.

Терминальная стадия ХЛЛ, проявляющаяся саркомным ростом или бластным кризом, наблюдается нечасто. Особенно редко встречается бластный криз.

8.4.2. Пролимфоцитарный вариант

Пролимфоцитарный вариант встречается редко. Характеризуется преимущественной спленомегалией и гиперлейкоцитозом. В крови, костном мозге, лимфоузлах выявляют до 50-60 % пролимфоцитов, которые считаются иммунологически более зрелыми, чем при типичном В-варианте ХЛЛ.

8.4.3. Опухолевый вариант

Для опухолевого варианта характерен выраженный рост лимфоузлов различной локализации (в том числе средостения) при относительно невысоком лимфоцитозе крови (10-20х10⁹/л). Обращает на себя внимание относительно более молодой возраст больных.

8.4.4. Спленомегалический вариант

Спленомегалический вариант встречается менее чем в 5 % случаев, характеризуется преимущественной спленомегалией, отсутствием гиперплазии или умеренным увеличением лимфоузлов, сублейкеми-ческим лимфоцитозом. Диффузный тип лимфатической инфильтрации костного мозга отличает этот вариант от лимфоцитомы селезенки.

8.4.5. Костномозговой вариант

Костномозговой вариант характеризуется отсутствием увеличения лимфоузлов, печени, селезенки. Наблюдается глубокая панци-топения, обусловленная диффузной инфильтрацией костного мозга малыми лимфоцитами с плотным хроматином ядра. Анемия с трудом купируется трансфузиями эритроцитарной массы.

8.4.6. Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз - особая форма В-клеточного ХЛЛ, встречается в 1-3 % случаев среди всех лейкозов. Возраст больных колеблется от 19 до 90 лет, чаще болеют мужчины. В большинстве случаев обнаруживается увеличение селезенки и несколько реже печени. Периферические лимфоузлы, как правило, небольших размеров. В крови отмечается цитопения, увеличение количества лимфоцитов, часто обнаруживаются волосатые клетки, имеющие тонкие отростки цитоплазмы, уменьшено количество гранулоцитов, моноцитов.

8.4.7. Т-клеточный вариант

Т-клеточный вариант ХЛЛ диагностируется в 1,5-5 % случаев. Чаще протекает с изолированной спленомегалией и поражением кожи. Количество лейкоцитов в крови не превышает 15х10⁹/л. В аспиратах и биоптатах костного мозга обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию.

8.4.8. Хронический лимфолейкоз с поражением кожи (форма Сезари)

Отдельную форму представляет собой ХЛЛ с поражением кожи - форма Сезари, характеризуется поражением кожи, кожным зудом, появлением локальных лимфатических инфильтратов под эпидермисом, которые затем могут стать тотальными. Постепенно нарастают лимфоцитоз и процент уродливых лимфоцитов в крови. Доказана их принадлежность к Т-клеткам.

8.5. Верификация диагноза

Диагностическими критериями ХЛЛ считаются:

• количество лимфоцитов в периферической крови;

• характерная морфология лимфоцитов;

• иммунофенотипирование.

Критерием диагноза считается количество лимфоцитов в периферической крови более 5,0х10⁹/л. ХЛЛ может быть диагностирован и у пациентов с лимфоцитозом в пределах 3-5,0х10⁹/л при характерной морфологии лимфоцитов, выявляемой при иммунофенотипирова-нии. Однако столь ранняя постановка диагноза не оказывает благоприятного влияния на течение и прогноз заболевания.

По морфологическим критериям можно выделить два вида ХЛЛ. При типичном ХЛЛ более 90 % малых лимфоцитов с глыбками хроматина, нечеткими нуклеолами и скудной цитоплазмой. У 15 % больных

морфология лимфоцитов атипичная за счет наличия более 10 % про-лимфоцитов или более 15 % лимфоплазмоцитов.

