ГЛАВА 58. ОЖИРЕНИЕ

Ожирение - заболевание, характеризующееся увеличением массы тела из-за избыточного количества жировой ткани. По данным ВОЗ, в 1995 г. в мире избыточную массу тела имели 200 млн взрослых. В течение последующих 5 лет их число возросло до 300 млн. Ожидается, что в ближайшие десятилетия XXI века распространённость ожирения будет продолжать расти.

ЭТИОЛОГИЯ

У большинства больных ожирением выделить единственную причину ожирения не представляется возможным.

• Важное значение имеют два фактора:

n снижение физической активности;

n неадекватное питание.

В современном обществе продолжает снижаться физическая активность человека. В развитых странах ожирение чаще наблюдают у людей, находящихся в неблагоприятных экономических условиях. Этот факт указывает на вклад неадекватного пищевого рациона в развитие ожирения, поскольку именно эта часть населения питается наиболее дешёвыми продуктами, содержащими преимущественно углеводы и небольшое количество животных белков. Вместе с тем в рационе всех слоёв населения отмечают преобладание пищевых продуктов, содержащих высококалорийные рафинированные углеводы. Кроме того, постоянная реклама пищевых продуктов неизбежно сопровождается их избыточным потре блением, представляющим собой одну из самых распространенных форм реакции на психоэмоциональный стресс в развитых странах. Поэтому эпидемия ожирения во многом обусловлена характером жизни современного человека.

• Роль генетических факторов в развитии ожирения, по-видимому, существенна, хотя моногенные формы этого заболевания составляют не более 2% всех случаев. Ожирение - один из критериев диагноза некоторых наследственных эндокринопатий:

n синдром Прадер-Вилли (сочетание мышечной гипотонии, гипогонадизма, ожирения, умственной отсталости);

n синдром Альстрема-Хальгрена (пигментная дегенерация сетчатки, прогрессирующее ухудшение зрения и слуха, ожирение);

n синдром Барде-Бидля (комбинация ожирения, гипогонадизма, пигментной дегенерации сетчатки, полидактилии и умственной отсталости);

n синдром Коэна (ожирение, мышечная гипотония, умственная отсталость, гипермобильность и деформации крупных суставов, аномалии глаз).

ПАТОГЕНЕЗ

Современные представления о патогенезе ожирения связаны с пониманием эндокринной функции жировой ткани.

Жировая ткань секретирует определённый набор биологически активных веществ, участвующих в регуляции пищевого поведения и метаболизма отдельных веществ. Избыточная секреция этих гормонов и/или резистентность к ним во многом определяют развитие неблагоприятных последствий ожирения.

• Лептин представляет собой один из основных гормонов жировой ткани. Этот гормон кодируется геном OB, локус 7q31.3. Существует суточный ритм секреции лептина: его наибольшую концентрацию в крови отмечают в ночное время и через 2-3 ч после приёма пищи. Отмечено, что выделение лептина в кровь в большей степени снижается под влиянием тестостерона, чем эстрогенов, поэтому концентрация этого гормона в крови у женщин в среднем на 40% больше, чем у мужчин. Лептин играет ключевую роль в энергетическом обмене: по содержанию этого гормона ЦНС оценивает количество жировой ткани в организме. Лептин взаимодействует со специфическими рецепторами в гипоталамусе, что приводит к подавлению нейропептидов, усиливающих аппетит, и стимуляции синтеза нескольких анорексигенных факторов.

n У больных ожирением отмечают относительное повышение концентрации лептина, которое не сопровождается развитием ожидаемого эффекта (снижением потребления пищи и увеличением затрат энергии), что может указывать на наличие резистентности к гормону.

n Гиперлептинемию особенно часто наблюдают при сочетании ожирения с инсулинорезистентностью и/или сахарным диабетом 2 типа. По-видимому, сама по себе гиперлептинемия может приводить к развитию или нарастанию инсулинорезистентности. Среди других неблагоприятных последствий длительной гиперлептинемии особого внимания заслуживает хроническая гиперактивация симпатической нервной системы, участвующая в развитии многих осложнений ожирения, в том числе АГ.

• ФНОвыделяется в большом количестве жировой тканью, как правило, при наличии инсулинорезистентности. Гиперсекреция ФНОсопровождается значительным снижением утилизации глюкозы жировой тканью. Кроме того, этот цитокин угнетает экспрессию гена ЛПЛазы кишечника. Гиперсекреция ФНО-, выявляемая у больных ожирением, стала основой для формирования представлений об этом заболевании как о провоспалительном состоянии. Однако эффективность АТ к ФНО- в лечении ожирения, ассоциированного с инсулинорезистентностью, в клинических исследованиях пока не доказана.

