ГЛАВА 62. ИНФЕКЦИЯ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) - комплекс клинических проявлений, вызываемых вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1).

Помимо термина "ВИЧ-инфекция", используют термин "синдром приобретённого иммунодефицита" (СПИД). С 1980-х годов темпы роста распространённости ВИЧ-инфекции продолжают увеличиваться, и к началу XXI века это заболевание уже приобрело характер пандемии. У ВИЧ-инфицированных под СПИДом понимают развернутые стадии заболевания, имеющие определенную клиническую картину.

Поскольку большинство проявлений ВИЧ-инфекции обусловлено поражениями внутренних органов (лёгких, ССС, почек, ЖКТ), их диагностику и лечение проводят при активном участии врачей терапевтических специальностей.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Первые случаи обнаружения ВИЧ-инфекции были зарегистрированы в 1981 г. в Лос-Анджелесе: 5 молодых мужчин-гомосексуалистов быстро погибли от атипичной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Эти наблюдения были дополнены описанием ранее неизвестного, злокачественного "висцерального" варианта саркомы Капоши у гомосексуалистов Нью-Йорка и Калифорнии. В дальнейшем количество подобных пациентов быстро росло, что позволило сделать вывод о том, что существует единая причина развития вторичного иммунодефицита, осложнявшегося различными вариантами атипичной пневмонии и особой формой саркомы Капоши. Выяснилось, что преимущественный путь заражения инфекционным агентом, вызывающим данный вариант иммунодефицита, - парентеральный (гомосексуалисты, лица, употребляющие внутривенно наркотики или неоднократно подвергавшиеся гемотрансфузиям). В 1984 г. был идентифицирован возбудитель, получивший название ВИЧ и отнесенный к ретровирусам.

Предполагают, что ВИЧ происходит из Центральной Африки. ВИЧ-инфекцию относят к антропонозам, хотя аналогичные вирусы обнаруживают у человекообразных обезьян, вероятно, явившихся первоначальным источником инфекции.

Заболеваемость ВИЧ-инфекцией продолжает расти во всех странах, а отсутствие эффективных способов профилактики и лечения не позволяет ожидать снижения или стабилизации этого показателя в обозримом будущем. Масштабы эпидемии особенно велики в Африке: к концу 2001 г. там насчитывалось более 45 000 000 ВИЧ-инфицированных лиц. В некоторых странах Центральной Африки распространённость ВИЧ-инфекции уже достигла 50%.

До 90% всех случаев инфицирования связано с употреблением наркотиков. Однако значение полового пути передачи продолжает возрастать. Важно отметить, что распространённость ВИЧ-инфекции растёт параллельно показателям заболеваемости вирусными гепатитами с парентеральным путем передачи (гепатит B и C). Как и в отношении ВИЧ, ведущая роль в передаче вирусов гепатита B и C принадлежит инъекционным наркоманам.

В целом распространение ВИЧ-инфекции во всем мире по-прежнему определяется группами риска. Пациента относят к группе риска на основании данных тщательного сбора анамнеза жизни и сведений о ранее перенесённых заболеваниях. Выделяют следующие факторы риска.

• Употребление инъекционных наркотиков.

• Гомосексуализм.

• Наличие двух и более половых партнеров и/или частая смена половых партнеров.

• Коммерческие сексуальные услуги или контакт с лицами, их оказывающими.

• Наличие заболевания, передающегося половым путем.

• Частые гемотрансфузии.

• Контакт с кровью или её препаратами.

• Использование многоразового медицинского инструментария.

• Татуировки.

• Проведение акупунктуры лицами, не имеющими специальных лицензий и/или вне медицинских учреждений.

• Длительное пребывание в странах Центральной Африки (для проживающих в странах Европы, США и Канаде).

ЭТИОЛОГИЯ

ВИЧ-1 относят к ретровирусам (подсемейство лентивирусов). Этот вирус близок T-лимфотропным вирусам человека I и II типов. ВИЧ-1 - РНК-содержащий вирус. В настоящее время идентифицирован вирус ВИЧ-2, также селективно поражающий CD4+-клетки и вызывающий развитие выраженного иммунодефицита. У этого вируса отсутствует белок VPU, но есть белок VPX, функция которого не вполне ясна. Вирулентность ВИЧ-2 значительно меньше, чем ВИЧ-1.

ВИЧ-1, как и другие ретровирусы, отличается значительным генетическим разнообразием. Возможность незначительных изменений в геноме, не затрагивающих основных генов, определяет появление большого числа штаммов вируса. Изменчивость вируса наблюдают и по мере пребывания его в инфицированном организме (при этом меняется и его антигенная структура). Благодаря этому вирус может эффективно ускользать от иммунной системы пациента и, кроме того, приобретать устойчивость к противовирусным препаратам.

ПАТОГЕНЕЗ

ВИЧ-1 имеет несколько механизмов поражения иммунной системы.

