Глава 6. СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ

СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ

Системные васкулиты (СВ) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов различного калибра с иммунным воспалением, некрозом сосудистой стенки и вторичным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. Клинические признаки зависят от типа, размера и локализации пораженных сосудов, а также от активности системного воспаления. Воспалительное поражение сосудистой стенки артерий или вен различного калибра часто приводит к развитию окклюзии сосуда, нарушению микроциркуляции и последующей ишемией органов и тканей вплоть до возникновения инфарктов и некрозов.

Различают первичные и вторичные СВ:

• первичные СВ - генерализованные поражения сосудов, служащие самостоятельными нозологическими формами;

• вторичные СВ - поражения сосудов чаще всего локального характера, развивающиеся при других заболеваниях (например, при ИЭ, диффузных заболеваниях соединительной ткани, РА и др.), а также при опухолях, инфекционных поражениях и лекарственной болезни.

Заболеваемость СВ колеблется от 0,4 до 14 случаев и более на 100 тыс. человек. СВ относят к числу относительно редких заболеваний, но в последние годы отмечена тенденция к увеличению их распространенности. Их чаще регистрируют у мужчин, чем у женщин, и они могут развиваться в любом возрасте, но преимущественно - в возрасте 40-50 лет жизни. Пик заболеваемости нередко приходится на зиму и весну.

Этиология

Причина возникновения большинства первичных СВ неизвестна. Лишь некоторые формы этих заболеваний удается четко связать с определенными пу-

сковыми факторами, такими, как лекарственная гиперчувствительность, вирус гепатита В или С, цитомегаловирус, парвовирус В19 или ВИЧ-инфекция. Обострения некоторых СВ ассоциируются с бактериальным поражением верхних дыхательных путей, особенно с носительством золотистого стафилококка. Большое значение имеют генетически обусловленные нарушения иммунной системы.

Патогенез

Механизм поражения сосудистой стенки изучен далеко не полностью. Выделяют несколько основных патогенетических механизмов, определяющих клинические особенности той или иной формы СВ:

• поражение сосудов, связанное с иммунными комплексами;

• поражение сосудов, связанное с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА);

• поражение сосудов, связанное с органоспецифическими антителами;

• поражение сосудов, связанное с нарушением клеточного иммунного ответа и образованием гранулем.

Перечисленные механизмы могут участвовать в развитии заболеваний как в отдельности, так и в сочетании.

В зависимости от клинической активности васкулита предложено выделять следующие фазы заболевания:

• полная ремиссия - отсутствие признаков активности патологического процесса и необходимости в лечении при нормальном содержании СРБ;

• частичная ремиссия - существенное уменьшение активности;

• неактивная фаза - пациентов считают «неактивными», если у них развивается полная ремиссия, не требующая проведения поддерживающего лечения;

• «большое» обострение - вовлечение в патологический процесс жизненно важных органов и систем (легких, почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы), вызывающее необходимость назначения полноценного лечения (глюкокортикоидов, цитостатических препаратов и плазмафереза);

• «малое» обострение - возвращение нерезко выраженных симптомов.

СВ характеризуются хроническим течением с чередованием периодов обострения и ремиссий. Обострения возникают под влиянием неспецифических факторов (инсоляция, переохлаждение, неспецифическая инфекция, вакцинация);

В этой главе будут рассмотрены клиническая картина и диагностический поиск при следующих СВ: узелковом полиартериите, микроскопическом полиартериите (полиангиите), неспецифическом аортоартериите (артериит Такаясу), гранулематозе Вегенера и геморрагическом васкулите.

УЗЕЛКОВЫЙ ПОЛИАРТЕРИИТ

Узелковый полиартериит (УП) - СВ с преимущественным вовлечением в патологический процесс артерий среднего калибра. Сущность заболевания состоит в развитии деструктивно-пролиферативного панартериита на иммунной основе. Исходом и осложнениями васкулита служат облитерация, тромбоз,

аневризмы и разрывы сосудов. Это приводит к поражению внутренних органов, кровоснабжение которых осуществляют пораженные сосуды. В органах возникают инфаркты, очаги некроза, атрофии и склероза с последующим развитием функциональной недостаточности.

УП относят к редким заболеваниям, частота возникновения которого колеблется от 0,7 до 6,3 случая на 100 тыс. населения. Мужчины болеют в 2,5-3 раза чаще, чем женщины. Средний возраст заболевших колеблется в пределах 35- 43 лет.

Этиология

Точные причины развития УП не известны, но имеющиеся наблюдения позволяют считать, что заболевание может возникать после приема некоторых лекарственных средств (сульфаниламиды, антибиотики, препараты висмута, йода, в том числе рентгеноконтрастные, фурагиновые производные, анальгетики и туберкулостатики) и введения сывороток. Исключительно большое значение придают перенесенной вирусной инфекции: в крови больных УП достаточно часто (в 30-80% случаев) в большом количестве обнаруживают поверхностный антиген гепатита В (HB_sAg), а также ЦИК, в состав которых он входит. Известна роль цитомегаловируса и вируса простого герпеса в этиологии УП. Генетическая предрасположенность также играет определенную роль в развитии заболевания.

Патогенез

Под воздействием различных внешних факторов на фоне генетически детерминированной измененной иммунной реактивности возникает нарушение иммунного ответа, выражающееся в образовании большого количества мелких растворимых иммунных комплексов, циркулирующих в сосудистом русле. В состав иммунного комплекса входят антиген (в частности, HB_sAg), антитело к нему и комплемент. Иммунные комплексы активно откладываются под эндотелием сосудов, что приводит к повышению сосудистой проницаемости, развивающемуся под влиянием вазоактивных аминов, которые высвобождаются из базофилов и тучных клеток или тромбоцитов при их дегрануляции в результате активации комплемента. Отложение иммунных комплексов в стенке сосуда приводит к воспалительному процессу и развитию выраженных морфологических изменений в ней. Большую роль придают реологическим и микроциркуляторным нарушениям, а также нарушениям процесса гемостаза с возникновением тенденции к гиперкоагуляции. Воспалительный процесс стенки сосуда в сочетании с нарушением микроциркуляции и микротромбозами обусловливает широкий спектр патологических изменений сосудов. В дальнейшем в заболевание вовлекаются внутренние органы (особенно часто - почки), что делает клиническую картину весьма разнообразной.

Клиническая картина

В связи с множественностью поражения различных сосудистых областей клиническая картина УП отличается выраженной полиморфностью. Особен-

ность заболевания - несоответствие морфологических изменений органов клиническим симптомам: при значительных морфологических изменениях нарушения со стороны пораженного органа или системы могут полностью отсутствовать. Схематически клинические признаки УП можно представить в виде нижеперечисленных синдромов.

• Почечный синдром, регистрируемый у 60-80% больных, может быть следствием поражения почечных артерий. По современным представлениям при классическом УП отмечают сосудистый тип почечных нарушений. Быстрое нарастание почечной недостаточности, как правило, связано с множественными, обычно безболевыми инфарктами почек. У одной трети больных отмечают АГ, вызванную почечным васкулитом. Существование поражения почек - прогностически неблагоприятный признак.

• Нейропатический синдром регистрируют у 50-60% больных. Он характеризуется развитием несимметричных множественных мононевритов, реже - менингоэнцефалитов, мозговых инсультов (с возможным возникновением эпилептических припадков и психических нарушений) и полиневритов.

• Абдоминальный синдром (6-44% случаев) манифестирует в виде болей в животе в сочетании с диспептическими расстройствами, желудочнокишечными кровотечениями (у 6-7% больных) и симптомами перитонита, обусловленными образованием некрозов и язв тонкой, а иногда и толстой кишки. Возможно увеличение печени (иногда - в сочетании с увеличением селезенки), а также поражение поджелудочной железы, имитирующее хронический панкреатит и реже - опухоль.

• Сердечно-сосудистый синдром (36-58% случаев) представлен АГ, кардиомегалией, коронариитом, нарушениями ритма сердца, стенокардией (с нетипичными болями) и ИМ (чаще - без зубца Q), протекающими без выраженного болевого приступа.

На первом этапе диагностического поиска можно получить сведения, указывающие на особенности начала болезни, остроту процесса и преимущественное поражение тех или иных органов.

В анамнезе у больных УП есть указания на перенесенный острый гепатит, сопровождающийся желтухой, контакт с больными вирусным гепатитом, переливание крови, а также возникновение первых симптомов болезни после приема вышеуказанных лекарственных веществ. Заболеванию также предшествуют острые респираторные инфекции, переохлаждение, инсоляция, вакцинация и психоэмоциональный стресс. Болезнь обычно развивается постепенно, реже отмечают острое начало (чаще - у больных лекарственным УП). Первые симптомы классического УП - лихорадка, боли в мышцах, кожные высыпания и похудание. Выраженность всех этих признаков может быть весьма различной. Лихорадка занимает ведущее место в клинической картине болезни. Она отличается неправильным типом, не поддается действию антибиотиков, но быстро снижается при назначении глюкокортикоидов. В дальнейшем при развитии симптомов органных поражений температура тела нормализуется, так что значительным упорством лихорадка отличается лишь в самом начале болезни. Похудание при УП достигает достаточно выраженной степени, что создает

предпосылки для совершения диагностических ошибок (у таких больных прежде всего предполагают онкологическое заболевание).