• ИЛ-6 - еще один медиатор воспаления, синтезируемый адипоцитами. Как и ФНО-, ИЛ-6 тормозит активность ЛПЛазы и усиливает термогенез. Высокая концентрация ИЛ-6 в крови пациентов с ожирением - еще один аргумент в пользу воспалительной составляющей в патогенезе ожирения. Следует подчеркнуть, что у больных ожирением выявляют повышенные концентрации маркёров системного воспаления, в том числе CРБ.

• Бурая жировая ткань представляет собой один из основных органов, участвующих в термогенезе. Именно в бурой жировой ткани происходит разобщение окисления органических веществ и синтеза АТФ, что сопровождается трансформацией энергии в тепло. Этот процесс осуществляется при помощи синтезирующихся в жировой ткани митохондриальных разобщающих белков 1-го, 2-го и 3-го типов.

n Разобщающий белок 1-го типа экспрессируется только в бурой жировой ткани и его участия в патогенезе ожирения не установлено.

n Экспрессия разобщающего белка 2-го типа обнаружена не только в бурой, но и в белой жировой ткани, а также в лёгких, печени и макрофагах. Этот пептид участвует не только собственно в термогенезе, но и в формировании воспалительного ответа и развитии лихорадки при инфекционных заболеваниях. Одна из основных локализаций разобщающего белка 2-го типа - висцеральная жировая ткань, расположенная в брюшной полости. Показано, что у больных ожирением его экспрессия существенно меньше по сравнению со здоровыми лицами. Возможно, его недостаточность играет существенную роль в патогенезе ожирения, в том числе висцерального, из-за значительного снижения мобилизации энергетических веществ из жировой ткани. Нельзя исключать, что при ожирении могут наблюдаться мутации гена разобщающего белка 2-го типа.

n Значение разобщающего белка 3-го типа в развитии ожирения не установлено. По своему химическому составу этот протеин занимает промежуточное положение между двумя другими представителями этого семейства.

• Спектр гормонов, продуцируемых жировой тканью и, возможно, участвующих в патогенезе ожирения, постоянно расширяется. Недавно у мышей был идентифицирован еще один гормон, синтезируемый адипоцитами, - резистин. Полагают, что он служит медиатором инсулинорезистентности.

Перспективы изучения гормональной функции жировой ткани связаны с возможностью детального уточнения механизмов развития ожирения и, следовательно, разработки специфических терапевтических стратегий (например, ЛС, увеличивающих чувствительность клеток к лептину или блокаторов этого вещества).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Существует несколько классификаций ожирения.

• Чаще всего используют классификацию ожирения ВОЗ, основанную на определении индекса массы тела - отношения массы тела (кг) к возведенному в квадрат росту (м²).

• Предложены классификации ожирения, основанные на этиологическом и патогенетическом принципах (табл. 58-1).

• Кроме того, в клинической оценке ожирения большое значение имеет определение типа распределения жировой ткани. Висцеральное (абдоминальное) ожирение диагностируют, если величина окружности талии превосходит, соответственно, 94 см у мужчин и 80 см у женщин. Констатировать абдоминальное ожирение допустимо и при нормальном значении индекса массы тела. Предложенное ранее отношение окруж ности талии к окружности бёдер в настоящее время не используют. Висцеральный тип ожирения, как правило, бывает ассоциирован с инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2 типа, АГ, дислипидемией и нарушениями обмена мочевой кислоты. У больных висцеральным типом ожирения значительно выше риск развития заболеваний ССС и смерти от других причин.

Таблица 58-1. Классификация ожирения (ВОЗ, 1997)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В клинической оценке больного ожирением сохраняет свое значение сбор анамнеза. Принципиально важно выяснить наличие ожирения и других метаболических нарушений (в том числе сахарного диабета 2 типа и подагры), а также сердечно-сосудистых заболеваний у родственников пациента. Необходимо уточнить, с какого возраста у больного избыточная масса тела или ожирение, динамику заболевания в течение жизни и её связь с образом жизни (характер питания, физическая активность, профессия).

При обследовании больного ожирением надо диагностировать сопут ствующие сердечно-сосудистые факторы риска, в том числе АГ, дислипидемию и нарушения углеводного обмена. Для их раннего выявления целесообразно использовать разнообразные методы мониторинга (исследование суточного профиля гликемии, суточное мониторирование АД).

Распознавание ожирения основано на оценке соответствующих антропометрических данных - индекс массы тела и окружности талии.Использование величины массы тела для диагностики ожирения некорректно и может применяться лишь для оценки эффективности проводимого лечения.

Существуют инструментальные методы определения количества жировой ткани в организме (например, рентгеновская абсорбциометрия), однако использовать их в рутинной клинической практике трудно. Для оценки количества висцерального жира применяют КТ и МРТ.

