ГЛАВА 61. ОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Лекарственной болезнью в широком смысле считают любые клинические проявления нежелательного действия ЛС, особенно требующие применения специальных методов лечения. В настоящее время большая часть населения развитых стран по разным причинам постоянно или периодически принимает разнообразные ЛС. Современная фармакотерапия имеет ряд особенностей.

• Разработаны высокоселективные, пролонгированные ЛС.

• Существует необходимость длительного, часто пожизненного приёма ЛС (гипотензивные, гиполипидемические препараты, антиагреганты, иммунодепрессанты).

• Часто назначают большое число препаратов одновременно (полипрагмазия).

• Возможен неконтролируемый приём ЛС, отпускаемых без рецепта (анальгетики, седативные и снотворные препараты).

61.1. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ (ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Частота различных нежелательных эффектов у пациентов, применяющих ЛС, достигает 50%. Риск развития нежелательных эффектов существенно выше у определённых групп риска (табл. 61-1). Помимо возраста, на вероятность появления нежелательных эффектов влияет наличие недостаточности органов, участвующих в метаболизме и экскреции ЛС (прежде всего, почечной и печёночной). Имеют значение доза и длительность приёма ЛС, тем более что некоторые из них способны кумулировать в организме.

Таблица 61-1. Группы риска развития нежелательных эффектов

По механизмам развития нежелательные эффекты можно разделить на следующие виды.

• Нежелательные эффекты ЛС могут быть связаны с основным эффектом препарата. Примером служит развитие артериальной гипотензии при приёме гипотензивных препаратов (особенно короткодействующих), выраженной брадикардии и нарушений внутрисердечной проводимости, обусловленных -адреноблокаторами и недигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов. Подобные нежелательные эффекты зависят от дозы ЛС, и их, как правило, описывают в доклиническую фазу испытаний ЛС и/или при исследовании на здоровых добровольцах.

• Отдельно стоит рассматривать нежелательные эффекты, обусловленные индивидуальной непереносимостью ЛС. Клинические проявления их неспецифичны и нередко могут напоминать системные заболевания. Оценить риск их развития крайне трудно. Повышенная чувствительность к препарату - идиосинкразия - нередко бывает генетически детерминированной. Чаще в её основе лежит врожденная недостаточность ферментов метаболизма ЛС. Приобретённая идиосинкразия - следствие перенесённых и/или хронических заболеваний.

• Особое место среди нежелательных эффектов ЛС занимают аллергические реакции. Развитие их не зависит от дозы препарата. Такие острые аллергические реакции, как генерализованный бронхоспазм, массивный гемолиз, анафилактический шок, представляют серьезную угрозу для жизни больных. Одними из самых частых вариантов аллергии служат разнообразные кожные реакции в виде папулезной сыпи, крапивницы, угреподобных высыпаний.

Большое значение в установлении нежелательных эффектов лекарственных препаратов принадлежит клиническим исследованиям, проводимым в соответствии с правилами GCP (Good Clinical Practice - качественная клиническая практика). Нежелательные эффекты ЛС могут быть наиболее достоверно выявлены при сопоставлении действий препарата и плацебо. Однако во многих областях клинической медицины применение истинного плацебо (т.е. лекарственной формы, по виду и органолептическим свойствам идентичной препарату, но не содержащей действующего вещества) бывает неприемлемым. В подобных случаях для сравнения с исследуемым ЛС используют препарат с заранее установленными эффективностью, безопасностью и профилем нежелательных эффектов. Оценку нежелательных эффектов осуществляют на основании тяжести их течения (табл. 61-2).

Таблица 61-2. Классификация нежелательных эффектов по степени тяжести

Проспективные исследования позволяют выявить особую группу нежелательных эффектов, возникающих при длительном применении препарата, в том числе обусловленных кумуляцией самого препарата или его токсических метаболитов. Кроме того, при длительном наблюдении за больными, принимающими ЛС, может быть установлено его отрицательное влияние на долгосрочный прогноз, и то время как при краткосрочном применении препарат эффективен в купировании симптомов заболевания, особенно в фазу обострения.