Миалгии и артралгии доминируют в начале заболевания. Обычно отмечают боли в икроножных мышцах и коленных суставах.

В части случаев в самом начале болезни и позднее можно отметить абдоминальные кризы - приступы сильных болей в животе без четкой локализации, иногда сопровождающиеся расстройством стула. При дальнейшей эволюции заболевания возникают симптомы поражения других органов.

Для поражения почек с гипертоническим синдромом характерны церебральные жалобы, связанные с повышением АД. При поражении сердца болевой синдром регистрируют нечасто. Поражение периферических сосудов манифестирует болями в конечностях, парестезиями и нарушением чувствительности.

В целом на первом этапе обнаруживают различные изменения, напоминающие субъективные симптомы самых разных заболеваний, что значительно затрудняет диагностику.

Ha втором этапе диагностического поиска в начале развития болезни не удается обнаружить какие-либо существенные изменения со стороны внутренних органов. В развитой стадии заболевания можно определить высокую устойчивую АГ. Абдоминальный синдром в ряде случаев манифестирует тромбозами сосудов брыжейки с развитием инфарктов органов брюшной полости (поджелудочная железа, селезенка), что выражается в возникновении симптомов раздражения брюшины и резкой болезненности при пальпации живота. Другой признак абдоминального синдрома - развитие перитонита в результате перфорации язв или гангрены кишечника. На абдоминальный синдром могут указывать желудочно-кишечные кровотечения.

Для нейропатического синдрома характерны моно- и полиневриты (обязательно асимметричные). Чаще отмечают поражение нижних конечностей с развитием пареза стопы.

У 15-30% больных обнаруживают изменения кожи в виде образования узелков по ходу сосудистых стволов, а иногда - гангрену кончиков пальцев.

На третьем этапе диагностического поиска можно получить информацию, свидетельствующую об активности процесса и поражения внутренних органов. На активность заболевания указывают острофазовые показатели (нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, диспротеинемия в сочетании с гипер-α₂-глобулинемией, увеличение содержания СРБ). Нередко развивается гипохромная анемия. Специфических иммунологических тестов для диагностики УП не существует. Большое значение имеет обнаружение маркеров вируса гепатита В или С (HBV ДНК или HCV РНК) с активной репликацией в сыворотке крови, а также повышение активности АСТ, АЛТ, γ-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы.

При поражении почек закономерно обнаруживают протеинурию и микрогематурию. В случае его прогрессирования отмечают увеличение содержания мочевины и креатинина; почечная фильтрация снижается.

При поражении сердца на ЭКГ можно обнаружить инфарктоподобные изменения, при рентгенологическом исследовании - увеличение размеров сердца (преимущественно за счет левого желудочка).

Биопсию скелетной мышцы и кожи целесообразно проводить только в случаях выраженных миалгий (обычно - в острой фазе болезни) или при изменениях кожи. Кожная биопсия позволяет обнаружить поражение мелких сосудов, но этот признак недостаточно специфичен и не всегда коррелирует с системным поражением сосудов. Мышечная биопсия дает положительные результаты у 30-50% больных.

Биопсия почки имеет значение для дифференциальной диагностики классического УП и микроскопического полиартериита.

Ангиография рекомендована в случае невозможности проведения биопсии или при получении неспецифических результатов, а также перед биопсией почки для обнаружения микроаневризм, которые при ее проведении могут привести к кровотечению.

Течение

УП - прогрессирующее заболевание с различными вариантами течения - от медленно развивающегося до острых форм. В настоящее время выделяют следующие варианты течения УП.

• Благоприятное (доброкачественное) течение отмечают у больных с кожными поражениями без нарушения функций внутренних органов. У таких пациентов возможны рецидивы кожного васкулита с длительными ремиссиями (до 3-5 лет).

• Медленно прогрессирующее течение без АГ регистрируют у половины больных. В клинической картине доминируют остаточные признаки периферических невритов и нарушения кровообращения в конечностях. Оптимальное медикаментозное лечение позволяет поддерживать удовлетворительное состояние больных до десяти лет и более. Часть из них сохраняют трудоспособность.

• Рецидивирующее течение возможно при различных вариантах болезни. Обострения возникают при отмене лечения (глюкокортикоиды, цитостатические препараты) или снижении дозы лекарственных средств, а также после интеркуррентной инфекции, лекарственной аллергии и переохлаждения. Возникновение новых органных поражений существенно ухудшает прогноз.

• Быстро прогрессирующее течение отмечают при тяжелом поражении почек со злокачественной АГ. Прогноз определяет быстрота развития почечной и сердечной недостаточности. Длительность заболевания при злокачественной АГ обычно не превышает 2-5 лет.

• Острое течение с продолжительностью жизни от полугода до года в настоящее время регистрируют редко, что связано со своевременной диагностикой и ранним началом лечения. При остром течении отмечают множественное поражение внутренних органов с тяжелой нефропатией, быстро прогрессирующей почечной недостаточностью, тяжелым абдоминальным синдромом и кахексией.

Причиной смерти более чем у половины больных УП служит поражение почек с развитием ХПН или АГ. В 10-12% случаев причина смерти - церебральные расстройства, связанные с васкулитом головного мозга. Сердечная недостаточность вследствие АГ служит причиной смерти 15% больных. По-

ражение ЖКТ (перфорация язв кишечника с перитонитом и кровотечением) приводит к смерти пациентов в 12-14% случаев. В ряде случаев смертельный исход наступает от осложнений медикаментозного лечения и инфекционных заболеваний (в том числе туберкулеза и сепсиса).

Диагностика

Так как при УП нет каких-либо патогномоничных симптомов, диагностика может представлять существенные трудности. Отправная точка в установлении диагноза - клиническая картина заболевания.

Ниже представлены диагностические критерии УП:

• потеря массы тела с момента начала заболевания более чем на 4 кг, не связанная с особенностями питания;

• сетчатое ливедо (расширение мелких кожных сосудов в виде сетки);

• боль или болезненность в области яичек, не связанная с инфекционным поражением или травмой;

• миалгии;

• мононеврит или полинейропатия;

• диастолическое АД более 90 мм рт.ст.;

• повышение концентрации креатинина в крови;

• присутствие маркеров вирусного гепатита В в крови;

• изменения при артериографии;

• данные биопсии (некротизирующий васкулит, фибриноидный некроз, нейтрофильный инфильтрат).

Три критерия и более обладают чувствительностью 82,2% и специфичностью 86,6%.

Для клинической диагностики наиболее характерны следующие признаки (Е.Н. Семенкова, 2001):

• мужской пол (соотношение больных мужчин и женщин - 6:1);

• поражение почек (80% случаев);

• злокачественная АГ (30%);

• обнаружение маркеров вирусного гепатита В в крови (частота регистрации признака - до 90%);

• на ранней стадии (1-3 мес) - лихорадка, истощение, миалгии;

• в развернутой стадии - поражение почек (злокачественная АГ), множественный неврит, абдоминальный синдром, лейкоцитоз, увеличение СОЭ.

Дифференциальная диагностика

Чаще всего в дебюте УП следует дифференцировать от ИЭ, острых инфекционных заболеваний, лимфогранулематоза, первичного туберкулеза, рака поджелудочной железы и ОГН.

В основе дифференциальной диагностики лежат следующие положения.

• Острые инфекционные заболевания проходят определенный цикл развития, имеют специфические клинические и лабораторные (в том числе серологические) особенности и заканчиваются выздоровлением, тогда как УП - хроническое заболевание, и уже спустя 3 мес (максимальный срок) обнаруживают органные поражения. К этому же времени или намного раньше острые инфекционные заболевания заканчиваются.

• ИЭ (первичный) характеризуется ознобами с проливным потом, что менее характерно для УП, но самое существенное отличие - возникновение диастолического шума в точке Боткина. Не менее существенным считают положительный эффект антибактериальной терапии при ИЭ, чего не наблюдают при УП.

• При лимфогранулематозе отмечают лихорадочную реакцию с потом и кожным зудом. Кроме того, почти во всех случаях обнаруживают увеличение групп регионарных лимфатических узлов (шейных, подмышечных, средостения). Диагноз ставят после их морфологического исследования (цитологическое исследование пунктата, гистологическое исследование биоптата лимфатического узла), при котором обнаруживают клетки Березовского-Штернберга.

• При первичном туберкулезе возможно возникновение выраженных параспецифических реакций в виде лихорадки и острофазовых показателей, что при отсутствии четких изменений в легких существенно затрудняет диагностику. Проведение туберкулиновых проб, динамическое исследование легких, а также проведение антибактериальной терапии exjuvantibus позволяют поставить правильный диагноз. Кроме того, при туберкулезе отсутствуют резкое похудание больного, миалгии и артралгии, а в дальнейшем - изменения внутренних органов.