Иммунофенотипирование должно быть проведено во всех случаях, когда проводится лечение, а также при низком содержании лимфоцитов для подтверждения или исключения диагноза ХЛЛ и у больных с атипичной морфологией лимфоцитов. Выявляют поверхностный иммуноглобулин и антигены CD5, CD19, CD23.

Исследование костного мозга не считается обязательным для постановки диагноза ХЛЛ, но может иметь значение для выявления причины цитопении, оценки прогноза и ответа на терапию. Биопсия лимфоузла также не считается обязательной для постановки диагноза ХЛЛ, но может быть показана при неясном диагнозе, при огромном разрастании лимфоузлов в одной области и для исключения трансформации в лимфому. Цитогенетическое исследование, УЗИ, КТ могут помочь в неясных случаях.

Дополнительным диагностическим признаком считается присутствие теней Гумпрехта в мазке крови.

8.6. Лечение

ХЛЛ отличается сравнительно более благоприятным течением по сравнению с другими формами лейкозов. Лечение зависит от стадии заболевания.

На стадии А рекомендуются лишь общетерапевтические мероприятия: рациональный режим труда и отдыха; благоприятная психоэмоциональная окружающая обстановка; полноценное хорошо сбалансированное питание, обогащенное витаминами; тщательный уход за полостью рта; санация всех очагов инфекции.

Показанием к началу химиотерапии считается переход заболевания на стадию В или наступление любого из следующих событий:

1. Признаки недостаточности костного мозга - анемия или тром-боцитопения.

2. Значительная (более 10 см) или прогрессирующая лимфоадено-патия.

3. Наличие спленомегалии, вызывающей клиническую симптоматику или сопровождающуюся гиперспленизмом.

4. Прогрессирующий лимфоцитоз более 50 % за 2 мес или в 2 раза за 6 мес.

5. Системные проявления: потеря веса более 10 % за последние полгода, лихорадка более 38 °С в течение более чем 2 нед, выраженная слабость, ночные поты.

6. Развитие аутоиммунной цитопении.

Цель лечения: достижение полного клинико-гематологического ответа, что подразумевает отсутствие симптомов, увеличенных лимфоузлов, нормальные размеры печени и селезенки, в периферической крови гемоглобин >110 г/л, нейтрофилы >1,50х10⁹/л, лимфоциты <4,0х10⁹/л, тромбоциты >100х10⁹/л, в пунктате костного мозга <30 % лимфоцитов, в биоптате костного мозга отсутствуют интерстици-альные и нодулярные инфильтраты.

В качестве начальной терапии на стадии В при высоком лейкоцитозе пациентам, которые не подходят для трансплантации костного мозга, назначают хлорамбуцил (лейкеран*). Если пациент подходит для аллогенной трансплантации костного мозга, в качестве начальной терапии обычно назначают флударабин или флударабин в комбинации с циклофосфамидом.

Показаниями для назначения препаратов второй линии считается прогрессирование заболевания, несмотря на проведение начальной терапии или рецидив заболевания.

При необходимости повторного курса лечения рекомендуется назначать препараты, оказавшие положительный эффект первоначально: низкие дозы хлорамбуцила или флударабина. При отсутствии эффекта от этих препаратов альтернативой может быть комбинация флударабина и циклофосфамида. Пациентам, резистентным к флударабину, рекомендуются высокие дозы преднизоло-на. Возможно также применение моноклональных антител алемту-зунаба и ритуксимаба. Первый препарат рекомендуется назначать пациентам в качестве монотерапии, а второй - в комбинации с флударабином.

Трансплантация собственного костного мозга возможна у больных с полной или частичной ремиссией, которые способны выдержать химиотерапию в высоких дозах. Аллогенная трансплантация возможна у пациентов более молодого возраста с хорошим соматическим статусом.

8.7. Лечение осложнений

Профилактика и лечение инфекций. Рутинное профилактическое назначение антибиотиков рекомендуется всем пациентам, получающим аналоги пурина или алемтузунаб. Прием антибиотиков должен продолжаться, по крайней мере, еще полгода после прекращения приема этих препаратов. Для профилактики вирусных инфекций реко-

мендуется прием противовирусных препаратов, для профилактики кандидоза - флюконазол. В случае неэффекктивности антибиотиков и при наличии гипогаммаглобулинемии возможно применение внутривенного иммуноглобулина.