Особый риск с точки зрения развития нежелательных эффектов представляют ЛС с так называемым узким терапевтическим диапазоном. К ним относят:

• антикоагулянты и некоторые дезагреганты;

• антиаритмические препараты;

• противосудорожные и антипсихотические препараты;

• сердечные гликозиды;

• метилксантины;

• препараты лития.

У этих ЛС невелик диапазон доз, оказывающих лечебный эффект, и даже его незначительное превышение может приводить к развитию лекарственной интоксикации.

61.2. ЛЕКАРСТВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Под термином "лекарственная болезнь" понимают неспецифические синдромы, имеющие сходную клиническую картину с системными заболеваниями и развивающиеся при назначении ЛС, в формировании которых участвуют иммунопатологические реакции. Лекарственная болезнь может развиваться под действием любого препарата и несколько чаще бывает у женщин.

ЭТИОЛОГИЯ

К числу препаратов, наиболее часто вызывающих развитие лекарственной болезни, относят различные антибактериальные препараты; НПВП; контрастные вещества, использующиеся при проведении лучевых методов исследования; витамины (особенно группы B). Большинство ЛС, вызывающих лекарственную болезнь, больные принимают самостоятельно, без назначения врача. Чёткой зависимости между проявлениями лекарственной болезни и дозой препарата не установлено, однако известно, что вероятность её развития существенно увеличивается при совместном (нередко необоснованном) применении нескольких препаратов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина лекарственной болезни неспецифична и проявляется общими симптомами болезни и признаками поражения отдельных органов.

• Повышение температуры тела - одно из самых частых проявлений лекарственной болезни. Типичен субфебрилитет, сохраняющийся на протяжении всего периода приёма ЛС, однако нередко наблюдают выраженные подъёмы температуры тела (до 39-40 °С), сопровождающиеся ознобом. Лихорадка чаще возникает через 1-2 нед после начала терапии, хотя может появиться сразу же после первого приёма препарата.

• Кожные симптомы лекарственной болезни разнообразны, многие из них имеют аллергическую природу. Один из самых характерных вариантов поражения кожи - узловатая эритема, которую наблюдают также при саркоидозе, туберкулёзе и злокачественных опухолях.

• Многие пациенты с лекарственной болезнью предъявляют жалобы на суставные боли (артралгии). Варианты суставного синдрома при лекарственной болезни разнообразны: от артралгий, не сопровождающихся деформациями, до типичных артритов, например, подагрического при приёме больших доз диуретиков.

• Гематологические нарушения - одни из самых распространенных проявлений лекарственной болезни (табл. 61-3).

Таблица 61-3. Гематологические проявления лекарственной болезни

n Наиболее прогностически неблагоприятными считают агранулоцитоз и гипопластическую анемию. Гипопластическую анемию вызывают хлорамфеникол, многие цитостатики. Последняя группа ЛС, наряду с сульфаниламидами и антитиреоидными средствами, могут также вызывать агранулоцитоз.

n Тромбоцитопения может развиваться при лечении хинидином, препаратами золота, сульфаниламидами, тиазидными диуретиками, а также гепарином, особенно нефракционированным.

◊ n Эозинофилия - одно из наиболее часто встречающихся проявлений лекарственной болезни. При значительном увеличении содержания эозинофилов в крови (более 1,5 10⁹/л) в различных органах (лёгкие, сердце) формируются инфильтраты из этих клеток.

• Многие ЛС могут вызывать дисфункцию эндокринных желез. Развитию гиперпролактинемии могут способствовать фенотиазины, галоперидол, ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты, резерпин, метилдопа, метоклопрамид, кокаин, верапамил, флуоксетин. Препараты некоторых групп могут воздействовать на щитовидную железу; при этом чаще развивается гипотиреоз (протионамид, этионамид, препараты литий, сульфаниламиды, интерфероны, амиодарон). При приёме ГК нередко формируется медикаментозный синдром Иценко-Кушинга. Большинство нарушений функций эндокринных желез, индуцированных лекарствами, обратимы и проходят при отмене или уменьшении дозы препарата.