• Существенные трудности возникают, если УП дебютирует изолированным почечным синдромом (с измененным мочевым осадком, протеинурией и высокой АГ). Общие симптомы могут быть выражены не столь значительно и их расценивают как закономерный спутник ОГН. Точная дифференциальная диагностика возможна лишь по мере течения заболевания, когда обнаруживают упорство гипертонического синдрома, а главное - присоединение других органных поражений (в частности, полинейропатии). Развивающееся похудание больного, значительное увеличение СОЭ с развитием анемизации несвойственны течению ОГН, даже если отмечена тенденция к его хронизации. Сложности могут начаться при возникновении подострого (экстракапиллярного) злокачественного гломерулонефрита с быстрым развитием почечной недостаточности, но и в этой ситуации общетоксические симптомы, а также поражение ЦНС и внутренних органов будут свидетельствовать об УП. Известную помощь в дифференциальной диагностике могла бы оказать пункционная биопсия почки, но при УП проведение этой процедуры достаточно опасно (возможно кровотечение из аневризматически расширенных сосудов почки). Окончательное суждение о диагнозе возможно при динамическом наблюдении за больным.

• Рак поджелудочной железы в ряде случаев протекает с выраженными паранеопластическими реакциями в виде высокой лихорадки, миалгии, похудания и тромбангиита. Подобная клиническая картина сходна с дебютом УП. Необходимо обнаружить симптомы, характерные для поражения поджелудочной железы. Это, прежде всего, болевой синдром в области проекции поджелудочной железы с иррадиацией болей (часто - опоясывающих) в левое подреберье. Гиперферментемия (повышение активности

амилазы в крови, ингибитора трипсина и липазы) и стеаторея в подобных случаях указывают на заболевание поджелудочной железы. Для доказательства опухолевого поражения органа нужны дополнительные данные, которые можно получить при УЗИ и ангиографии. Формулировка развернутого клинического диагноза УП должна учитывать:

• форму течения болезни;

• основные клинические синдромы;

• существование и выраженность функциональной недостаточности органов и систем (при поражении почек - почечной недостаточности, при поражении сердца - сердечной и др.).

Лечение

Комплекс лечебных мероприятий включает:

• подавление воспаления, развившегося в результате отложения иммунных комплексов, и регуляцию (модулирование) иммунного ответа;

• нормализацию гемостаза в связи с развитием гиперкоагуляции;

• попытку удаления из организма иммунных комплексов с целью предупреждения их отложения в сосудистую стенку;

• воздействие на отдельные резко выраженные синдромы.

При лечении УП следует учитывать форму, степень активности патологического процесса, а также преимущественное поражение тех или иных органов или систем.

Подавление иммунного воспаления и модулирование иммунного ответа при остром течении болезни осуществляют с помощью комбинированного лечения, включающего применение глюкокортикоидов в сочетании с цитостатиками. При этом следует помнить, что присутствие маркеров вирусной инфекции (вирусного гепатита В) накладывает отпечаток на характер проводимого лечения. Лечение УП проводят в несколько этапов.

• Индукция ремиссии (3-6 мес) предусматривает назначение преднизолона (по 1 мг/кг в сутки в сочетании с циклофосфамидом (по 2 мг/кг в сутки). При инфицировании вирусом гепатита В применяют преднизолон + циклофосфамид + плазмаферез + противовирусные препараты. При генерализованном УП с быстропрогрессирующим поражением почек назначают пульс-терапию преднизолоном в дозе 15 мг/кг (три сеанса) в сочетании с циклофосфамидом, который также можно назначать в виде пульс-терапии (по 0,5-2,5 мг/кг) 1 раз в 2-4 нед (в течение 3 мес). Во время пульс-терапии рекомендована интенсивная гидратация (до 2-3 л жидкости в сутки).

При вирусном гепатите В для быстрого устранения наиболее опасных для жизни симптомов УП сначала назначают преднизолон (по 1 мг/кг в сутки в течение 1 мес). Далее проводят плазмаферез (5-7 процедур) для удаления иммунных комплексов и назначают противовирусные препараты видабрадин (внутривенно) или интерферон альфа в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю. Монотерапия противовирусными препаратами неэффективна.

• Поддерживающее лечение (2-5 лет) предусматривает назначение преднизолона и циклофосфамида или преднизолона и азатиоприна.

Следует следить за показателями крови: при тенденции к лейкопении дозу цитостатика уменьшают, а при снижении числа лейкоцитов до 3х10⁹/л и тромбоцитов до 100х10⁹/л временно прекращают его прием. Рецидивы УП без вирусного гепатита В развиваются редко (до 10% случаев). Причиной 42% летальных исходов служит активность васкулита (Е.Н. Семенкова).

• Симптоматическое лечение УП очень важно для предотвращения сосудистых катастроф и тромбозов. Нормализацию нарушений гемостаза осуществляют с помощью гепарина натрия, а в дальнейшем - посредством антиагрегантов (дипиридамол или клопидогрел).

С целью улучшения процессов микроциркуляции периодически назначают сосудорасширяющие средства: внутрь - препараты никотиновой кислоты, парентерально - ксантинола никотинат в обычных дозах.

При полиневритическом синдроме применяют физиотерапевтические методы лечения (продольный электрофорез с прокаином на нижние конечности) и витамины группы В в обычных дозах. Следует также использовать массаж и гидротерапию.

Коррекция АГ - первоначальная задача врача, так как АГ чаще всего определяет прогноз заболевания и затрудняет проведение иммуносупрессивного лечения. Рекомендовано применение комбинации гипотензивных препаратов в достаточно высоких дозах с включением салуретиков. Дозы последних должны быть высокими (фуросемид по 200 мг/сут). Спиронолактон (по 300-400 мг/ сут) назначают при развитии вторичного гиперальдостеронизма, иногда осложняющего АГ. В качестве гипотензивных препаратов используют, прежде всего, ингибиторы АПФ, а также β-адреноблокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов.

Прогноз

Прогноз для жизни при развитии органных изменений неблагоприятен: наибольшую опасность представляют перфорация кишечника и развитие злокачественной АГ. При хронических формах УП с невысокой активностью патологического процесса возможно длительное сохранение удовлетворительного самочувствия и ограниченной трудоспособности. При отсутствии лечения пятилетняя выживаемость составляет только 5%, при проведении иммуносупрессивной терапии - до 40%.

Профилактика

Основное значение имеет предупреждение лекарственной непереносимости у лиц с повышенной чувствительностью к лекарственным средствам. Необходимо также учитывать противопоказания к введению чужеродных сывороток и вакцин.

МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ ПОЛИАРТЕРИИТ (ПОЛИАНГИИТ)

Микроскопический полиартериит (микроскопический полиангиит) - некротизирующий васкулит, сопровождающийся образованием небольшого числа иммунных депозитов или без них, поражающий преимущественно мелкие

сосуды. В клинической картине доминируют некротизирующий нефрит и легочные капилляриты.

Микроскопическим полиартериитом (МПА) чаще болеют мужчины, чем женщины (1,3:1). Средний возраст заболевших - около 40 лет.

Этиология и патогенез

Причины возникновения заболевания не изучены. Предполагают роль некоторых вирусов и иммуногенетических факторов.

Основным патогенетическим механизмом поражения почек и легких при МПА считают образование аутоантител к различным цитоплазматическим компонентам нейтрофилов (АНЦА). Эти аутоантитела специфичны в отношении ферментов нейтрофилов - сериновой протеиназы 3 (цАНЦА имеют цитоплазматическое свечение) и миелопероксидазы (пАНЦА имеют перинуклеарное свечение). В активной фазе болезни АНЦА обнаруживают в 100% случаев. Установлено также повышение продукции неоптерина (показатель γ-интерферонзависимой активации моноцитарных фагоцитов) у больных тяжелым васкулитом, что указывает на участие клеточного иммунитета в патогенезе МПА.

Некротизирующий васкулит при МПА носит распространенный характер, поражая многие органы и системы. Наиболее выраженные изменения отмечают в почках, легких и коже. В почках обнаруживают фокальное сегментарное воспаление с некрозом, экстракапиллярной пролиферацией (образованием полулуний в клубочках) и отложением иммунных комплексов и комплемента в клубочках. В легких отмечают поражение капилляров. Фибриноидные тромбы формируются в капиллярах межальвеолярных перегородок. В воспалительном клеточном инфильтрате преобладают полиморфно-ядерные лейкоциты; гранулемы отсутствуют.

Клиническая картина

Начало заболевания обычно острое или подострое, но у части больных в течение нескольких месяцев продолжается продромальная фаза.

На первом этапе диагностического поиска в начале болезни можно отметить миалгии (преимущественно нижних конечностей), артралгии и повышение температуры тела до субфебрильных цифр. В дальнейшем лихорадка становится фебрильной, носит постоянный характер и не исчезает при приеме антибиотиков и НПВС. Боли в крупных суставах отмечают половина больных. Несколько реже возникают стойкие артриты с поражением крупных и мелких суставов, поэтому у пациентов ошибочно диагностируют РА и проводят соответствующее лечение, но без успеха. Масса тела больных прогрессивно снижается. Они предъявляют жалобы на кашель (часто - с кровохарканьем, вплоть до развития легочных кровотечений), нарастающую одышку и боли в грудной клетке. Также отмечают кровянистые выделения из полости носа. В анамнезе могут быть сведения о развитии АГ. Кроме того, больные сообщают, что в прошлом при исследовании мочи были обнаружены какие-либо изменения.