• Основная мишень для ВИЧ-1 в организме человека - CD4+-T-лимфоциты. Этот вирус не только сильно снижает активность T-лимфоцитов, но и вызывает значительное уменьшение количества этих клеток в организме. Кроме того, CD4+-T-лимфоциты служат основным местом персистирования вируса в организме человека. Проникновение ВИЧ-1 в СD4+-T-лимфоциты сопровождается появлением количественных и качественных аномалий этих клеток.

n Снижение числа CD4+-T-лимфоцитов происходит не только в связи с прямым цитопатическим действием ВИЧ-1, но из-за реализации непрямых повреждающих эффектов вируса.

q Образование T-клеточных синцитиев - гигантских многоядерных клеточных ассоциаций, формирующихся при взаимодействии комплекса gp120-CD4 инфицированного Т-лимфоцита с интактными клетками. Т-клеточные синцитии не принимают участия в иммунном ответе.

q Разрушение клеток по механизму "незаинтересованного свидетеля": свободный белок gp120 связывается с CD4 рецептором неинфицированных Т-лимфоцитов, превращая их в мишени для иммунокомпетентных клеток.

q Аутоиммунные реакции в виде образования перекрёстных АТ или индукция клеточного иммунного ответа, направленная на ВИЧ-1, сопровождаются одновременным разрушением неинфицированных T-клеток.

q Проникновение ВИЧ-1 в стволовые клетки костного мозга и тимус приводит к нарушению процессов пролиферации, дифференцировки и созревания T-лимфоцитов.

q Индукция апоптоза T-лимфоцитов.

n Качественные нарушения T-лимфоцитов связаны с их неспособностью принимать участие в полноценном иммунном ответе. Частично это связано с изменениями структуры T-клеток (в том числе образованием синцитиев), а также утратой способности распознавать Аг. Инфицированные T-лимфоциты постепенно утрачивают способность продуцировать лимфокины и взаимодействовать с B-лимфоцитами; число рецепторов к ИЛ-2 на их поверхности уменьшается.

n Количественные и качественные изменения СD4+-T-лимфоцитов нарастают по мере прогрессирования заболевания. В результате поражения пула T-хелперов значительно увеличивается подверженность больного инфекциям, в том числе оппортунистическим, а также возникают нарушения в системе противоопухолевой защиты.

• При ВИЧ-инфекции нарушается активность и других клеток, участвующих в иммунном ответе. На ранних стадиях болезни B-лимфоциты начинают продуцировать большое количество различных АТ, некоторые из которых участвуют в образовании иммунных комплексов. При этом наблюдают увеличение концентраций IgG и IgA в сыворотке крови. Количество B-лимфоцитов в крови также растет. В дальнейшем способность B-лимфоцитов продуцировать АТ в ответ на антигенную стимуляцию падает. Причиной нарушений функциональной активности B-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции считают коинфекцию вирусами Эпстайна-Барр и цитомегаловирусом. Сродство ВИЧ к B-клеткам, как показано в экспериментальных исследованиях, невелико.

• Помимо T-хелперов, ВИЧ также способен проникать и реплицироваться в клетках моноцитарного ряда, в том числе в костном мозге. Моноциты и макрофаги практически не подвержены цитопатическому действию вируса, и, таким образом, служат одним из основных резервуаров его длительного персистирования. Активность инфицированных макрофагов как антиген-презентирующих клеток постепенно снижается. Кроме того, клетки моноцитарного ряда, в которых персистирует ВИЧ, находятся в состоянии хронической гиперактивации: продукция ими ИЛ-1 и экспрессия рецепторов к хемоаттрактантам повышена. В связи с этим эти клетки начинают индуцировать иммунопатологические реакции в тканях. Постепенная утрата макрофагами способности распознавать и представлять Аг приводит к исчезновению их барьерной функции. В связи с этим существенно ослабевает местная защита дыхательных путей и нарушается гематоэнцефалический барьер.

• Популяция NK-клеток у ВИЧ-инфицированных практически не меняется. Однако нарушения других звеньев иммунного ответа приводят к тому, что они не получают адекватных стимулов, в связи с чем их функциональная активность снижается.

В течение первых 7 лет после попадания ВИЧ-1 в организм клинически значимое иммунодефицитное состояние развивается у 25-40% лиц, а еще у 40% в этот период появляются менее выраженные признаки дисфункции иммунной системы. Первый этап ВИЧ-инфекции характеризуется выраженной виремией, проявляющейся своеобразным гриппоподобным синдромом.

Нарастание виремии с одновременным снижением количества CD4+-T-лимфоцитов и концентрации АТ к вирусным белкам в крови сопровождается развитием симптомов, характерных для развернутой стадии ВИЧ-инфекции. При нарастании проявлений иммунодефицита пациенты погибают от инфекционных осложнений, злокачественных опухолей или ВИЧ-ассоциированных поражений внутренних органов и ЦНС.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Клиническая классификация ВИЧ-инфекции подразумевает разделение заболевания на категории в зависимости от наличия клинических проявлений и количества СD4+-T-клеток в крови (табл. 62-1).

Таблица 62-1. Классификация ВИЧ-инфекции

Отечественная классификация ВИЧ-инфекции построена на выделении клинических стадий заболевания.

• Стадия инкубации.

• Стадия первичных проявлений.

n А - острая лихорадочная фаза.

n Б - бессимптомная фаза.

n В - персистирующая генерализованная лимфаденопатия.