Лимфоцитаферез применяется при лейкоцитозе более 200х10⁹/л, анемии, тромбоцитопении, препятствующих проведению цитоста-тической терапии, а также при развитии резистентности к цитоста-тикам.

Лучевая терапия показана при преимущественном и резко выраженном увеличении отдельных групп лимфоузлов и селезенки, генерализованной лимфоаденопатии. Лучевая терапия приводит к уменьшению размеров селезенки, лимфоузлов. Как правило, в зоне облучения лимфоидная инфильтрация не рецидивирует.

Спленэктомия показана, если:

• спленомегалия не поддается влиянию лучевой и цитостатической терапии и создает выраженный абдоминальный дискомфорт и компрессию органов брюшной полости;

• возникают частые инфаркты селезенки;

• наблюдаются варианты заболевания, протекающие с преимущественной спленомегалией и сублейкемическим лейкоцитозом;

• возникают аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцито-пения, не поддающиеся лечению глюкокортикоидами.

8.8. Прогноз

ХЛЛ остается достаточно медленнотекущим заболеванием. Длительность жизни больных может варьировать от 1-2 лет до нескольких десятков лет. Средняя продолжительность жизни составляет около 10 лет.

9. КУРАЦИЯ БОЛЬНЫХ

Задачи курации.

• Формирование навыков опроса и осмотра больных с ХМЛ и ХЛЛ.

• Формирование навыков постановки предварительного диагноза на основании данных опроса и осмотра.

• Формирование навыков составления программы обследования и лечения, исходя из предварительного диагноза.

10. КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР БОЛЬНОГО

Клинический разбор проводится преподавателем или студентами под непосредственным руководством преподавателя. Задачи клинического разбора.

• Демонстрация методики опроса и осмотра больных ХМЛ и ХЛЛ.

• Контроль навыков осмотра и опроса студентами больных ХМЛ и

ХЛЛ.

•Демонстрация методики постановки диагноза ХМЛ и ХЛЛ на основании данных опроса, осмотра и обследования пациента.

• Демонстрация методики составления плана обследования и лечения.

В ходе занятия разбираются наиболее типичные и/или сложные с диагностической и/или лечебной точки зрения случаи ХМЛ и ХЛЛ. В заключении клинического разбора следует сформулировать структурированный окончательный или предварительный диагноз и составить план обследования и лечения пациента. Результаты работы фиксируются в дневнике курации.

11. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Клиническая задача ? 1

Больной В., 48 лет, обратился к участковому врачу c жалобами на боли в горле при глотании и повышение температуры до 38 °С. Накануне он повторно пил холодную воду, ел мороженое. Перенесенные заболевания: ОРВИ - раз в год. Семейный анамнез не отягощен. Вредных привычек нет.

При осмотре: состояние средней тяжести. Температура тела 38,3 °С. Больной нормостенического телосложения, рост - 168 см, вес - 66 кг. Кожные покровы бледные, умеренно влажные, эластичность кожи хорошая. Отеков нет. Отмечается припухание боковых поверхностей шеи с обеих сторон. Пальпируются безболезненные, подвижные, не спаянные между собой и окружающими тканями, плотноватой консистенции шейные лимфатические узлы, размером с грецкий орех. Подчелюстные лимфоузлы размером с горошину, болезненные с обеих сторон. Другие группы лимфатических узлов не пальпируются. При осмотре костей черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей болезненность и деформации не отмечаются. ЧД - 16 в минуту.

При аускультации над легкими определяется везикулярное дыхание, хрипов нет. При аускультации сердца тоны звучные. Шумов нет. Ритм правильный. ЧСС - 85 в минуту. АД 120/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпируется у края правой реберной дуги. Селезенка не пальпируется.