Клиническая картина лекарственной болезни может быть схожей с системным заболеванием, чаще с проявлениями узелкового полиартериита и СКВ. Течение "системных масок" лекарственной болезни несколько отличается от соответствующих заболеваний, например, при лекарственной СКВ реже развивается поражение почек. Однако в целом течение системных заболеваний, индуцированных ЛС, может быть весьма неблагоприятным.

• Лекарственная СКВ может вызываться 5-аминосалициловой кислотой, хлорохином, гидралазином, изониазидом, фенилбутазоном, тетрациклинами, тиазидными диуретиками и некоторыми вакцинами. Список ЛС, способных индуцировать эти заболевания, постоянно пополняется представителями вновь появляющихся классов лекарственных препаратов, например стрептокиназой и некоторыми -адреноблокаторами.

• Лекарственная болезнь может принимать форму любого системного васкулита. Ярким примером подобных поражений служит "эпидемия" узелкового полиартериита, наблюдавшаяся в странах Европы и США в 1950-х годах и связанная с распространением сульфаниламидов. Некоторые препараты (аллопуринол, изониазид, фенотиазины) могут вызвать некротизирующие васкулиты, ассоциированные с АНЦА.

К особым вариантам лекарственной болезни, дебютирующим с поражения кожи и представляющим серьезную угрозу для жизни пациента, относят синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла.

• Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется появлением на коже, слизистых оболочках рта, верхних дыхательных путей и мочеиспускательного канала и конъюнктиве эритематозных пятен и пузырей с геморрагической жидкостью. У больных наблюдают выраженный интоксикационный синдром (лихорадку, артралгии), нередко развивается распространённый некроз мягких тканей.

• При синдроме Лайелла (токсическом эпидермальном некролизе) внезапно появляются распространённая эритема, а в дальнейшем развивается некроз поверхностных слоев кожи. Как и при синдроме Стивенса-Джонсона, отмечают выраженные признаки интоксикации; этот вариант лекарственной болезни также может приводить к смерти.

Клиническая картина лекарственной болезни нередко складывается из преимущественно моноорганных поражений.

В подобных случаях важно рано распознать и устранить причину заболевания, поскольку это нередко способствует обратному развитию нарушений.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ЛЁГКИХ

Формы лекарственного поражения лёгких представлены ниже.

• К числу наиболее распространенных неспецифических лёгочных лекарственных реакций относят генерализованную бронхиальную обструкцию, которая развивается, как правило, остро при первом контакте с ЛС и может приводить к смерти от дыхательной недостаточности. Бронхиальная обструкция как проявление индивидуальной гиперчувствительности к препарату нередко сочетается с отёком Квинке. Развитие лекарственной бронхиальной астмы связывают, прежде всего, с приёмом ацетилсалициловой кислоты и других НПВП.

n Аспириновая астма была описана в течение первых 15 лет с момента получения ацетилсалициловой кислоты. Установлено, что ведущими медиаторами бронхиальной обструкции при аспириновой астме служат лейкотриены, образующиеся из арахидоновой кислоты под действием липоксигеназы, которая активируется при блокаде циклооксигеназы ЛС. Для заболевания характерна зависимость приступов бронхиальной обструкции от приёма соответствующих препаратов.

n Считают, что к аспириновой астме существует наследственная предрасположенность. При обследовании больных нередко выявляют так называемую "аспириновую триаду", включающую следующие компоненты.

q Полипоз верхних дыхательных путей.

q Непереносимость аспирина.

q Бронхиальная астма.

n Ведение больного аспириновой астмой предполагает, прежде всего, устранение контакта с ЛС, провоцирующими приступ. Для контроля бронхиальной обструкции рекомендуют использовать антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст) и ингаляционные ГК.