• Стадия вторичных заболеваний.

n А - снижение массы тела менее чем на 10%, поверхностные грибковые, бактериальные, вирусные поражения кожи и слизистых оболочек, опоясывающий герпес, повторные фарингиты, синуситы.

n Б - прогрессирующее снижение массы тела более чем на 10%, необъяснимые поносы или лихорадка в течение 1 мес и более, волосистая лейкоплакия, туберкулёз лёгких, повторные или стойкие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные поражения внутренних органов (без диссеминации), или глубокие поражения кожи и слизистых оболочек, повторный или диссеминированный опоясывающий герпес, локализованная саркома Капоши.

n В - генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, атипичный микобактериоз, внелёгочный туберкулёз, кахексия, диссеминированная саркома Капоши, поражения ЦНС различной этиологии.

• Терминальная стадия.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Большинство проявлений ВИЧ-инфекции неспецифичны. Для дебюта заболевания характерен гриппоподобный синдром: лихорадка, артралгии, миалгии, фарингит, кожная сыпь и генерализованная лимфаденопатия, признаки поражения верхних дыхательных путей, напоминающие острую вирусную инфекцию. Кроме того, могут возникать лейкопения, тромбоцитопения, головная боль, тошнота, типичная диарея. В дальнейшем в клинической картине заболевания на первый план выступают симптомы поражения любого органа (дыхательной системы, ССС, ЦНС).

• Принципиально важно выявлять состояния, указывающие на наличие СПИДа (СПИД-индикаторные состояния). Больные, у которых они диагностированы, подлежат обязательному обследованию на наличие ВИЧ-инфекции, в том числе повторному (при отрицательных результатах однократно выполненного теста).

n Множественные или рецидивирующие очаги бактериальной инфекции.

n Кандидоз с поражением дыхательной системы и/или пищевода.

n Диссеминированный или внелёгочный кокцидиомикоз или гистоплазмоз.

n Внелёгочный криптококкоз.

n Хронический кишечный криптоспоридиоз.

n Цитомегаловирусная инфекция, в том числе с поражением органа зрения (ретинит).

n Герпетическая инфекция с поражением внутренних органов (лёгких, пищевода).

n Саркома Капоши, распространённая или с поражением внутренних органов.

n Лимфомы любой локализации, в том числе лимфома Беркитта.

n Инфекция, вызванная Mycobacterium tuberculosis любой локализации.

n Диссеминированная или внелёгочная инфекция, вызванная атипичными микобактериями, в том числе Mycobacterium avium-intracellulare и Mycobacterium kansasii.

n Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.

n Рецидивирующие пневмонии любой этиологии.

n Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

n Tоксоплазмоз головного мозга.

n Септицемия, обусловленная бактериями рода Salmonella.

• Клиническая картина ВИЧ-инфекции может определяться преимущественным поражением любого органа. При обследовании больного следует учитывать, что ВИЧ-инфекцией могут быть обусловлены не только инфекционные заболевания или злокачественные опухоли, но и другие поражения внутренних органов, в патогенезе которых имеет значение аутоиммунный компонент.

ПОРАЖЕНИЕ ЛЁГКИХ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

При ВИЧ-инфекции возможны следующие виды поражения лёгких.

• Острый бронхит, проявляющийся кашлем с мокротой, - один из самых частых вариантов поражения лёгких как в общей популяции, так и у ВИЧ-инфицированных лиц. При рентгенографии грудной клетки можно выявить только уплотнение перибронхиальной ткани, более чётко видимое при КТ. Острый бронхит у ВИЧ-инфицированных, как правило, протекает доброкачественно и, при отсутствии лихорадки, не требует антибактериальной терапии, но заболевание часто рецидивирует.

• Пневмонии, вызванные бактериями, как правило, развиваются у большинства ВИЧ-инфицированных людей хотя бы 1 раз по мере развития заболевания. Самыми частыми возбудителями пневмонии у ВИЧ-инфицированных служат Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, а также Staphylococcus aureus, который бывает самой распространённой причиной пневмонии у ВИЧ-инфицированных, страдающих лёгочной саркомой Капоши. Кроме того, у больных ВИЧ-инфекцией в качестве возбудителей пневмонии могут выступать Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, а также представители родов Legionella и Nocardia. При относительно сохранённом количестве CD4+-T-лимфоцитов в крови пневмония, как правило, протекает остро: в дебюте заболевания возникают озноб, лихорадка и продуктивный кашель. При подозрении на пневмонию у ВИЧ-инфицированного человека целесообразно проводить КТ грудной клетки (некоторые "атипичные" возбудители не вызывают развития типичной рентгенологической картины). При лечении необходимо назначать антибактериальные ЛС широкого спектра действия в высоких дозах, предпочтительно парентерально.