На втором этапе диагностического поиска у половины больных обнаруживают типичный признак - изменения кожи в виде сосудистой пурпуры.

Значительно реже развиваются эритема, узелковые или буллезные высыпания, ливедо, в отдельных случаях - обширные некрозы кожи и подлежащих тканей. При длительности заболевания более 6-8 мес обнаруживают умеренную АГ (в пределах 150-160/90-95 мм рт.ст.). При аускультации легких выслушивают влажные звонкие мелкопузырчатые хрипы (признак фиброзирующего альвеолита), отмечают увеличение частоты дыхания (особенно при развитии легочной недостаточности по рестриктивному типу).

У некоторых больных (25% случаев) обнаруживают обычно обратимые поражения глаз в виде кератоконъюнктивита и эписклерита.

Стойкие артриты крупных и мелких суставов с ограничением подвижности регистрируют в 12-20% случаев.

Данные, получаемые на втором этапе диагностического поиска, позволяют заподозрить системность поражения.

Для окончательного установления диагноза необходимы данные третьего этапа диагностического поиска.

Лабораторные исследования: острофазовые показатели (умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, СРБ и диспротеинемия) и гипохромная анемия.

Наиболее надежный иммунологический тест в активной фазе болезни - присутствие в сыворотке крови АНЦА (цАНЦА и пАНЦА). В отличие от УП маркеры вирусного гепатита В отсутствуют. В части случаев в низком титре обнаруживают РФ и антинуклеарные антитела.

При исследовании мочи в 80% случаев обнаруживают умеренную протеинурию и микрогематурию (у 65-70% больных).

При нефротическом синдроме (15-20% случаев) развивается гипоальбуминемия. В отличие от классического течения нефротического синдрома гиперлипидемия отсутствует. При быстропрогрессирующем гломерулонефрите развивается почечная недостаточность (снижение СКФ, увеличение концентрации креатинина в крови).

При поражении легких рентгенологически обнаруживают двусторонние, реже - односторонние инфильтраты. Спустя 1-3 года после начала болезни развивается легочный фиброз с соответствующими симптомами. Если в клинической картине доминирует кровохарканье, то исходом такого геморрагического альвеолита служит легочный гемосидероз с развитием рестриктивной дыхательной недостаточности и легочной гипертензии.

При биопсии кожи и слизистой оболочки верхних дыхательных путей обнаруживают некротизиующий васкулит, в почках - фокально-сегментарный гломерулонефрит.

Диагностика

Диагностика МПА основана на обнаружении следующих клинических, иммунологических и морфологических особенностей. • Клинические особенности: - геморрагический альвеолит с кровохарканьем и вторичной гипохромной анемией, рентгенологически - альвеолярно-интерстициальные инфильтраты (двусторонние, возможно - асимметричные);

- гломерулонефрит (часто - быстропрогрессирующий) с возможным развитием олигурической острой почечной недостаточности, нефротического синдрома и поздней умеренной АГ;

- обратимое поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей;

- системность поражения (кожа, суставы, орган зрения, периферическая нервная система).

• Иммунологические особенности: в активной стадии болезни - высокий титр антител к цитоплазме нейтрофилов (цАНЦА и пАНЦА) в крови.

• Морфологические особенности:

- распространенный некротизирующий васкулит мелких сосудов, диагностируемый при биопсии слизистых оболочек верхних дыхательных путей, кожи, ткани легкого, почки;

- фокально-сегментарный некротизирующий гломерулонефрит, часто - с полулуниями.

Дифференциальная диагностика

Симптомы МПА напоминают таковые достаточно большого числа заболеваний, но на практике его следует дифференцировать от УП, синдрома ЧерджаСтросса и гранулематоза Вегенера.

В отличие от УП при МПА отмечают поражение мелких сосудов. АГ достаточно редка, отсутствует инфицирование вирусом гепатита В, значительно чаще обнаруживают АНЦА (при обострении болезни - в 100% случаев).

В отличие от гранулематоза Вегенера (см. далее) при МПА отсутствуют гранулемы с распадом в верхних дыхательных путях.

Для синдрома Черджа-Стросса характерны приступы БА, эозинофильные инфильтраты в органах и тканях, высокая эозинофилия в крови и невысокая частота обнаружения АНЦА (10-15% случаев).

Течение

• Молниеносное течение, заканчивающееся в течение нескольких недель смертельным исходом вследствие легочного кровотечения или острой почечной недостаточности.

• Подострое течение - характерно для больных с тяжелыми вариантами гломерулонефрита (с нефротическим синдромом или при быстропрогрессирующем заболевании).

• Непрерывно рецидивирующее течение - рецидивы в сроки от 0,5-1 год: доминируют признаки неспецифического воспаления (лихорадка, миалгии, артралгии, сосудистая пурпура, нейропатия), а также обострение гломерулонефрита или альвеолярные кровотечения.

• Латентное течение - легкий альвеолит с эпизодами кровохарканья, суставной синдром, гематурический вариант гломерулонефрита с сохранной функцией почек.

Лечение

• Индукция ремиссии (3-6 мес) предусматривает назначение преднизолона и циклофосфамида или преднизолона и метотрексата.

• Используют высокие дозы преднизолона (по 1 мг/кг в сутки) и пульстерапию циклофосфамидом (внутривенно в дозе 1000 мг) каждые 10- 12 дней, обычно - в сочетании с приемом внутрь цитостатиков. По мере стихания симптомов переходят на прием внутрь преднизолона и циклофосфамида. Плазмаферез проводят у больных с почечной недостаточностью при подготовке к гемодиализу или при легочном кровотечении.

• В период поддержания ремиссии (2-5 лет) назначают глюкокортикоиды (преднизолон) и азатиоприн или глюкокортикоиды (преднизолон) и метотрексат.

Прогноз

Крайне неблагоприятными факторами для прогноза считают возраст старше 50 лет, повышение концентрации креатинина в крови более 500 мкмоль/л, высокую протеинурию и отсутствие полноценного лечения.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АОРТОАРТЕРИИТ (БОЛЕЗНЬ ТАКАЯСУ)

Неспецифический аортоартериит (НАА) - хроническое гранулематозное воспалительное поражение крупных артерий, преимущественно аорты и ее крупных ветвей. НАА - редкое заболевание, частота возникновения которого варьирует от 1,2 до 6,3 случая на 1 млн населения в год. Болеют НАА преимущественно женщины (в 15 раз чаще мужчин) в возрасте от 10 до 30 лет. Заболевание более распространено в Азии и Южной Америке, реже - в Европе и Северной Америке.

Этиология и патогенез

Причины развития НАА в настоящее время окончательно не выяснены. Поражение сосудов имеет иммунокомплексный характер, что подтверждает обнаружение в период обострения ЦИК и антиаортальных антител в крови и стенке аорты. Отмечено, что у заболевших чаще, чем в остальной популяции, обнаруживают антигены гистосовместимости HLA-B5 и HLA-A10, что указывает на генетическую предрасположенность.

Морфологически существует два типа поражения - гранулематозный (характерен для активной фазы болезни) и склеротический.

В активной фазе болезни НАА представлен панартериитом с воспалительной инфильтрацией одноядерными и иногда гигантскими клетками. Выражена пролиферация клеток интимы. По мере стихания воспаления преобладают склеротические изменения (фиброз, рубцевание медии, дегенерация и разрывы эластической мембраны).

Нередко на фоне воспаления обнаруживают атеросклеротические изменения на различных стадиях.

Поражение сосудов носит сегментарный характер:

• I тип - поражение дуги аорты и ее ветвей (8%);

• II тип - поражение грудного и брюшного отдела аорты (11%);

• III тип - поражение дуги, грудного и брюшного отдела аорты (65%);

• IV тип - поражение легочной артерии и любого отдела аорты (6%).

Клиническая картина

В связи с множественностью поражения различных сосудистых областей клиническая картина НАА отличается выраженной полиморфностью.

Естественно, что в зависимости от типа поражения она будет существенно различаться. Схематически клинические симптомы НАА можно представить в виде так называемых ишемических синдромов.

• Церебральные расстройства в сочетании с асимметрией пульса и АД на верхних конечностях (поражение брахиоцефальных сосудов).

• АГ (вследствие поражения брюшной части аорты и почечных сосудов).

• Коронариит (поражение аорты и ее ветвей, в частности коронарных).

• Недостаточность клапана аорты (в сочетании с поражением восходящей части дуги аорты).

• Поражение сосудов брюшной полости (иногда в сочетании с реноваскулярной гипертензией).

• Артериит легочных сосудов (развитие легочной гипертензии). Кроме того, отмечают артралгии и неврологические расстройства.

Все сказанное указывает на чрезвычайную полиморфность клинической картины НАА, весьма существенно различающейся у больных.

На первом этапе диагностического поиска можно получить сведения, указывающие на поражение того или иного сосудистого бассейна, а также на остроту течения болезни.