• ЛС способны индуцировать интерстициальную болезнь лёгких.

n Выделяют острую и хроническую формы интерстициальной болезни лёгких, индуцированной ЛС.

q Острое лекарственное поражение интерстиция лёгких, проявляющееся преимущественно лихорадкой и малопродуктивным кашлем, может быть расценено как пневмония. Постепенно присоединяются признаки дыхательной недостаточности - одышка (чаще инспираторная), цианоз и тахикардия. В крови обнаруживают эозинофилию. При рентгенографии грудной клетки выявляют двусторонние инфильтраты, чаще локализующиеся в базальных и средних отделах лёгких. Результаты спирографии указывают преимущественно на рестриктивный тип поражения лёгких. При КТ в лёгочной ткани можно определить очаги активного альвеолита (симптом "матового стекла").

q Для хронической формы лекарственного поражения лёгочного интерстиция характерны малопродуктивный кашель и медленно нарастающая одышка. Лихорадку и эозинофилию наблюдают значительно реже, чем при остром варианте. При длительном приёме препарата возможно развитие диффузного фиброза лёгочного интерстиция.

n Поражение интерстиция лёгких могут вызывать многие антибактериальные ЛС (цефалоспорины, сульфаниламиды, пенициллины, изониазид). Клиническая картина нитрофуранового поражения лёгких сходна с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Как правило, отмена препарата способствует ремиссии заболевания, однако в ряде случаев оно продолжает прогрессировать. Отсутствие клинического улучшения спустя 2 мес после отмены нитрофурана - показание к началу терапии ГК.

n Диффузный фиброз лёгочного интерстиция может развиваться у больных, длительно получающих амиодарон.

q Показано, что риск развития "амиодаронового лёгкого" выше у больных, получающих препарат в дозе более 400 мг/сут или страдающих любой хронической болезнью лёгких.

q Наиболее распространённым клиническим вариантом "амиодаронового лёгкого" считают постепенно нарастающий фиброз лёгочного интерстиция. В этом случае наблюдают нарастающую инспираторную одышку, малопродуктивный кашель, лихорадку и потерю массы тела. У 10-20% больных возникают плевральные боли. Рентгенологическая картина не отличается от других вариантов лекарственного поражения лёгочного интерстиция.

q В ряде случаев в клинической картине "амиодаронового лёгкого" преобладает лихорадка, а при рентгенологическом исследовании в лёгких выявляют локализованные инфильтраты. Эту форму "амиодаронового лёгкого" чаще наблюдают после хирургических вмешательств, проводимых под общей анестезией, и ангиографических процедур.

q Основным методом лечения всех форм "амиодаронового лёгкого" служит своевременная отмена препарата. В тех случаях, когда замена амиодарона на другой антиаритмический препарат невозможна, назначают ГК.

n Поражение лёгочного интерстиция может развиться при терапии цитостатиками (метотрексатом, циклофосфамидом, мелфаланом, хлорамбуцилом, блеомицином). У больных, получающих блеомицин, частота данного нежелательного эффекта достигает 10%. Прогноз блеомицинового поражения лёгких неблагоприятен: смертность достигает 50%. Факторами, ухудшающими прогноз, служат пожилой возраст, лучевая терапия, лечение кислородом, сочетание с другими цитостатиками и суммарная доза блеомицина, превышающая 450 мг. Для блеомицинового поражения лёгких характерны продолжение прогрессирования после отмены ЛС и плохой ответ на терапию ГК.

n Многие группы препаратов также могут вызвать интерстициальную болезнь лёгких.

q Противовоспалительные препараты (препараты золота, НПВП, фенилбутазон).

q Противосудорожные и антипсихотические препараты (фенитоин, карбамазепин, хлопромазин).

q Антиаритмические препараты [-адреноблокаторы (пропранолол, пиндолол), прокаинамид].

q Гипотензивные препараты (гидралазин, гидрохлоротиазид).