• Самым частым вариантом поражения лёгких у больных с развёрнутой ВИЧ-инфекцией бывает пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, которая обязательно проявляется непродуктивным кашлем и прогрессирующей одышкой (как правило, выявляют гипоксемию); также может развиваться лихорадка. При рентгенографии обычно обнаруживают признаки "интерстициальной" инфильтрации; ограниченные инфильтраты выявляют реже. У части больных диагностируют полости распада различного размера. Заболевание может осложниться спонтанным пневмотораксом. Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, нередко рецидивирует и может осложняться присоединением суперинфекций. У больных с низким содержанием СD4+-T-лимфоцитов в крови этот вариант поражения лёгких может приводить к летальному исходу. Лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, приведено ниже.

n В начале назначают следующие ЛС.

q Ко-тримоксазол в/в в дозе 5 мг/кг в пересчёте на триметоприм каждые 6-8 ч.

q Клиндамицин в/в в дозе 600-900 мг каждые 8 ч + примахин внутрь в дозе 15-30 мг однократно.

 q Клиндамицин в дозе 450-600 мг 3-4 раза в сутки внутрь + примахин внутрь в дозе 15-30 мг однократно. Данную схему терапии не следует применять при наличии тошноты, рвоты или диареи.

n В качестве поддерживающей терапии используют ГК: метилпреднизолон внутривенно в дозе 15-30 мг или преднизолон внутрь в дозе 20-40 мг 1-2 раза в сутки в течение 5-21 дня.

• В России одно из самых частых заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, - туберкулёз (до 53% всех случаев). Туберкулёз у ВИЧ-инфицированных имеет ряд характерных особенностей, но, как правило, хорошо поддаётся специфическому лечению (плохой ответ на стандарт ные схемы терапии свидетельствует о присоединении иной инфекции, например Pneumocystis carinii).

n Возможность диффузного поражения ткани лёгких без увеличения медиастинальных лимфатических узлов и формирования каверн (особенно у пациентов с выраженным иммунодефицитом).

n У больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции чаще наблюдают типичную картину поражения лёгких.

n Характерно быстрое формирование внелёгочных очагов.

• Больные ВИЧ-инфекцией подвержены грибковым заболеваниям лёгких, из которых самыми частыми бывают гистоплазмоз и кокцидио микоз. Помимо неспецифических проявлений (лихорадка, кашель), всегда обнаруживают рентгенологические признаки болезни: диффузная альвеолярная инфильтрация более характерна для гистоплазмоза, локализованные очаги - для кокцидиомикоза. Бронхолёгочный аспергиллёз наблюдают реже. Факторами риска его развития считают приём ГК, длительную антибактериальную терапию и курение марихуаны. Для диагностики всех вариантов грибковых поражений лёгких у ВИЧ-инфицированных лиц предпочтительно проводить КТ грудной клетки. Характерная черта грибковых поражений лёгких у ВИЧ-инфицированных - возможность развития молниеносных форм с развитием грибкового сепсиса, характеризующегося неблагоприятным прогнозом.

• Поражение лёгких у ВИЧ-инфицированных может быть вызвано цитомегаловирусом. Однако диагноз цитомегаловирусной пневмонии является правомочным только при выделении вируса в культуре. По-видимому, этот вирус чаще вызывает избирательное воспаление альвеол (так называемый пневмонит), в том числе и у больных, страдающих бактериальными пневмониями.

• ВИЧ-инфекция предрасполагает к развитию различных опухолей лёгких. Чаще всего развивается саркома Капоши. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных нередко возникают неходжкинские лимфомы.

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Признаки поражения ССС выявляют уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Так, почти у 60% больных бессимптомной ВИЧ-инфекцией находят разнообразные изменения на ЭКГ, чаще всего - наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы. Варианты поражения ССС при ВИЧ-инфекции разнообразны.

• Дилатационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью - одна из самых распространённых форм поражения сердца у ВИЧ-инфицированных: её частота достигает 15,9 случаев на 1000 больных бессимптомной ВИЧ-инфекцией.

n Дилатационная кардиомиопатия вызывается целым рядом причин.

q В основе дилатационной кардиомиопатии при ВИЧ-инфекции нередко бывает миокардит. Среди этиологических факторов миокардита выделяют Toxoplasma gondii, вирусы Эпстайна-Барр, Коксаки (группы B), цитомегаловирус и аденовирусы. Кроме того, установлена возможность прямого инфицирования и репликации ВИЧ в кардиомиоцитах. Миокардит при ВИЧ-инфекции может быть обусловлен ВИЧ-индуцированными аутоиммунными реакциями, а не только инфицированием кардиомиоцитов. Однако при гистологическом исследовании не всегда удается выявить воспалительный инфильтрат вокруг инфицированных кардиомиоцитов и, по-видимому, ВИЧ способен вызвать не только воспалительное поражение миокарда.

q Существенное значение в развитии дилатационной кардиомиопатии у ВИЧ-инфицированных имеет гиперпродукция цитокинов и вазоактивных веществ. ВИЧ-инфекция сопровождается увеличением образования ФНО-, оксида азота и эндотелина-1, т.е. веществ, прямо угнетающих сократимость миокарда.

q Синдром мальабсорбции при ВИЧ-инфекции, особенно в сочетании с диареей, приводит к существенным нарушениям электролитного гомеостаза. Так, дефицит селена, развивающийся у ВИЧ-инфицированных, не только индуцирует нарушения сократимости миокарда, но и увеличивает риск инфицирования кардиомиоцитов вирусом Коксаки B. Кроме того, в развитии систолической дисфункции миокарда у ВИЧ-инфицированных участвуют дефицит витамина B₁₂, карнитина, а также снижение активности гормонов щитовидной железы и соматотропина.