У лиц молодого возраста (до 20 лет) болезнь обычно начинается остро и характеризуется лихорадкой, астенией, артралгиями и миалгиями. В более старшем возрасте среди жалоб доминируют симптомы, обусловленные ишемией различных органов и систем. Так, больные могут жаловаться на головные боли, головокружения и обмороки, что обусловлено поражением сосудов головного мозга. При изменении сосудов брюшной полости возможно возникновение жалоб на боли в животе, нарушение стула и вздутие живота. При поражении церебральных сосудов возникают симптомы, связанные с нарушением зрения (преходящая слепота, снижение остроты зрения). Поражение легочной артерии может вызвать боли в грудной клетке, одышку и иногда кровохарканье. При поражении коронарных артерий больные могут предъявлять жалобы на приступы сжимающих (ангинозных) болей за грудиной. Наконец, у части пациентов отмечают прогрессирующую потерю массы тела, чаще всего - в сочетании с повышением температуры тела, обычно снижающейся при приеме НПВС. Некоторые больные могут сообщить об обнаружении у них изменений показателей крови (в частности, увеличение СОЭ), но эти признаки могут присутствовать при весьма большом количестве заболеваний, поэтому после первого этапа диагностического поиска нельзя сделать вывод о существовании НАА. Правильнее было бы включить его в круг диагностического поиска. Подобная неспецифичность жалоб, естественно, затрудняет диагностический поиск, в связи с чем большое значение приобретает сбор информации на последующих этапах.

Ha втором этапе диагностики следует направить все внимание на поиск признаков, свидетельствующих о поражении артериальных сосудов различных областей. Прежде всего, следует внимательно исследовать лучевые артерии: ха-

рактерный признак НАА - отсутствие (ослабление) пульса с одной стороны или асимметрия поражения. Важно оценить характер пульсации на сонных и плечевых артериях. Типична асимметрия АД на руках (разница - более 30 мм рт.ст.). Иногда нельзя определить АД на одной (обеих) руках. Другой характерный симптом - выслушивание систолического шума на крупных сосудах (сонных и подключичных). Чрезвычайно важно обнаружение систолического шума слева (справа) от пупка у лиц с повышенным АД. Эти находки свидетельствуют о несомненном поражении почечных артерий. Кроме того, обнаружение усиления пульсации брюшной части аорты в сочетании с систолическим шумом, выслушиваемым над ней, также указывает на поражение брюшной части аорты.

Существенным считают обнаружение протодиастолического шума над областью аортального клапана (в точке Боткина или во втором межреберье справа от грудины), что свидетельствует о поражении восходящей аорты. У части больных можно обнаружить высокую АГ. Размеры сердца у них увеличены вследствие дилатации левого желудочка.

В ряде случаев одновременно с вышеуказанными симптомами можно обнаружить признаки артрита крупных суставов и поражения кожи (узловатая эритема, уртикарные или геморрагические высыпания). Таким образом, на втором этапе диагностического поиска наиболее существенными считают признаки поражения артериальных сосудов, но они могут быть не столь резко выраженными. Более того, высокая АГ может увести мысль врача в совершенно другом направлении.

Для окончательного подтверждения диагноза НАА необходимы сведения, получаемые на третьем этапе диагностического поиска, которые следует классифицировать следующим образом:

• признаки поражение артериальных стволов;

• признаки поражения органов;

• активность патологического процесса (иммунное воспаление и неспецифические признаки).

Поражение артериальных стволов обычно достаточно четко определяют при непосредственном исследовании, но допплерография позволяет более достоверно судить о поражении сосудов. МРТ исключает лучевую нагрузку на пациента и позволяет достаточно детально визуализировать поражение артерий. При изменениях почечных, коронарных или артерий головного мозга используют ангиографию, совершенно определенно свидетельствующую о поражении сосудов и степени его выраженности.

Среди симптомов поражения внутренних органов наибольшее значение имеют признаки, указывающие на патологические изменения почек и сердца. При поражении почек у больных НАА обнаруживают протеинурию (обычно не более 1 г/сут) и микрогематурию. При прогрессировании почечного поражения возможно повышение содержания креатинина в крови.

Поражение сердца, обусловленное изменением коронарных артерий, определяют на ЭКГ, в ряде случаев обнаруживающей крупноочаговые изменения, характерные для ИМ, а также на ЭхоКГ, демонстрирующей снижение сократительной функции миокарда (сегментарное или тотальное).

Специфических лабораторных признаков НАА не существует. В активной фазе болезни отмечают увеличение СОЭ, повышение концентрации α₂-

глобулинов и умеренную гипохромную анемию. Существенных изменений иммунитета обнаружить не удается, несмотря на несомненный аутоиммунный характер заболевания. Морфологическое исследование - обязательный компонент установления диагноза (диагностический критерий).

Классификационные критерии артериита Такаясу (Американский колледж ревматологии, 1990):

• начало болезни в возрасте менее 40 лет;

• перемежающаяся хромота конечностей (слабость и дискомфорт в мышцах конечностей при движении);

• ослабление пульса на лучевой и одной или обеих плечевых артериях;

• разница систолического АД более 10 мм рт.ст. при его измерении на правой и левой плечевой артерии;

• систолический шум, обнаруживаемый при аускультации над обеими подключичными артериями и брюшной аортой;

• фокальные или сегментарные изменения при ангиографии (сужение просвета или окклюзия аорты и ее крупных ветвей в проксимальных отделах верхних или нижних конечностей, не связанные с атеросклерозом, фибромышечной дисплазией и другими подобными состояниями).

Обнаружение трех любых критериев и более позволяет поставить диагноз с чувствительностью 90,5% и специфичностью 97,8%.

Течение

По характеру течения НАА - прогрессирующее заболевание с разными вариантами течения (от медленно развивающихся до острых форм). В настоящее время выделяют несколько вариантов течения НАА.

• Острое течение - болезнь начинается с лихорадки, суставного синдрома, увеличения СОЭ и анемии. Ишемические признаки возникают в течение первого года заболевания и быстро прогрессируют. Лечение обычно малоэффективно.

• Подострое течение - все признаки болезни развиваются достаточно медленно. Температура обычно невысокая, остальные лабораторные показатели изменены умеренно. Признаки ишемии органов и систем обнаруживают постепенно. Лабораторные признаки (СОЭ, анемия и гипергаммаглобулинемия) выражены умеренно.

• Хроническое течение обычно отмечают у лиц в возрасте старше 30 лет. В клинической картине доминируют симптомы поражения сосудов и ишемические синдромы. Повышение температуры тела и лабораторные показатели изменены незначительно.

Причины смерти больных с НАА - сердечная недостаточность, церебральные нарушения и ИМ.

Диагностика

На существование НАА указывает комплекс признаков: асимметрия и исчезновение пульса, сосудистые шумы над проекцией крупных сосудов, АГ у молодых лиц, предъявляющих характерные жалобы.

Дифференциальную диагностику проводят с целым рядом заболеваний, имеющих сходные с НАА симптомы. Сходство с другими болезнями приводит

к тому, что правильный диагноз НАА устанавливают в среднем спустя 18 мес после начала заболевания, но в ряде случаев этот период составляет несколько лет.

ИЭ обычно диагностируют в начале болезни при ее остром течении. Это связано с высокой лихорадкой, суставным синдромом и недостаточностью клапана аорты, но при дальнейшем наблюдении обнаруживают поражение магистральных сосудов и отсутствие эффекта от массивной антибиотикотерапии.

АГ, которую ранее расценивали как ГБ (часто злокачественного течения), можно отвергнуть на основании обнаружения поражения почечных артерий и брюшной аорты, анамнестических указаний на эпизоды лихорадки, эффективности НПВС и глюкокортикоидов, а также регистрации показателей воспалительного процесса и, прежде всего, увеличения СОЭ.

Артриты (в том числе РА) также необходимо дифференцировать от НАА. При РА не обнаруживают поражение артериальных сосудов.

Наибольшие сложности возникают при проведении дифференциальной диагностики АГ, обусловленной фибромускулярной дисплазией почечных сосудов, с АГ при НАА. В отличие от последнего, при фибромускулярной дисплазии почечных сосудов отсутствуют общевоспалительные признаки (лихорадка, изменения острофазовых показателей), поражение дуги аорты и ее ветвей.

Наиболее важные дифференциально-диагностические признаки НАА - распространенность поражения артерий (чаще - нескольких сосудистых областей) и клинико-лабораторные признаки неспецифического воспаления.

Лечение

Задачи лечения НАА:

• воздействие на активность иммунного воспаления;

• борьба с ишемическими осложнениями;

• медикаментозная коррекция АГ.

При индукции ремиссии (3-6 мес), когда отмечают высокую степень активности патологического процесса, следует назначать преднизолон в дозе 30-40 мг/сут до достижения клинического эффекта. В дальнейшем дозу постепенно снижают до поддерживающей (по 5-10 мг/сут) и при необходимости проводят сеансы плазмафереза. Если ремиссия не достигнута, то назначают метотрексат в средней дозе 15 мг/сут. При неэффективности сочетанной терапии, как и при противопоказаниях к применению преднизолона или развитии побочных эффектов при его использовании, назначают циклофосфамид в дозе 2 мг/кг в сутки.

При подостром течении болезни назначают меньшие дозы препаратов (преднизолон по 20-30 мг/сут, поддерживающая доза - 5-7,5 мг/сут).