• Некоторые ЛС могут вызвать острый респираторный дистресс-синдром. Его особенно часто наблюдают у лиц, употребляющих наркотики в ингаляционных формах (героин, кокаин).

• Своеобразный вариант лекарственного поражения лёгких был описан в 1960-х годах, когда большое распространение получили ЛС, снижающие аппетит, использовавшиеся для коррекции массы тела. При приёме некоторых представителей этой группы препаратов наблюдали развитие поражения сосудистого русла и интерстиция лёгких, неотличимое от первичной лёгочной гипертензии. Заболевание продолжало прогрессировать и после отмены препаратов. В связи с этим назначение большинства представителей данной группы ЛС было запре щено.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Многие ЛС, использующиеся для лечения заболеваний ССС, при назначении в неадекватных дозах могут вызывать развитие разнообразных нежелательных эффектов, являющихся, как правило, чрезмерно выраженным проявлением их терапевтического действия. Так, антигипертензивные препараты в чрезмерных дозах вызывают артериальную гипотензию, а большинство антиаритмических средств могут оказывать проаритмическое действие. Однако нежелательные эффекты со стороны ССС свойственны и ЛС, не использующимся в кардиологической практике (табл. 61-4).

Таблица 61-4. Лекарственные препараты, вызывающие поражения ССС

Помимо вышеуказанных нарушений, ЛС могут вызвать следующие нежелательные эффекты.

• Одним из самых распространённых нежелательных эффектов ЛС, использующихся для лечения заболеваний ССС, считают синдром удлинённого интервала Q-T, диагностируемый при увеличении интервала Q-T более 440 мс.

n Его клиническими признаками могут быть развитие обмороков при стрессе и/или физической нагрузке и склонность к брадикардии.

n Выделяют семейные формы синдрома удлиненного интервала Q-T, для которых, помимо собственно специфических изменений на ЭКГ, характерно наличие аритмий, внезапной смерти, обмороков (синдром Романо-Уорда) и глухоты (синдром Джервелла и Ланге-Нильсена) в семейном анамнезе. Идентифицировано несколько генетических маркёров синдрома удлинённого интервала Q-T, большинство из них кодируют отдельные формы калиевых и натриевых каналов. Удлинение интервала Q-T нередко наблюдают при назначении различных лекарственных препаратов.

q Антиаритмические препараты.

- Класс Ia: хинидин, прокаинамид, дизопирамид.

- Класс III: соталол, амиодарон, ибутилид.

- Класс IV: верапамил.

q Психотропные препараты (фенотиазины, галоперидол, трициклические антидепрессанты, хлоралгидрат).

q Антибактериальные, противопаразитарные и противогрибковые препараты (эритромицин, ко-тримоксазол, кетоконазол).

q Антигистаминные препараты.

q Другие препараты (фуросемид, пробукол, ГК).

n Значение синдрома удлинённого Q-T определяется риском осложнений - разнообразных аритмий, в том числе желудочковых. Возможно развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" и внезапной смерти. Следует учитывать, что только антиаритмические препараты Iа и III классов могут непосредственно вызывать удлинение интервала Q-T, что связано с особенностями их механизмов действия. Развитие синдрома удлинённого интервала Q-T при применении других ЛС рассматривают как идиосинкразию. При появлении удлинённого интервала Q-T, как правило, требуется временная отмена или уменьшение дозы ЛС.

• При назначении представителей многих классов ЛС описано развитие миокардита, однако верификация диагноза и оценка риска этого лекарственного поражения сердца весьма затруднительны. Более специфичным поражением ССС считают кардиомиопатию, индуцированную некоторыми цитостатиками (доксорубицин, циклофосфамид). Среди механизмов кардиотоксического действия этих препаратов выделяют стимуляцию образования свободных радикалов и высвобождения катехоламинов и гистамина, оказывающих фиброгенное действие на эндокард и миокард, а также торможение синтеза нуклеиновых кислот кардиомиоцитами.

• Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельст вуют о том, что у больных, получающих некоторые препараты (циклоспорин, антиретровирусные препараты), наблюдают ускорение прогрессирования атеросклероза. Однако в целом роль ЛС в развитии атеросклероза остается не доказанной и по-прежнему требует подтверждения в исследованиях.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Самыми частыми проявлениями лекарственного поражения ЖКТ бывают тошнота, рвота и диарея.

• Тошнота и рвота - ведущие факторы, ухудшающие переносимость многих цитостатических ЛС.

• Диарея может возникать при назначении различных ЛС.

n Любые слабительные ЛС в больших дозах.

n Диуретики (фуросемид, гидрохлоротиазид).

n Метилксантины.

n Холинергические препараты.

n Ингибиторы холинэстеразы.

n Хинидин.

n Колхицин.

n Ингибиторы АПФ.

n Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (ранитидин).

n Антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина).

n Простагландины (мизопростол).

n Одна из самых распространенных причин лекарственной диареи в популяции - антибактериальные ЛС. Среди кишечных осложнений антибактериальной терапии большое значение имеет псевдомембранозный энтероколит.

q Псевдомембранозный колит вызывается Clostridium difficile - бактерией, размножающейся в толстой кишке при приёме антибактериальных препаратов (цефалоспорины, ампициллин, эритромицин, аминогликозиды) в больших дозах, особенно при их комбинациях. Clostridium difficile размножается на фоне гибели естественных микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, под действием антибиотиков широкого спектра действия.

q Патогенез псевдомембранозного энтероколита обусловлен продукцией возбудителей 2 энтеротоксинов (A и B). Эти токсины оказывают прямое повреждающее действие на энтероциты, индуцируют развитие воспалительного ответа в кишечной стенке и гиперсекрецию в толстой кишке.

q Клиническая картина псевдомембранозного энтероколита складывается из диареи (появляющейся не ранее чем на 6 нед антибактериальной терапии), лихорадки и лейкоцитоза. В дальнейшем присоединяются признаки синдрома мальабсорбции (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, отёки). У больных тяжёлой диареей нередко наблюдают выраженную дегидратацию. При колоноскопии выявляют выраженные воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки, на которой располагаются характерные белесоватые бляшки. Однако поскольку последние могут отсутствовать, то для подтверждения диагноза необходимо провести бактериологическое исследование, а также определить наличие токсинов A и B в испражнениях. Наиболее надёжный метод обнаружения токсина B в каловых массах - выявление его цитопатического действия на культуре клеток, однако доступность такого исследования невелика. В качестве скрининговых применяют ИФА и латекс-тест на токсины Clostridium difficile, содержащиеся в кале.

q Для лечения псевдомембранозного энтероколита используют ванкомицин и метронидазол. Предпочтение следует отдавать пероральным формам. Показаны высокие дозы ЛС и большая продолжительность терапии, поскольку заболевание нередко рецидивирует.

q Профилактика псевдомембранозного энтероколита заключается в применении рациональных схем антибактериальной терапии с уменьшением количества ЛС и длительности их приёма, а также соблюдении правил асептики и антисептики в стационарах.

• НПВП - одна из самых значимых в популяции причин язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Ведущим фактором, способствующим развитию НПВП-ассоциированных эрозий и язв слизистой оболочки, считают блокаду синтеза простагландинов (в частности, простагландина E₂) под действием этих препаратов. Вероятность появления HПВП-ассоциированных язв и эрозий слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки максимальна в первые 3 мес терапии. У большинства больных наблюдают субклиническое течение поражения, однако при наличии нижеперечисленных факторов возможно появление характерных симптомов и формирование осложнений (желудочно-кишечные кровотечения, перфорация).

n Пожилой возраст.

n Приём НПВП в больших дозах и/или их длительное использование.

n Одновременная терапия ГК, антикоагулянтами.

n Злоупотребление алкоголем.

n Инфекция Helicobacter pylori.

n Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе.