q В формировании дилатационной кардиомиопатии у ВИЧ-инфицированных играют роль воздействие на миокард ЛС, использующихся для лечения ВИЧ-инфекции или её осложнений, в том числе злокачественных опухолей. К таким ЛС относят препараты ИЛ-2, интерферона, доксорубицин, а также употребление пациен тами кокаина.

n Клиническая картина ВИЧ-ассоциированной дилатационной кардио миопатии определяется проявлениями застойной сердечной недостаточности. Основной метод диагностики, позволяющий выявить дилатацию полости левого желудочка, - ЭхоКГ. Чувствительность и специфичность рентгенографии грудной клетки в таких случаях низкие.

n Лечение ВИЧ-ассоциированной дилатационной кардиомиопатии не разработано и аналогично стандартной терапии поражений миокарда, не связанных с ИБС. Назначают ингибиторы АПФ, диуретики, при наличии выраженного отёчного синдрома и/или мерцательной аритмии показаны сердечные гликозиды. Целесообразно проведение контрольной ЭхоКГ каждые 4 мес.

• ВИЧ-инфекция часто сопровождается появлением перикардиального выпота, причины которого различны: бактериальные и вирусные инфекции, опухоли (первичные и метастатические), обменные нарушения (гипотиреоз). Перикардиальный выпот при ВИЧ-инфекции нередко имеет доброкачественный характер и может исчезать без лечения, хотя его течение зависит от этиологии. Быстрое развитие тампонады сердца у молодых рассматривают в качестве показания для обследования на ВИЧ-инфекцию. Для мониторинга выраженности перикардиального выпота используют ЭхоКГ. Терапия, в основном, заключается в лечении причины, вызвавшей выпот.

• При ВИЧ-инфекции существует риск развития инфекционного эндокардита (наиболее высокий у лиц, использующих парентеральный путь введения наркотиков). К самым частым возбудителям инфекционного эндокардита у ВИЧ-инфицированных относят Staphylococcus aureus и бактерии рода Salmonella (инфекции этими бактериями любой локализации при ВИЧ-инфекции часто сопровождаются бактериемией). Кроме того, в структуре причин инфекционного эндокардита у ВИЧ-инфицированных существенное значение имеют грибы (Aspergillus fumigatus, Candida, Cryptococcus neoformans). ВИЧ-ассоциированный инфекционный эндокардит реже сопровождается выраженной деструкцией клапанов и хорошо поддается антибактериальной или противогрибковой терапии, за исключением случаев у больных с выраженным иммунодефицитом.

• Наличие инфекционных очагов и/или опухолей, длительная иммобилизация на поздних стадиях ВИЧ-инфекции предрасполагают к формированию тромботических и тромбоэмболических осложнений.

• Любые поражения лёгких, сопровождающиеся развитием выраженного интерстицального фиброза, могут осложняться вторичной лёгочной гипертензией. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных выше заболеваемость первичной лёгочной гипертензией. Считают, что пусковым фактором её развития служит дисфункция эндотелиальных клеток сосудов лёгочного русла, связанная с их инфицированием ВИЧ.

• При ВИЧ-инфекции увеличивается скорость развития атеросклероза, и его сердечно-сосудистые осложнения возникают уже у молодых пациентов. Факторы, ускоряющие прогрессирование атеросклероза у ВИЧ-инфицированных, остаются не вполне ясными.

n Обсуждают возможность участия ВИЧ-инфицированных макрофагов в атерогенезе и дестабилизации бляшек.

n Предполагают наличие атерогенного действия вирусов простого герпеса и цитомегаловируса.

n Кроме того, имеется указание на проатерогенный эффект некоторых ЛС, использующихся для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторов протеазы ВИЧ).

• При ВИЧ-инфекции может возникнуть опухолевое поражение сердца. Специфичных проявлений опухолей сердца нет, самым частым признаком бывает перикардиальный выпот. Возможно развитие стенокардии (при инвазии опухоли в коронарные артерии), нарушений ритма и проводимости сердца, признаков компрессии крупных сосудов (например, синдрома верхней полой вены). Опухоли сердца крайне редко бывают первичными. Исключение составляет неходжкинская лимфома сердца, нередко дебютирующая симптомами правожелудочковой сердечной недостаточности. Из метастазов чаще обнаруживают саркому Капоши.

ПОРАЖЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Ниже перечислены заболевания ЖКТ, возникающие при ВИЧ-инфекции.

• Поражения рта.

n Самыми частыми возбудителями заболеваний слизистой оболочки ротовой полости бывают грибы рода Candida. Кандидоз полости рта у ВИЧ-инфицированных склонен к рецидивированию. Для лечения применяют нистатин, ко-клотримоксазол (местно), при тяжёлом течении - амфотерицин B внутрь, при рефрактерных к терапии случаях - амфотерицин В внутривенно.

n Волосатая лейкоплакия рта чаще локализуется на языке и, как правило, остается бессимптомной. Однако при наличии болей показан ацикловир. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных на слизистой оболочке полости рта могут обнаруживаться типичные везикулы, вызванные вирусом простого герпеса.

n При тщательном осмотре полости рта у ВИЧ-инфицированных прин ципиально важно выявлять очаги саркомы Капоши, имеющие характерный багрово-синюшный цвет. Чаще они локализуются в области мягкого нёба.