ЛЕЧЕНИЕ

Задача терапии ожирения заключается не только в снижении массы тела и поддержании её на целевом уровне, но и в уменьшении риска осложнений, которое может быть достигнуто при комплексном воздействии на все факторы риска (АГ, дислипидемию, инсулинорезистентность). В связи с тем, что ожирение представляет собой одно из связующих звеньев между сердечно-сосудистыми факторами риска, сама по себе коррекция массы тела сопровождается рядом благоприятных последствий. Очевидно, что наибольшая польза может быть достигнута при нормализации индекса массы тела. Однако на практике нередко приходится рассчитывать лишь на стабилизацию или постепенное незначительное уменьшение этого показателя. В качестве первоначальной цели рекомендуют снижать массу тела примерно на 10% в течение 6 мес. Если эта цель достигнута, то можно обсуждать возможность дальнейшего снижения массы тела.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Основой лечения ожирения остаются низкокалорийная диета и физические нагрузки.

• Установлено, что снижение калорийности пищи до 800-1500 ккал/сут приводит к уменьшению массы тела в среднем на 8% за 6 мес. Больным с умеренным ожирением (индекс массы тела менее 35 кг/м²) достаточно снизить калорийность рациона на 300-500 ккал/сут, в то время как в более тяжёлых случаях её необходимо снижать на 500-1000 ккал/сут. В последнем случае пациент теряет около 0,5-1 кг в неделю. Существуют также очень низкокалорийные диеты, когда калорийность рациона снижают до 250-800 ккал/сут. Такую диету обычно назначают на более короткий срок, например, на 3-4 мес, после чего больные переходят на низкокалорийную диету. Целесообразность такого подхода к лечению ожирения подвергается сомнению, поскольку на 1-м этапе лечения (в активную фазу) пациентам на самом деле удаётся добиться большего снижения массы тела, чем на фоне низкокалорийной диеты, однако последующая прибавка массы тела у них также оказывается более значительной. Следует также учитывать, что низкокалорийная диета повышает риск развития желчнокаменной болезни и может привести к развитию синдрома недостаточного питания.

• Важный компонент лечения ожирения - физическая активность - усиливает эффект диетотерапии и сама по себе снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Подбирать уровень физических нагрузок следует индивидуально с учётом возраста больного, уровня его тренированности, наличия сопутствующих заболеваний. Желаемого результата можно добиться путем интенсивных, но коротких физических упражнений или, наоборот, менее интенсивных, но более продолжительных нагрузок. Всем больным ожирением рекомендуют ходьбу по 30-45 мин (или более) в сутки, по крайней мере 5 дней в неделю.

После достижения намеченной массы тела очень важно сохранять полученный эффект. С этой целью пациенты должны продолжать соблюдать диету (энергетическая ценность её может быть увеличена) и выполнять физические упражнения, так как в противном случае масса тела вновь повышается. Критерий эффективного лечения ожирения - сохранение достигнутой массы тела или её прибавка менее чем на 3 кг в течение 2 лет и устойчивое снижение окружности талии, по крайней мере, на 4 см.

Низкая эффективность немедикаментозного лечения ожирения, в том числе диетотерапии, связана, прежде всего, со сниженной приверженностью пациентов этим методам. Кроме того, эффекты от использования этих методов проявляются только при их длительном применении и обычно оказываются меньше по сравнению с ожидаемыми самими больными результатами.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Лекарственные средства (ЛС), использующиеся для лечения ожирения, подразделяются на две основные группы:

• препараты, подавляющие аппетит и/или усиливающие чувство насыщения (аноректики);

• средства, уменьшающие абсорбцию питательных веществ в кишечнике.

Эти препараты применяют одновременно с низкокалорийной диетой и достаточной физической активностью. Большинство ЛС оказывают существенное влияние на массу тела только при продолжительном приёме.

Лекарственные средства, подавляющие аппетит

Действие аноректических ЛС основано на увеличении времени дей ствия угнетающих аппетит нейротрансмиттеров в ЦНС.

• Препараты, влияющие на норадренергические механизмы, разрешены к использованию в большинстве стран в виде коротких (не более 12 нед) курсов. Снижение массы тела при их приёме составляет от 2 до 10 кг. К побочным эффектам этих ЛС относят бессонницу, сухость слизистых оболочек, запор, тахикардию и повышение АД. При длительном применении возможно развитие привыкания и зависимости (особенно у амфетаминов, в настоящее время не рекомендуемых для лечения ожирения). Один из представителей этого класса препаратов, фенилпропаноламин, в США был изъят из продажи в связи с установленным ростом частоты геморрагического инсульта на фоне его приёма у женщин. Описаны нежелательные лекарственные взаимодействия с ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами и алкоголем. В связи с сомнительной безопасностью норадренергические агенты не относят к числу препаратов первого ряда в лечении ожирения.