• Многие ЛС могут вызвать панкреатит (табл. 61-5), особенно при наличии других предрасполагающих факторов (злоупотребление алкоголем, желчнокаменная болезнь, выраженная гипертриглицеридемия). Лекарственный панкреатит, как правило, развивается в течение первого месяца приёма препарата. Лекарственному панкреатиту, как правило, не свойственно тяжёлое течение.

Таблица 61-5. Лекарственные препараты, вызывающие панкреатит

• Представители многих классов ЛС могут вызывать разнообразные варианты поражения печени (табл. 61-6). Острое лекарственное поражение печени с некрозом обширных зон гепатоцитов нередко сопровождается выраженной печёночно-клеточной недостаточностью и приводит к смерти. Холестатический вариант лекарственного гепатита редко сопровождается выраженными клиническими проявлениями. Некоторые ЛС могут оказывать канцерогенное действие на ткань печени, особенно при наличии других предрасполагающих факторов, таких, как злоупотребление алкоголем, инфекции вирусами гепатита B и C. В связи с этим назначение значительного количества ЛС требует контроля активности печёночных трансаминаз, маркёров холестаза и показателей синтетической функции печени.

Таблица 61-6. Варианты лекарственного поражения печени и их причины

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК

Частота различных форм поражения почек, индуцированных ЛС, в популяции весьма велика. Считают, что любой лекарственный препарат обладает потенциальной нефротоксичностью. Выделяют острые и хронические лекарственные поражения почек.

• К острым относят следующие нарушения.

n Один из наиболее распространенных вариантов - острый канальцевый некроз. Cреди причин острого канальцевого некроза на первом месте стоят антибактериальные препараты, особенно аминогликозиды (гентамицин и канамицин), а также ампициллин, некоторые цефалоспорины и амфотерицин В. Полусинтетические пенициллины, рифампицин и сульфаниламиды также могут вызвать острый интерстициальный нефрит. Характерным побочным эффектом сульфаниламидов со стороны почек также считают острую обструкцию канальцев. НПВП могут вызвать ОПН не только за счет острого интерстициального нефрита, но и из-за нарушения перфузии почек в результате блокады синтеза почечных вазодилататорных простагландинов.

n К числу самых частых причин острого ухудшения функции почек относят рентгеноконтрастные вещества. Развитие ОПН при их введении может быть связано как с нарушениями внутрипочечной гемодинамики, так и с прямым токсическим воздействием контрастных агентов на эпителий почечных канальцев. Профилактика острой канальцевой нефропатии, индуцированной рентгеноконтрастными препаратами, заключается в использовании неионизирующихся контрастов (йогексол, йопромид), достаточной гидратации перед исследованием и предварительном назначении недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем).

n Преходящее повышение концентрации калия и креатинина в крови часто наблюдают при назначении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II у пожилых лиц с распространённым атеросклерозом. Их причиной служит двусторонний атеросклеротический стеноз почечных артерий (ишемическая болезнь почек), при котором эти препараты вызывают дальнейшее ухудшение почечного кровотока. Факторами риска ухудшения функции почек при приёме препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, считают одновременный приём диуретиков или НПВП, гиповолемию любого происхождения, а также пожилой возраст и наличие атеросклеротического поражения артерий различных локализаций. Подобным больным перед назначением ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II целесообразно проведение УЗИ почечных артерий в допплеровском режиме.

n Некоторые ЛС могут вызвать нефропатии с преимущественным поражением клубочка. Описаны случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита при длительном лечении гидралазином. Иммунокомплексный гломерулонефрит может быть индуцирован пеницилламином, препаратами золота, лития.