• ВИЧ-инфекция нередко сопровождается развитием эзофагита. Его самой частой причиной бывает кандидоз, но наличие язв слизистой оболочки свидетельствует в пользу цитомегаловирусной природы поражения. Кроме того, возможно развитие неинфекционного афтозного эзофагита. Для лечения кандидозного эзофагита применяют флуконазол, а при тяжёлом течении - амфотерицин В. При эзофагите, вызванном цитомегаловирусом, назначают ганцикловир, при неинфекционном афтозном эзофагите - ГК.

• Самый распространённый вариант поражения ЖКТ у ВИЧ-инфицированных - заболевание тонкой и толстой кишки, проявляющееся диареей и вызванное бактериями рода Salmonella и энтеровирусами, а у пациентов, получавших длительную антибактериальную терапию и/или с выраженным иммунодефицитом, - Clostridium difficile. Хроническая диарея может сопровождаться значительными потерями белка и электролитов и приводить к кахексии.

• ВИЧ-инфекция часто сочетается с инфекцией вирусами гепатита B и C, особенно у лиц, употреблявших инъекционные наркотики. Кроме того, причинами гепатита у ВИЧ-инфицированных могут быть цитомегаловирус, вирусы простого герпеса и Эпстайна-Барр. Mycobacterium avium и Histoplasma capsulatum вызывают развитие гранулематозного гепатита. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных нередко наблюдают лекар ственный гепатит, индуцированный ингибиторами протеазы, противогрибковыми ЛС, сульфаниламидами, изониазидом и рифампицином. Поражение печени, как правило, не определяет прогноз при ВИЧ-инфекции.

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Варианты поражения почек при ВИЧ-инфекции разнообразны.

• ВИЧ-инфицированные в большей степени, чем общая популяция, подвержены развитию гломерулонефрита, ассоциированного с вирусами гепатита B и C (криоглобулинемического), а при развитии злокачественных опухолей - мембранозной нефропатии и AA-амилоидоза.

• Кроме того, злокачественные опухоли (саркома Капоши, лимфомы) также могут развиваться в почках или метастазировать в них.

• Бактерии (микобактерии), Histoplasma, грибы (Candida albicans) и вирусы (цитомегаловирус) способны вызывать поражение чашечно-лоханочной системы и тубуло-интерстициального аппарата почек.

• В настоящее время ВИЧ-ассоциированная нефропатия занимает одно из ведущих мест среди причин терминальной почечной недостаточности. Термином "ВИЧ-ассоциированная нефропатия" обозначают особый по морфологическим признакам и клиническим проявлениям вариант поражения почек, обусловленный присутствием ВИЧ в почечной ткани. ВИЧ-ассоциированная нефропатия чаще возникает у афроамериканцев, что связывают с выявляющимся у них в почечной ткани особым вариантом Аг-рецептора к некоторым хемокинам. Кроме того, к развитию ВИЧ-ассоциированной нефропатии предрасполагает парентеральное введение наркотиков.

n ВИЧ-ассоциированная нефропатия представляет собой один из вариантов фокально-сегментарного гломерулосклероза, характерными чертами которого служат отёк эндотелиальных клеток клубочка с коллапсом его петель (коллапсирующая гломерулопатия). Развитие ВИЧ-ассоциированной нефропатии связано с инвазией ВИЧ в клетки клубочков и эпителиоциты канальцев. Кроме того, ВИЧ может индуцировать пролиферацию подоцитов (при участии вирусного белка NEF), а также способствовать утрате этими клетками маркёров дифференциации (cинаптоподина, подокаликсина и молекулы WT-1). Данные изменения структуры подоцитов, наряду с их неконтролируемой пролиферацией, приводят к утрате этими клетками барьерной и структурной функций, сопровождающейся коллапсом капиллярных петель клубочка. Кроме того, обнаруживают атрофию канальцев с участками их кистозного расширения, пролиферацию подоцитов, зоны лимфоцитарной инфильтрации и тубуло-интерстициальный фиброз.

n К особенностям клинической картины ВИЧ-ассоциированной нефропатии относят высокую протеинурию и быстрое прогрессирование почечной недостаточности. АД может оставаться нормальным. При назначении ЛС, подавляющих активность ВИЧ, функции почек улучшаются. При отсутствии лечения ВИЧ-ассоциированная нефропатия протекает аналогично другим вариантам быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

n Основой лечения ВИЧ-ассоциированной нефропатии считают назначение комбинированной противовирусной терапии, предпочтительно до развития выраженной почечной недостаточности. Наибольший опыт применения накоплен в отношении зидовудина в комбинации с ламивудином и индинавиром.

q Больным ВИЧ-ассоциированной нефропатией показано назначение ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, фозиноприл, периндоприл). Если пациент получает противовирусные ЛС, назначение ингибиторов АПФ возможно и при выраженной почечной недостаточности.

q Среди других групп препаратов, использующихся для лечения ВИЧ-ассоциированной нефропатии, выделяют ГК и циклоспорин. Однако имеются сообщения и о том, что иммунодепрессанты способствуют прогрессированию ВИЧ-ассоциированной нефропатии, по крайней мере, у части больных. В связи с этим назначать эти ЛС при ВИЧ-ассоциированной нефропатии, как правило, не рекомендуют.

n При развитии терминальной почечной недостаточности применяют методы заместительной почечной терапии (гемодиализ и перитонеальный диализ). Трансплантацию почки не проводят в связи с большим риском ускорения прогрессирования ВИЧ-инфекции под действием иммунодепрессантов, назначаемых в послеоперационном периоде.