Анализ крови: эритроциты - 4,6х10¹²/л, НЬ - 120 г/л, тромбоциты - 255х10⁹/л, лейкоциты - 20,3х10⁹/л, палочкоядерные -3%, сегментоядерные - 44 %, эозинофилы - 2 %, лимфоциты - 50 %, моноциты - 1 %. СОЭ - 35 мм/ч, в миелограмме 60 % лимфоцитов.

Проводилось лечение амоксициллином по 3 г/сут в течение 8 дн. Воспалительные изменения в горле исчезли, нормализовались подчелюстные лимфоузлы. Шейные лимфоузлы остались без изменения.

1. Какие симптомы и синдромы имеются у больного?

2. Сформулируйте клинический диагноз.

3. Какие дополнительные исследования необходимо провести больному для подтверждения диагноза?

4. Назначьте лечение.

Клиническая задача ? 2

Больной К., 63 года, поступил в терапевтическое отделение с жалобами на слабость, недомогание, повышенная потливость, снижение аппетита, похудание, ощущение тяжести в левом подреберье, возникшее 5-6 мес назад, боли в костях верхних и нижних конечностей, легкое образование синяков на коже. Другие перенесенные заболевания отрицает. Вредных привычек нет. Семейный анамнез не отягощен. Профессиональный анамнез: 40 лет проработал рентгенологом.

При осмотре: состояние тяжелое. Температура тела 37,3 °С. Больной нормостенического телосложения, рост - 165 см, вес - 60 кг. Кожные покровы бледные, умеренно влажные, кожа дряблая. На коже предплечий небольшие единичные геморрагии. Лимфоузлы не увеличены. При пальпации определяются подчелюстные лимфоузлы, размером с горошину, эластической консистенции, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями. Другие группы лимфоузлов не пальпируются. При осмотре костей черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей болезненность и деформации не отмечаются. ЧД - 20 в минуту. При аускультации над легкими определяется везикулярное дыхание, хрипов нет. При аускультации

сердца тоны глухие. Шумов нет. Ритм правильный. ЧСС - 89 в минуту. АД 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпируется на 4 см ниже края правой реберной дуги, край печени плотный, ровный, гладкий, безболезненный. Отмечается выбухание в левой половине живота. Селезенка выступает из-под реберного края на 15 см, плотная, безболезненная, поверхность гладкая. При перкуссии селезенки по Х ребру: длинник - 30 см, поперечник - 22 см (между IX и XI ребрами).

Анализ крови: НЬ - 103 г/л, эритроциты - 3,3х10¹²/л, цветовой показатель - 0,95, тромбоциты - 98х10⁹/л, лейкоциты - 39х10⁹/л, миелобласты - 12 %, промиелоциты - 3 %, миелоциты - 7 %, мета-миелоциты - 12 %, палочкоядерные - 8 %, сегментоядерные - 40 %, лимфоциты - 10 %, базофилы - 2 %, эозинофилы - 6 %.

СОЭ - 64 мм/ч.

1. Какие симптомы и синдромы имеются у больного?

2. Сформулируйте клинический диагноз.

3. Какие дополнительные исследования необходимо провести больному для подтверждения диагноза?

4. Назначьте лечение.

Клиническая задача ? 3

Больной Б., 64 года, был доставлен в клинику с диагнозом анемия. Больной предъявлял жалобы на слабость, головокружение, боли за грудиной сжимающего характера, сопровождающиеся одышкой при физической нагрузке (ходьбе до 300 м), сердцебиение, повышенную потливость, зуд, субфебрильную температуру. В течение 3 лет страдает ХЛЛ. Ухудшение состояния в течение полугода, когда впервые появились и стали нарастать вышеописанные жалобы. В течение 2 мес отмечает субфебрильную температуру. Поводом для госпитализации стала нарастающая слабость и головокружение, из-за которых больной упал на улице, сознание не терял. Была вызвана бригада «скорой помощи», и в связи со значительной бледностью кожных покровов был предположен диагноз анемии. Пять лет назад перенес ИМ. После ИМ боли в области сердца не повторялись. Вредных привычек нет. Семейный анамнез не отягощен.