При быстром развитии ишемических расстройств (ИМ, тромбозы мозговых и периферических сосудов) проводят лечение гепарином натрия, антиагрегантами, тромболитическими препаратами (фибринолизин (человека), стрептокиназа, урокиназа). При стихании острых явлений и переходе болезни в хроническое состояние проводят лечение антиагрегантами (дипиридамол) и сосудистыми препаратами (пентоксифиллин).

При высокой АГ проводят лечение преимущественно ингибиторами АПФ (при отсутствии двустороннего стеноза почечных артерий); менее эффективны блокаторы медленных кальциевых каналов и мочегонные препараты.

Поддерживающая терапия (2-5 лет) предусматривает следующие схемы лечения:

• глюкокортикоиды;

• глюкокортикоиды + азатиоприн;

• глюкокортикоиды + метотрексат, ацетилсалициловая кислота, статины. Хирургическое лечение рекомендовано при реноваскулярной гипертензии,

выраженных ишемических нарушениях в головном мозге и конечностях.

Прогноз

Течение болезни в большинстве случаев длительное, многолетнее. Острые формы болезни чаще регистрируют в молодом возрасте (течение обычно быстропрогрессирующее). Продолжительность жизни больного во многом зависит от развития осложнений, а также активности патологического процесса и успеха лечения (консервативного и хирургического). Причины смерти больных - сердечная недостаточность, ИМ, нарушения мозгового кровообращения.

ГРАНУЛЕМАТОЗ ВЕГЕНЕРА

Гранулематоз Вегенера (ГВ) - системное заболевание, для которого характерно некротизирующее гранулематозное воспаление и некротизирующий васкулит, поражающий мелкие и средние (капилляры, венулы, артериолы и артерии) сосуды и приводящий к развитию некротизирующего гломерулонефрита.

ГВ одинаково часто регистрируют у мужчин и женщин. Средний возраст заболевших - 35-45 лет.

Этиология и патогенез

Причины возникновения болезни не известны. Предполагают роль вирусной инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпстайна-Барр). Отмечена связь обострения болезни с персистированием золотистого стафилококка в полости носа.

В основе ГВ лежат разнообразные нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Роль иммунных нарушений подтверждают обнаружением в крови АНЦА, реагирующих с ферментами нейтрофилов (особенно с протеиназой 3). Клеточные иммунные реакции выражаются в формировании гранулем во внутренних органах и присутствии активированных Т-лимфоцитов в воспалительном инфильтрате почек и легких. Нейтрофилы - основные клетки-мишени для АНЦА. Ферменты, освобождающиеся при дегрануляции нейтрофилов, повреждают базальную мембрану клубочков. Формируется гломерулонефрит с полулуниями.

Морфологически обнаруживают деструктивные васкулиты и полиморфноклеточные гранулемы с многоядерными клетками. Эти изменения локализуются в верхних дыхательных путях и легких. Гранулемы могут некротизироваться

и распадаться. В почках обнаруживают некротизирующий васкулит мелких и средних артерий, а также фибриноидный некроз с деструкцией гломерулярных капилляров в сочетании с полиморфно-клеточными инфильтратами, в мезангиуме - отложения иммуноглобулинов и компонентов комплемента.

Клиническая картина

Клиническая картина болезни складывается из признаков поражения верхних дыхательных путей, легких и почек. Кроме того, отмечают общие неспецифические признаки, реже - органные поражения.

Принято различать локальный, ограниченный и генерализованный варианты ГВ. При локальном ГВ патологические изменения ограничены верхними дыхательными путями. Ограниченный ГВ, наряду с поражением верхних дыхательных путей, характеризуется изменениями в легких. Поражение почек при ограниченном варианте не развивается. Генерализованный ГВ протекает с поражением верхних дыхательных путей, легких и почек.

Кроме того, выделяют различные варианты течения болезни. Для острого ГВ характерны короткий период начальных проявлений болезни (не более 1-2 мес), а также бурное прогрессирование патологического процесса с образованием множественных инфильтратов в легких и прогрессирующим развитием дыхательной и почечной недостаточности. При отсутствии полноценного лечения больные умирают через 5-6 мес с момента начала заболевания.

Рецидивирующее течение регистрируют у большинства больных. Оно характеризуется более длительным начальным этапом болезни (до года и более) и обнаружением в легких отдельных (не множественных) инфильтратов; поражение почек развивается медленно. При полноценном лечении и отсутствии осложнений больные живут 7-10 лет. Для этой группы больных характерны рецидивы, возникающие при снижении дозы лекарственных средств (иммуносупрессоров), неспецифическом инфекционном поражении, травме и т.д. Хроническое течение регистрируют редко. Оно характеризуется отсутствием рецидивов на протяжении многих лет и свойственно, как правило, локальным вариантам ГВ.

Таким образом, для ГВ характерны чрезвычайная полиморфность симптомов болезни, различный темп возникновения клинических признаков и осложнений, а также выраженность общих неспецифических нарушений.

Ha первом этапе диагностического поиска следует определить особенности дебюта заболевания и последовательность развертывания симптомов. Независимо от варианта болезни и особенностей ее течения, первыми симптомами обычно служат признаки поражения верхних дыхательных путей. Типичны жалобы на сухость в носу, затруднение носового дыхания и носовые кровотечения. Первым признаком болезни может быть гнойный отит, сопровождающийся лихорадкой, плохим самочувствием и артралгиями. В 15-20% случаев болезнь дебютирует с поражения легких, что манифестирует надсадным кашлем, лихорадкой и иногда кровохарканьем. Среди общих признаков следует отметить лихорадку, при этом эффект от применения антибиотиков отсутствует.

У части больных в начале болезни могут возникать артралгии в крупных (реже - в мелких) суставах. Возможно развитие артритов (чаще - голеностопных и коленных суставов) без возникновения стойкой деформации.

Распространение патологического процесса на гортань, глотку и трахею манифестирует охриплостью голоса и болями в горле. Естественно, что в подобных ситуациях возникает подозрение, прежде всего, на банальное (инфекционное) поражение верхних дыхательных путей и легких, но упорное лечение, в том числе антибиотиками, эффекта не дает. Именно стойкость симптомов и отсутствие эффекта от традиционного лечения в сочетании с лихорадкой позволяют включить ГВ в круг диагностического поиска. Если болезнь продолжается достаточно долго, то можно определить характер ее течения (рецидивирующее или «спокойное» хроническое). В большинстве случаев больным ГВ не ставят правильный диагноз. Как правило, в анамнезе у них фигурируют такие диагнозы, как рецидивирующая пневмония или другое поражение верхних дыхательных путей. Тем не менее нетипичное течение предполагаемого банального поражения легких и верхних дыхательных путей может свидетельствовать о возможном развитии ГВ, особенно если в анамнезе есть указания на изменения в моче (протеинурия).

Ha втором этапе диагностического поиска следует стремиться к обнаружению симптомов, служащих внешним выражением патологического процесса. Частота тех или иных находок и выраженность симптомов обусловлены вариантом течения болезни, существованием или отсутствием ремиссии и степенью генерализации процесса (вовлечение в патологический процесс различных органов и систем).

Так, у части больных можно обнаружить поражения кожи в виде полиморфной экзантемы, геморрагических и папулезных высыпаний, локализующихся в области крупных суставов (коленных, локтевых), на ягодицах и бедрах. При поражении слизистой оболочки носа возможно разрушение хряща и костной ткани носовой перегородки, что обусловливает деформацию носа («седловидный» нос). Возможно некротическое поражение миндалин.

При поражении легких изменяются аускультативные симптомы: возникают сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы. При обнаружении выпота в плевральной полости выслушивают ослабленное дыхание, но все эти изменения достаточно скудны по сравнению с признаками, обнаруживаемыми при рентгенологическом исследовании.

При поражении бронхов различного калибра возможно развитие бронхообструктивного синдрома с соответствующими физическими признаками, что в ряде случаев трактуют как признак БА, тем более что в крови больных может быть эозинофилия.

К редким симптомам ГВ следует отнести поражение сердца, обнаруживаемое в 15-25% случаев и служащее исходом васкулита и гранулематоза. Может развиваться миокардит или перикардит. Описаны случаи формирования недостаточности митрального или аортального клапана вследствие поражения эндокарда. Также возможно развитие коронарита, манифестирующего типичными ангинозными приступами вплоть до развития ИМ.

Поражение ЖКТ при ГВ обнаруживают редко (в 5-10% случаев). Кроме субъективных симптомов (боли в животе, анорексия), оно может манифестировать желудочно-кишечными кровотечениями. В остром периоде болезни возможно увеличение печени (следствие васкулита).

Несмотря на достаточно частое поражение почек при ГВ (третий классический признак заболевания), АГ не характерна, но увеличение продолжительности жизни больных, связанное с успешным лечением, обусловливает ее развитие примерно у 20% из них. Повышение АД обычно незначительное.

Таким образом, второй этап диагностического поиска наряду с поражением верхних дыхательных путей и легких позволяет обнаружить и другие симптомы (при несомненном доминировании первых). При соответствующих жалобах больного они подтверждают мнение врача о правильности предполагаемого диагноза.