• Среди хронических вариантов поражения почек наибольшее значение имеет анальгетическая нефропатия. Большинство НПВП продается без рецептов и их приём нередко приобретает бесконтрольный характер.

n В развитии анальгетической нефропатии имеют значение длительность употребления и количество принятых НПВП. Описаны больные, употребившие в течение 20-30 лет до 30 кг НПВП. Вероятность анальгетической нефропатии выше при приёме комбинированных препаратов, включающих несколько НПВП.

n К факторам риска анальгетической нефропатии относят мигрень, пожилой возраст, хронические суставные боли, бессонницу, боли в спине, одиночество и чувство постоянного недомогания. Больные с названными состояниями нередко принимают НПВП с профилактической целью (предупреждение болей).

n Патогенез анальгетической нефропатии складывается из развития тубулоинтерстициального нефрита, дополняемого повреждением почечных сосочков с их последующей кальцификацией. Ведущее значение в развитии анальгетической нефропатии имеет уменьшение интенсивности синтеза почечных простагландинов, сопровождающееся ухудшением почечной гемодинамики с развитием ишемии преимущественно тубулоинтерстициальных структур.

n Анальгетическую нефропатию нередко выявляют уже на стадии ХПН. Клиническая картина этого заболевания неспецифична и складывается из полиурии, умеренного мочевого синдрома (эритроцитурия, абактериальная лейкоцитурия). К числу ранних проявлений относят снижение относительной плотности мочи, диагностируемое при проведении пробы Зимницкого. При КТ обнаруживают кальцификацию сосочков. Существует две группы диагностических критериев анальгетической нефропатии.

q Большие критерии: ежедневный приём анальгетиков в течение года и более; уменьшение размеров почек, неровность их контуров, и кальцинаты в них при УЗИ; уменьшение объёма почек, неровность их контуров и кальцинаты в мозговом веществе при КТ.

q Малые критерии: наличие любого хронического болевого синдрома; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе; особенности личности (депрессия, склонность к ипохондрии); клинические признаки хронического тубулоинтерстициального нефрита; абактериальная лейкоцитурия.

n В распознавании анальгетической нефропатии ведущее значение имеют данные анамнеза. Предупреждение неконтролируемого потребления НПВП, в том числе связанного с их рекламой в средствах массовой информации, служит основой профилактики этого заболевания.

В целом при назначении ЛС следует учитывать принадлежность пациента к той или иной группе риска развития нежелательных эффектов со стороны почек.

• Пожилой возраст.

• Обменные заболевания (сахарный диабет, нарушения обмена мочевой кислоты).

• Распространённый атеросклероз.

• Хроническая сердечная недостаточность.

• Злоупотребление алкоголем, наркотиками.

• Любое хроническое заболевание почек (в том числе реципиенты почечного трансплантата).

• Большое число принимаемых ЛС (полипрагмазия).

У этих больных предпочтение следует отдавать препаратам, относительно не влияющим на почки, определять показатели функций почек в динамике и, по возможности, избегать одновременного назначения нескольких ЛС.

ЛЕЧЕНИЕ

Основной принцип лечения лекарственной болезни - отмена препарата, её вызвавшего. В ряде случаев возможна замена на альтернативное ЛС со сходным механизмом действия, но из другой группы. Если полная отмена препарата невозможна, целесообразно значительно уменьшить дозу.

Выраженные клинические проявления лекарственной болезни, особенно протекающей под маской системного заболевания, могут рассматриваться как показание к назначению ГК, особенно если симптомы сохраняются и после отмены препараты. В настоящее время к некоторым ЛС созданы специфические нейтрализующие АТ (например, бычьи АТ к дигоксину), использующиеся, главным образом, для лечения острых интоксикаций.

Профилактика лекарственной болезни заключается в рациональном назначении ЛС, с соответствующей коррекцией дозы у групп риска (пожилые пациенты, больные бронхиальной астмой, ХПН). Сведения о ранее принимавшихся ЛС требуют детального уточнения; более надёжными источниками информации служит медицинская документация (выписные эпикризы, амбулаторные карты). Кроме того, в предупреждении лекар ственной болезни сохраняет своё значение борьба с самостоятельным неконтролируемым применением ЛС.