При осмотре: состояние тяжелое. Температура тела 37,3 °С. Больной нормостенического телосложения, рост - 170 см, вес - 50 кг. Кожные покровы бледные, умеренно влажные. Лимфоузлы не увеличены.

Пальпируются безболезненные, плотные, не спаянные между собой и окружающими тканями шейные, паховые, аксиллярные лимфоузлы, размером с фасоль. Другие группы лимфоузлов не пальпируются. Костная система не изменена. Пальпация костей черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей безболезненна. ЧД - 22 в минуту. При аускультации над легкими определяется везикулярное дыхание, хрипов нет. При аускультации сердца тоны приглушены. Шумов нет. ЧСС - 100 в минуту. Ритм правильный. АД 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпируется на 3 см ниже края правой реберной дуги, плотная, край острый, ровный, гладкий, безболезненный. Селезенка выступает из-под реберного края на 5 см, плотная, безболезненная.

Анализ крови: НЬ - 75 г/л, эритроциты - 2,3х10¹²/л, цветной показатель - 1,0, лейкоциты - 78х10⁹/л, палочкоядерные - 0 %, сегментоядерные - 18 %, эозинофилы - 2 %, лимфоциты - 80 %, моноциты - 0 %. СОЭ - 55 мм/ч. Тромбоциты - 130х10⁹/л.

Биохимический анализ крови: общий белок - 72 г/л, мочевина - 5,0 ммоль/л, креатинин - 58 мкмоль/л, холестерин - 4,3 ммоль/л, билирубин - 11 мкмоль/л, ACT - 40 ЕД/л, АЛТ - 35 ЕД/л, КФК - 52 ЕД/л, глюкоза - 6,7 ммоль/л, К+ - 4,0 ммоль/л, Na+ - 129 ммоль/л.

1. Какие симптомы и синдромы имеются у больного?

2. Сформулируйте клинический диагноз.

3. Какие дополнительные исследования необходимо провести больному для подтверждения диагноза?

4. Назначьте лечение.

Клиническая задача ? 4

Больная Г., 58 лет, поступила в гинекологическую клинику по поводу маточного кровотечения. Кроме того, больная жаловалась на повышенную потливость, слабость, отсутствие аппетита, похудание, боли в правом и левом подреберьях, легкое образование синяков. Считает себя больной в течение 2 мес, когда появились и стали нарастать вышеперечисленные жалобы. Маточное кровотечение возникло в день поступления, было значительным. Перенесенные заболевания отрицает. Вредных привычек нет. Менопауза в течение 10 лет.

При осмотре: состояние тяжелое. Температура тела 36,9 °С. Больная нормостенического телосложения, рост - 165 см, вес - 68 кг. Кожные

покровы бледные, умеренно влажные, кожа дряблая. На коже предплечий небольшие многочисленные геморрагии. Отеков нет. Лимфоузлы не увеличены. Пальпируются подмышечные лимфоузлы, размером с фасоль, плотной консистенции, подвижные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями. Другие группы лимфоузлов не пальпируются. Костная система не изменена. Пальпация костей черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей безболезненна, трубчатых костей - болезненна. ЧД - 22 в минуту. При аускультации над легкими определяется жесткое дыхание, хрипов нет. При аускуль-тации сердца тоны глухие. Шумов нет. ЧСС - 100 в минуту. Ритм правильный. АД 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпируется на 3 см ниже края правой реберной дуги, край печени плотный, ровный, гладкий, безболезненный. При осмотре области селезенки отмечается выбухание в левой половине живота. Селезенка выступает из-под реберного края на 15 см, плотная, безболезненная, поверхность гладкая. При перкуссии селезенки по Х ребру: длин-ник - 25 см, поперечник - 20 см (между IX и XI ребрами).