Данные третьего этапа диагностического поиска имеют решающее значение в диагностике, при этом значимость ЛОР-исследования трудно переоценить. При риноскопии, ларингоскопии и биопсии слизистой оболочки носа обнаруживают патологические изменения, характерные для ГВ.

При рентгенологическом и томографическом исследовании легких обнаруживают единичные или множественные округлые инфильтраты, преимущественно в средних и нижних отделах легких. В некоторых случаях эти изменения могут сохраняться в течение многих месяцев, но иногда под влиянием иммуносупрессивной терапии исчезают. Возможен распад инфильтратов с образованием тонкостенных полостей с уровнем жидкости. При бронхоскопии можно обнаружить диффузный эрозивный бронхит с сужением и рубцовой деформацией бронхов.

При поражении сердца, а также при развитии АГ на ЭКГ можно обнаружить признаки гипертрофии левого желудочка, а также ишемические изменения в виде депрессии сегмента ST. При поражении почек отмечают протеинурию, достигающую 3 г/сут и более, и микрогематурию. Прогрессирование патологического процесса в почках в 50% случаев заканчивается развитием почечной недостаточности (снижение фильтрации, гиперкреатининемия).

Изменение ряда лабораторных показателей отражает активность процесса. Увеличение СОЭ до 70-80 мм/ч в острой фазе болезни отмечают у всех больных. Меньшие показатели характерны для рецидива болезни. Лейкоцитоз более 10х10⁹/л достаточно часто регистрируют при высокой активности ГВ. У 10% больных отмечают эозинофилию, иногда достигающую 40-60%. В активной стадии болезни в половине случаев развивается гипохромная анемия. Следует отметить, что типичным для ГВ считают гипертромбоцитоз (более 400х10⁹/л), способствующий нарушениям реологических свойств крови и склонности к тромбообразованию.

При иммунологическом исследовании у 95% больных в острой фазе заболевания обнаруживают АНЦА к протеиназе 3. Их определение в качестве скринингового теста позволяет увеличить частоту диагностики ГВ (особенно на ранней стадии). Специфичность АНЦА для ГВ колеблется от 88 до 100%, а чувствительность зависит от активности, распространенности патологического процесса, формы заболевания и варьирует от 28-50% в начальной стадии (по-

ражение только верхних и нижних дыхательных путей при отсутствии признаков васкулита) до 92% у больных генерализованным васкулитом.

Повышение титра АНЦА у больных в стадии ремиссии - фактор риска развития обострения. Поскольку ГВ - очень редкое заболевание, положительная предсказательная ценность определения АНЦА очень низкая. Следовательно, проведение этого теста целесообразно только при очень высокой вероятности развития ГВ, определенной на основании клинических данных и морфологического исследования. Присутствие АНЦА в крови больных некротизирующими васкулитами на момент изменения режима лечения (переход после индукции ремиссии циклофосфамидом на поддерживающие дозы азатиоприна) ассоциируют с высоким риском развития обострений.

РФ обнаруживают у подавляющего большинства больных, при этом титр РФ коррелирует с остротой течения болезни. Обнаружение противоядерных антител и LE-клеток не характерно. В противоположность узелковому периартерииту, HB_sAg при ГВ не обнаруживают.

При быстропрогрессирующем нефрите рекомендовано выполнение биопсии почки (обычно обнаруживают некротизирующий гломерулит).

Диагностика

Диагностика ГВ - не всегда простая задача. При существовании классической триады - язвенно-некротического поражения верхних дыхательных путей с деформацией спинки носа, типичных изменений легких и почек - она не вызывает затруднений. При легочном дебюте заболевания диагностика достаточно сложна. Поражение почек обычно развивается в развернутом периоде болезни. Наиболее сложна диагностика при атипичном начале заболевания. При развитии в дебюте отита, поражения глаз, артрита и кожных изменений (в том числе геморрагических) обязателен осмотр больного оториноларингологом. Это позволяет уточнить состояние верхних дыхательных путей и придаточных пазух носа. С момента возникновения первых симптомов болезни до установления точного диагноза иногда проходит большой промежуток времени, когда больных расценивают как страдающих банальным поражением верхних дыхательных путей, пневмонией, БА, гломерулонефритом или артритом. Анализ всей клинической картины в совокупности и дифференциальная диагностика с синдромально сходными заболеваниями в конце концов позволяют поставить правильный диагноз.

Ниже представлены диагностические критерии Американской ассоциации ревматологов (1990):

• воспаление слизистой оболочки носа и полости рта (язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа);

• изменения при рентгенологическом исследовании легких (узелки, инфильтраты, полости);

• изменения мочи (микрогематурия более пяти эритроцитов в поле зрения или скопления эритроцитов в осадке мочи);

• гранулематозное воспаление в стенке артерии или периваскулярном пространстве при биопсии.

Для установления диагноза необходимо обнаружение двух критериев (чувствительность - 88%, специфичность - 92%).

ГВ обычно приходится дифференцировать от заболеваний легких (стафилококковая пневмония, абсцесс легкого, туберкулез, опухоль легких), а при генерализованной форме болезни с высокой активностью патологического процесса - от сепсиса. Наконец, при геморрагических поражениях кожи проводят дифференциальную диагностику с геморрагическим васкулитом, а при поражении почек - с гломерулонефритом (обычно - быстро прогрессирующим с развитием почечной недостаточности).

Лечение

Учитывая иммунопатологический характер процесса, следует проводить лечение иммуносупрессорами. В настоящее время используют комбинацию преднизолона и циклофосфамида. В активной фазе болезни (индукция ремиссии - 3-6 мес) назначают прием внутрь преднизолона в дозе 1 мг/кг в сутки в сочетании с циклофосфамидом (внутрь по 2 мг/кг в сутки на протяжении не менее одного года). Возможно применение циклофосфамида в режиме пульстерапии (по 0,7 мг на 1 м² поверхности тела ежемесячно в течение года на фоне одновременного приема преднизолона). Другая схема - применение глюкокортикоидов в сочетании с метотрексатом.

В дальнейшем (при несомненном положительном эффекте - поддерживающее лечение в течение 2-5 лет) циклофосфамид заменяют азатиоприном или продолжают применение метотрексата.

Экстракорпоральные методы (гемосорбция, плазмаферез) применяют при острых формах ГВ, плохо поддающихся лечению иммунодепрессантами. Плазмаферез рекомендован при прогрессирующем поражении почек и непереносимости цитостатиков.

При лечении циклофосфамидом следует иметь в виду возможность развития осложнений - цитопении, инфекционных заболеваний, геморрагического цистита и желудочно-кишечных расстройств.

Прогноз

При нелеченом ГВ больные умирают в сроки от 5 мес до 2 лет. Применение преднизолона и цитостатиков позволило достичь пятилетней выживаемости у более 75% больных. Прогноз болезни и выживаемость пациентов зависят от своевременного начала лечения, применения цитостатических средств, длительности лечения не менее пяти лет, переносимости препаратов и возникших осложнений.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (БОЛЕЗНЬ ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХА)

Геморрагический васкулит относят к группе системных аутоиммунных васкулитов, при котором возникает поражение мелких сосудов - капилляров, венул и артериол. Причина васкулита - отложение иммунных комплексов, содержащих IgA, в стенке сосуда, что приводит к воспалительным изменениям и последующему повышению проницаемости сосудов. Воспалительные изме-

нения стенок последних сопровождаются образованием микротромбов, периваскулярным отеком и развитием дистрофических изменений в окружающих тканях, причем в выраженных случаях в них могут образовываться очаги некроза. Типично поражение кожи, кишечника и клубочков почек. Нередко отмечают сочетание этих нарушений с артритом или артралгиями.

Заболевание чаще развивается у детей и лиц молодого возраста (40% больных - лица в возрасте менее 20 лет) после стрептококковой ангины, обострения хронического тонзиллита, фарингита, введения вакцин и сывороток, при лекарственной непереносимости и переохлаждении. Пик заболеваемости приходится на весну.

Этиология и патогенез

В качестве факторов, провоцирующих развитие заболевания, могут выступать микроорганизмы (чаще всего - β-гемолитический стрептококк группы А), микоплазмы, респираторные вирусы, прием некоторых лекарств и вакцинация .

Иммунное воспаление выражается в отложении иммунных комплексов, в состав которых входит IgA, С3-компонент комплемента и пропердин, в стенках мелких сосудов, что приводит к активации системы комплемента и внутрисосудистого свертывания. Это, в свою очередь, обусловливает нарушение микроциркуляции. Повышение проницаемости стенки сосудов приводит к возникновению геморрагического синдрома.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания складывается из кожного геморрагического синдрома (в 70% случаев - первый признак заболевания), поражения суставов (у 70% пациентов - артралгии, артрит), абдоминального (20%) и почечного синдрома (50%). Абдоминальный синдром обусловлен геморрагиями в брюшину и нарушением микроциркуляции в сосудах брюшной полости. Почечный синдром представлен иммунокомплексным гломерулонефритом чаще всего геморрагического типа. Реже регистрируют высокую протеинурию и АГ. В дальнейшем может формироваться ХГН с последующим развитием почечной недостаточности (в 10% возникает острая почечная недостаточность).