• У ВИЧ-инфицированных могут возникать лекарственные нефропатии (в том числе с ОПН), постинфекционный гломерулонефрит и IgA-нефропатия.

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

При ВИЧ-инфекции больной предрасположен к развитию определенных злокачественных опухолей.

• Саркому Капоши относят к СПИД-индикаторным состояниям. Впервые эта опухоль была описана в 1872 г. венгерским дерматологом Морицом КапошиКон. Предполагают, что саркома Капоши происходит из эндотелиоцитов (её клетки экспрессируют характерные маркеры CD34 и EN-4). Большинство случаев заболевания, наблюдавшихся до открытия ВИЧ, относили к так называемому эндемическому варианту: заболевали в основном пожилые мужчины средиземноморских национальностей. Болезнь прогрессировала крайне медленно, опухолевые очаги чаще располагались на коже. С развитием трансплантологии и появлением пациентов, длительно получающих иммуносупрессивную терапию, но особенно после начала пандемии ВИЧ-инфекции большее распространение получил генерализованный вариант саркомы Капоши. Первоначально опухолевые очаги располагаются на коже и видимых слизистых оболочках, в дальнейшем процесс распространяется на внутренние органы.

n В качестве этиологического фактора саркомы Капоши считают вирус герпеса человека 8 типа. Этот вирус постоянно обнаруживают в клетках саркомы Капоши. Основной путь передачи этого вируса - половой.

n Элементы саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных первоначально локализуются на коже лица и конечностей, а также слизистой оболочке полости рта. Ранние элементы представляют собой мелкие ярко-розовые, синюшные или коричневые пятна и бляшки, постепенно увеличивающиеся в размерах и приобретающие фиолетовый или коричневый цвет. Кроме того, могут образовываться узлы почти чёрного цвета. Очаги саркомы Капоши иногда изъязвляются с развитием выраженного болевого синдрома. Опухолевые элементы в случае изъязвления нередко инфицируются. Поражения кожи при саркоме Капоши сопровождаются лимфостазом, нередко выраженным, с вовлечением конечностей, половых органов, а также лица и век.

n Локализация опухолевых узлов в области глотки и гортани может приводить к асфиксии; поражение слёзных желез и глазницы - к слепоте.

n Поражение ЖКТ проявляется тошнотой и кишечной непроходимостью, а дыхательных путей - бронхообструктивным синдромом и кашлем. Смерть может наступить от желудочно-кишечного или лёгочного кровотечения. Кроме того, саркома Капоши может поражать печень, селезёнку, надпочечники.

n При саркоме Капоши проводят химиотерапию. В качестве монотерапии используют доксорубицин, даунорубицин, паклитаксел. Кроме того, назначают комбинации блеомицина с винкристином, доксорубицина с блеомицином и винкристином.

• ВИЧ-инфекция может сопровождаться развитием B-клеточных лимфом, как правило, высокодифференцированных. Среди факторов, предрасполагающих к развитию лимфом у ВИЧ-инфицированных, ведущее значение придают вирусу Эпстайна-Барр. ВИЧ-ассоциированные неходжкинские лимфомы, как правило, располагаются вне лимфатических узлов и быстро растут с вовлечением ЦНС. Для лечения используют различные комбинации цитостатических препаратов, назначаемых на фоне продолжающейся противовирусной терапии.

• У больных ВИЧ-инфекцией риск развития лимфогранулематоза почти в 20 раз выше, чем в общей популяции. Лимфогранулематоз у ВИЧ-инфицированных чаще рецидивирует. Лечение лимфогранулематоза проводят по общим правилам, хотя ВИЧ-инфицированные хуже переносят химиотерапию.

• Связь ВИЧ-инфекции с раком прямой кишки (анального канала) и шейки матки обусловлена высокой частотой инфицированности папилломавирусом ВИЧ-инфицированных лиц. Эти пациенты подлежат более частому скринингу на эти опухоли с использованием методики Папаниколау.

Связи ВИЧ-инфекции с другими новообразованиями не установлено.

ДРУГИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

• ВИЧ-инфекция может сопровождаться различными расстройствами эндокринной системы, в том числе гипофункцией коры надпочечников, половых желез и особенно часто щитовидной железы.

• Нарушения иммунного ответа приводят к тому, что у ВИЧ-инфицированных нередко образуются патологические АТ (к кардиолипину, лимфоцитам, тромбоцитам, антиядерные АТ, криоглобулины, ревматоидный фактор, АТ к гистидил-тРНК синтетазе), сопровождающиеся развитием соответствующих заболеваний (АФС, криоглобулинемический васкулит, дерматомиозит и др.). В целом у ВИЧ-инфицированных возможно развитие клинических проявлений, аналогичных любому ревматологическому заболеванию (ревматоидный артрит, СКВ, болезнь Шёгрена).