Анализ крови: НЬ - 108 г/л, эртроциты - 3,3х10¹²/л, цветной показатель - 0,9, тромбоциты - 110х10⁹/л, лейкоциты - 98х10⁹/л, мета-миелоциты - 2 %, миелоциты - 20 %, палочкоядерные - 20 %, сегментоядерные - 45 %, эозинофилы - 1 %, лимфоциты - 12 %.

СОЭ - 55 мм/ч.

Анализ мочи: удельный вес - 1020, белок - следы, лейкоциты - 2-4 в поле зрения, много уратов.

1. Какие симптомы и синдромы имеются у больного?

2. Сформулируйте клинический диагноз.

3. Какие дополнительные исследования необходимо провести больному для подтверждения диагноза?

4. Назначьте лечение.

12. ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ

12.1. Ответы на тестовые задания исходного уровня

1. Б.

2. Б.

3. Г.

4. В.

5. Б.

6. Д.

7. Д.

8. В.

9. В.

10. В.

11. А.

12. Б.

13. Д.

14. Б.

15. Б.

16. Г.

17. А.

18. Б.

19. Б.

20. Г.

12.2. Ответы на ситуационные задачи

Клиническая задача ? 1

1. У данного пациента наблюдается синдром вторичного иммунодефицита (подверженность инфекционным заболеваниям), синдром опухолевого роста (увеличение лимфоузлов).

2. Следует подозревать ХЛЛ, стадия А (I).

3. У данного пациента выявлен лейкоцитоз 20х10⁹/л, лимфоцитоз 50 %, т. е. 10х10⁹/л лимфоцитов в периферической крови, и количество лимфоцитов в миелограмме составляет 60 %.

4. На стадии А (I) проводится симптоматическая терапия, направленная на профилактику и лечение инфекционных осложнений.

Клиническая задача ? 2

1. У данного пациента наблюдается миелопролиферативный синдром, интоксикационный синдром, анемический синдром, геморрагический синдром, синдром опухолевого роста (увеличение печени, селезенки).

2. ХМЛ, стадия акселерации. Гепатоспленомегалия, анемия легкой степени, тромбоцитопения.

3. Необходимо исследование стернального пунктата, в котором будет обнаружена миелоидная пролиферация костного мозга; обнаружение Ph-хромосомы.

4. На стадии акселерации в качестве первой линии необходимо проводить трансплантацию костного мозга, далее следуют ингибитор тирозинкиназы иматиниб, интерферон, моноили полихимиотерапия гидроксимочевиной или бусульфаном.

Клиническая задача ? 3

1. Синдром анемический, интоксикационный, опухолевого роста, гепатоспленомегалия.

2. ХЛЛ, стадия С (III). Нормохромная анемия средней степени тяжести.

3. У данного пациента выявлен лейкоцитоз 78х10⁹/л, лимфоцитоз 80 %, т. е. 62,4х10⁹/л лимфоцитов в периферической крови.

4. На стадии С проводится полихимиотерапия, включающая комбинацию трех препаратов - циклофосфамида, винкристина и пред-низолона. Для увеличения уровня гемоглобина - переливание эрит-роцитарной массы.

Клиническая задача ? 4

1. Миелопролиферативный, геморрагический - вследствие тром-боцитопении, анемический, мочекислый диатез, синдром опухолевого роста.

2. Основной: ХМЛ, хроническая стадия. Анемия нормохромная легкой степени, тромбоцитопения, вторичная подагра.

3. Для подтверждения диагноза необходимы стернальная пункция (миелоидная пролиферация костного мозга), определение активности ЩФ нейтрофилов (менее 25 ЕД), выявление филадельфийской хромосомы.

4. В качестве препарата первой линии следует назначить ингибитор тирозинкиназы иматиниб (гливек*). Далее следуют трансплантация костного мозга, применение а₂-интерферона, химиотерапия гидрок-симочевиной, бусульфаном. Аллопуринол 100-300 мг, переливание тромбоцитарной массы.