Различают молниеносную, острую, хроническую (затяжную или рецидивирующую), а также рецидивирующую форму течения с длительными ремиссиями.

Основной признак заболевания - геморрагический синдром различной степени выраженности, а также вовлечение в патологический процесс суставов, сосудов брюшной полости и почек, при этом обнаружение двух последних синдромов не считают обязательным.

На первом этапе диагностического поиска удается выяснить, что после воздействия ряда указанных факторов у больного повышается температура тела (от субфебрильных до фебрильных цифр) и образуются эритематозные (иногда - зудящие) папулы на разгибательных поверхностях предплечий, стопах, голенях, ягодицах и в области пораженных суставов. В процессе обратного развития высыпания проходят все стадии кровоизлияния. Пигментация ино-

гда сохраняется в течение длительного времени. Сыпь мелкопятнистая, симметричная. Пятна осязаемы, поэтому кожный синдром называют пальпируемой пурпурой. При надавливании пятно не исчезает, а через 2-3 сут сыпь полностью проходит.

Отмечают поражение суставов, представленное болями и припухлостью, как правило, крупных сочленений. Боли могут быть различными - от кратковременных ломящих до острейших, обездвиживающих больного. Артрит развивается в результате периартикулярного процесса и нередко сопровождается кровоизлияниями в околосуставные ткани или полость сустава. Продолжительность существования суставного синдрома редко превышает 1-2 нед. Характерно волнообразное течение поражения суставов. Деформации практически не развиваются.

При развитии абдоминального синдрома больные жалуются на боли, напоминающие кишечную колику. Они обычно локализуются вокруг пупка, но нередко возникают и в других отделах брюшной полости, симулируя аппендицит, холецистит или панкреатит. Одновременно с болями в животе могут возникать рвота кровью и жидкий стул с прожилками крови. При вовлечении в патологический процесс почек возможно изменение цвета мочи (макрогематурия).

Данные второго этапа диагностического поиска бывают весьма различными, что зависит от остроты патологического процесса и длительности заболевания. На высоте развития геморрагического васкулита возникают геморрагические высыпания и артрит крупных суставов (чаще - голеностопных). При абдоминальном синдроме кроме болей обнаруживают резкую болезненность живота и симптомы раздражения брюшины. Абдоминальный синдром, обусловленный кровоизлияниями в брюшину, в выраженных случаях представлен картиной острого живота, что определяет тактику совместного наблюдения больных терапевтом и хирургом.

Поражение почек чаще развивается у взрослых, чем у детей, причем его тяжесть не коррелирует с выраженностью геморрагического синдрома и поражением суставов. Поражение почек обычно происходит в течение первого месяца болезни на фоне развернутой картины кожного геморрагического синдрома. Реже оно присоединяется во время одного из рецидивов болезни. Лишь изредка заболевание начинается как ОГН с последующим присоединением пурпуры, артралгий и болей в животе.

На третьем этапе диагностического поиска, прежде всего, следует исследовать систему гемостаза. Время кровотечения, АЧТВ, ПВ и количество тромбоцитов соответствуют норме. Показатели коагуляционного гемостаза также не изменены, но в тяжелых случаях болезни может развиться вторичный ДВС-синдром, для которого характерна пролонгированная гиперкоагуляция с гиперфибринемией. В отличие от первичного ДВС-синдрома при геморрагическом васкулите не развивается вторая фаза гипокоагуляции, сопровождающаяся снижением концентрации фибриногена и тромбоцитопенией.

При остром течении болезни отмечают острофазовые показатели (нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение содержания а₂-глобулинов, фибриногена). В ряде случаев в крови повышена концентрация ЦИК, что под-

тверждает иммунный характер патологического процесса. У половины больных обнаруживают повышение содержания IgA в крови.

В случае поражения почек при исследовании мочи обнаруживают умеренную протеинурию, а также достаточно выраженную гематурию.

Диагностика

Диагностика болезни несложна при обнаружении классических признаков - поражения кожи, суставов, абдоминалгий и поражения почек. Труднее поставить диагноз при преобладании в клинической картине абдоминального синдрома или поражения почек, когда кожный геморрагический синдром еще не выражен.

В установлении диагноза геморрагического васкулита большую роль играет биопсия кожи. Для ее проведения берут участок изменений кожи со свежими геморрагическими высыпаниями. Изменения локализуются в сосочковом слое дермы и выражаются в микроваскулитах мелких сосудов с инфильтрацией мононуклеарными клетками (лимфоциты, плазмоциты, макрофаги). Диагноз подтверждают обнаружением в сосудах иммунных комплексов, содержащих IgA. При выраженном почечном синдроме и определении показаний к активному лечению (глюкокортикоиды, цитостатические препараты) иногда приходится прибегать к пункционной биопсии почки. При геморрагическом васкулите противопоказаний к ней нет. Иммуногистологическое исследование ткани почки обнаруживает интенсивное отложение IgA и С3-фракции комплемента в мезангиуме и вдоль базальной мембраны клубочков.

Диагностические критерии Американского колледжа ревматологии (1990):

• пальпируемая пурпура (слегка возвышающиеся геморрагические кожные изменения, не связанные с тромбоцитопенией);

• возраст начала болезни менее 20 лет;

• диффузные боли в животе, усиливающиеся после приема пищи, или ишемия кишечника (возможно кишечное кровотечение);

• гистологические изменения при биопсии, выражающиеся в гранулоцитарной инфильтрацией стенок артериол и венул.

Обнаружение у больного двух критериев и более позволяет поставить диагноз с чувствительностью 87,1% и специфичностью 87,7%.

Лечение

В 75% случаев происходит выздоровление, и большинство пациентов не нуждаются в медикаментозном лечении.

Всех больных геморрагическим васкулитом в фазе обострения следует госпитализировать. Им следует избегать переохлаждения и длительной нагрузки на ноги (стояние, ходьба), которая может усиливать геморрагические высыпания. Необходимо исключить введение вакцин и сывороток.

Обнаружение ОХИ (например, хронического тонзиллита) требует дифференцированного подхода и не должно служить поводом для необоснованного назначения антибиотиков.

При поражении кожи и суставном синдроме назначают аскорбиновую кислоту, рутозид и антигистаминные препараты. При упорных рецидивах назначают НПВС (индометацин по 150-200 мг/сут в течение месяца с последующим переходом на поддерживающую дозу 50-75 мг/сут). Одновременно назначают препараты 4-аминохинолинового ряда - хлорохин или гидроксихлорохин (по 0,25-0,5 г/сут в течение 5-6 мес).

При абдоминальном синдроме назначают гепаринотерапию. С начала препарат вводят внутривенно капельно или под кожу живота в суточной дозе 300-400 ЕД/кг каждые 6 ч. В процессе лечения необходим контроль за гипокоагуляционным эффектом с помощью аутокоагуляционного теста. При отсутствии эффекта дозу гепарина натрия увеличивают до 800 ЕД/кг. Также внутривенно струйно вводят свежезамороженную плазму в дозе 300-400 мл в течение 3-4 дней. С целью улучшения реологических свойств крови назначают дипиридамол и пентоксифиллин.

Лечение гломерулонефрита определяется его клиническим вариантом и течением. При латентном гломерулонефрите с умеренной протеинурией и гематурией назначают гидроксихлорохин на протяжении не менее 6 мес. При массивной гематурии, сочетающейся с пурпурой и суставным синдромом, эффективен индометацин и антиагреганты (дипиридамол по 250-300 мг/сут с последующим снижением дозы до 50-150 мг/сут в течение нескольких месяцев).

При нефротическом или смешанном варианте гломерулонефрита применяют комплексное лечение иммунодепрессантами в сочетании с антикоагулянтами (гепарин натрия) и антиагрегантами (дипиридамол). Применяют иммунодепрессанты - преднизолон (по 30 мг/сут) или преднизолон + цитостатики (циклофосфан, назначаемый в дозе 4 мг/кг в сутки с последующим снижением до 1-2 мг/кг в сутки в течение 3-6 мес - индукция ремиссии). Затем переходят на поддерживающее лечение (2-5 лет) преднизолоном (по 5-15 мг/сут) и азатиоприном.

Прогноз

Несмотря на достаточно частое рецидивирование заболевания (в 40% случаев), в целом прогноз благоприятный: пятилетняя выживаемость составляет

95% .

В течение первых двух лет полное выздоровление регистрируют у 93,9% детей и 89,2% взрослых. Основной фактор, определяющий неблагоприятный прогноз, - персистирующее поражение почек.

При кожной и кожно-суставной форме болезни прогноз вполне благоприятен. При абдоминальном синдроме он гораздо серьезнее: инвагинация кишечника в 13% случаев (у оперированных больных) заканчивается смертью. При перфорации кишечника умирают более половины пациентов. У большинства больных с почечным синдромом прогноз плохой: десятилетняя выживаемость пациентов с поражением почек составляет всего 51%, причем неизмененная функция почек отмечена лишь у 37%, а в остальных случаях развивается ХПН. Прогноз значительно хуже у лиц старшей возрастной группы, а также больных с нефротической, гипертонической или смешанной формой гломерулонефрита.