• Ранние неврологические проявления ВИЧ-инфекции свидетельствуют о выраженных нарушениях гематоэнцефалического барьера. У больных с терминальной стадией ВИЧ-инфекции развивается так называемая ВИЧ-ассоциированная деменция, проявляющаяся выраженными нарушениями когнитивной функции, чувствительности, а также эмоциональными расстройствами (депрессией или патологическим возбуждением).

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для подтверждения диагноза применяют лабораторные методы исследования.

• В качестве скринингового используют ИФА с целью выявления АТ к поверхностным белкам вируса (p24 и gp160). В период, предшествующий появлению АТ, у больных острой ВИЧ-инфекцией (от нескольких недель до 2 мес) результат может оказаться ложноотрицательным.

• Обнаружение РНК ВИЧ в крови проводят методом ПЦР. ПЦР позволяет определить уровень виремии в динамике, в том числе и при назначении лечения. Клинически значимым считают увеличение или снижение вирусной нагрузки по крайней мере в три раза. Если лечение не проводят, вирусную нагрузку контролируют каждые 3-4 мес, а в случае начала терапии этот показатель определяют спустя 2-8 нед.

• Для оценки прогноза и выбора тактики ведения больных ВИЧ-инфекцией целесообразно определять содержание CD4+-T-лимфоцитов в крови. Динамику этого показателя считают клинически значимой, если она превышает 30% и 3% для абсолютных и относительных показателей соответственно.

ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время не существует ЛС, позволяющих добиться излечения больных. Однако существующие препараты, обладающие антиретровирусным действием, достаточно эффективны, и их рациональное назначение сопровождается увеличением продолжительности и качества жизни ВИЧ-инфицированных. Препараты, использующиеся для лечения ВИЧ-инфицированных, подразделяют на три группы, исходя из механизмов их действия на ВИЧ (табл. 62-2).

• Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (первая группа) были первыми применены для лечения ВИЧ-инфекции. Блокируя обратную транскриптазу вируса, эти ЛС препятствуют образованию ДНК. Препараты данной группы ЛС выпускают в виде неактивных форм, активирующихся при фосфорилировании в клетке-мишени. Резистентность к большинству из этих ЛС не развивается или развивается медленно, в связи с чем они остаются базисным компонентом терапии ВИЧ-инфекции. Опыт применения этих препаратов наибольший среди всех, применяющихся в терапии ВИЧ-инфекции. Некоторые из них используют и для лечения других заболеваний, например, ламивудин назначают для лечения вирусного гепатита B.

• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы - более новая группа (вторая) препаратов, характеризующихся лучшей, по сравнению с предыдущим классом, переносимостью. Однако к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы сравнительно быстро (в течение первых 2-4 нед приёма) может развиться резистентность.

• Третью группу препаратов, использующихся для лечения ВИЧ-инфицированных, составляют ингибиторы протеазы, трансформирующей вирусные белки GAG и POL в активные формы, необходимые для сборки вирусных частиц. Резистентность к этим препаратам предупреждают одновременным назначением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Для ингибиторов протеаз характерны побочные эффекты со стороны ЖКТ и печени (тошнота, рвота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз в сыворотке крови).

Таблица 62-2. Препараты, применяющиеся для лечения ВИЧ-инфекции

Как правило, назначают препараты всех трёх групп. Основной принцип антиретровирусной терапии - агрессивность (назначение по возможности наибольшего числа препаратов в максимальных дозах). Использование двух препаратов снижает эффективность лечения, монотерапия любым препаратом противопоказана. В процессе лечения необходимо контролировать уровень виремии (спустя 4, 8 и 12 нед от начала терапии, в дальнейшем - каждые 3 мес) и число CD4+-T-хелперов в крови.

Терапия ВИЧ-инфекции должна быть пожизненной. Пациента следует убедить строго соблюдать рекомендации врача, в том числе сроки приёма ЛС. Кроме того, необходимо информировать пациента о происхождении, течении, путях передачи и возможном прогнозе ВИЧ-инфекции, а при назначении лечения - о побочных эффектах и признаках эффективности препаратов.

В настоящее время возможности профилактики ВИЧ-инфекции ограничены лишь мерами преимущественно социального характера, направленными на борьбу с факторами риска (парентеральное использование наркотиков, проституция), эффективность большинства из которых невелика.

Ведутся работы по созданию вакцины против ВИЧ, продолжаются попытки получения рекомбинантных АТ к белкам вируса (gp160, p24, gp120), цельных инактивированных вирионов, векторов, обладающих активностью против ВИЧ. Однако создание универсальной вакцины против ВИЧ существенно затрудняют большая генетическая изменчивость вируса, недостаток животных моделей и большой риск, связанный с проведением клинических испытаний у человека.

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

ВИЧ-инфекция характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Причинами смерти больных бывают оппортунистические инфекции, злокачественные опухоли, поражение ЦНС и внутренних органов. Однако терапия позволяет существенно замедлить прогрессирование ВИЧ-инфекции. Продолжительность жизни пациента во многом определяют его приверженность к лечению и длительность ранней (бессимптомной) стадии ВИЧ-инфекции.