• Препараты, усиливающие высвобождение серотонина или блокирующие его нейрональный захват, в настоящее время не используют для лечения ожирения. Представители этого класса применялись в конце 70-х годов XX века, однако уже спустя первые 5 лет после начала их назначения стали появляться данные об увеличении частоты клапанных пороков сердца и первичной лёгочной гипертензии, развивавшихся на фоне их приёма.

• Препараты с комбинированным действием (ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина и серотонина) не усиливают высвобождения серотонина, в связи с чем не считаются опасными с точки зрения развития поражений лёгочного сосудистого русла и клапанного аппарата сердца. Сибутрамин - представитель этой группы, разрешённый для длительного применения. Уже в течение первых 6 мес приёма сибутрамина возникает снижение массы тела на 5-8%. Препарат назначают в дозе 5-15 мг/сут. Самые частые побочные эффекты, обусловливающие уменьшение дозы или отмену препарата у 5% пациентов, - АГ и тахикардия. Комбинация сибутрамина с любыми другими препаратами, действующими на ЦНС (в том числе седативными средствами и антидепрессантами), нежелательна. Препарат противопоказан при ХПН, хронических заболеваниях печени с синдромом печёночно-клеточной недостаточности, закрытоугольной форме глаукомы, тяжёлой ИБС, АГ, ХСН, а также лицам, ранее злоупотреблявшим психоактивными веществами.

Препараты, уменьшающие абсорбцию питательных веществ в кишечнике

К этой группе ЛС относят селективный блокатор желудочной и панкреатической липазы - орлистат. Орлистат препятствует гидролизу пищевых жиров (триглицеридов) на свободные жирные кислоты и моно ацилглицерол в просвете кишечника, тем самым снижая их всасывание. Сам препарат практически не всасывается и в связи с этим не оказывает системного действия. Орлистат целесообразно принимать длительно: в течение первого года масса тела уменьшается в среднем на 9%. ЛС уменьшает выраженность прибавки массы тела после окончания терапии. Продемонстрировано благоприятное влияние орлистата на дислипидемию, АД и инсулинорезистентность. Из побочных эффектов отмечают стеаторею и диарею. Их выраженность может быть снижена при исключении из пищевого рациона животных жиров. Кроме того, у пациентов, склонных к гиповитаминозам, орлистат может провоцировать дефицит витамина D, компенсируемый назначением витаминных препаратов.

В настоящее время результаты экспериментальных и клинических исследований обосновали использование для лечения ожирения нового класса препаратов - блокаторов GB₁-эндоканнабиоидных рецепторов (стимуляция их сопровождается активацией пищевого поведения и адипогенеза).

Эффективность и безопасность прочих средств, использующихся для лечения ожирения, в том числе травяных сборов, в состав которых входят растения, содержащие аналоги эфедрина, в контролируемых клинических исследованиях не изучалась, в связи с чем рекомендовать их для применения в клинической практике не следует.

Продолжают изучаться агонисты ₃-адренорецепторов жировой ткани в лечении ожирения. При назначении этих препаратов значительно возрастает интенсивность процессов липолиза. Показано, что агонисты ₃-адренорецепторов не оказывают существенного влияния на АД, показатели углеводного и липидного обмена, однако могут вызывать тремор.

В целом ожирение остается одной из актуальных проблем современной медицины. Эффективность существующих ЛС, предназначенных для снижения массы тела, ограничена. Тем не менее уже в ближайшие годы можно ожидать расширения спектра препаратов, которые могут быть использованы для лечения ожирения.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Продолжают развиваться хирургические методы лечения ожирения, заключающиеся в удалении (или изоляции) части тонкой кишки с целью уменьшения асборбции питательных веществ и ускорения пассажа пищи по кишечнику. Также применяют вертикальную гастропластику с формированием так называемого "малого желудка". В результате подобных операций пациенты теряют до 20-30 кг, однако отдалённые последствия их остаются неясными. Известно, что после подобных хирургических вмешательств существенно изменяется секреция желудочно-кишечных гормонов, что сопровождается развитием выраженного синдрома недостаточного питания и, нередко, инвалидизацией больных. В связи с этим показания к хирургическим методам лечения ожирения в настоящее время ограничены показателем индекса массы тела, превышающим нормальный более чем в 2 раза, и резистентностью ко всем другим видам лечения. Хирургические вмешательства проводят, как правило, только у молодых пациентов, социально адаптированных и не страдающих психическими заболеваниями.

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Ожирение значительно увеличивает риск опасных для жизни осложнений. У лиц с индексом массы тела более 30 кг/м² наблюдают достоверное увеличение общей, но особенно сердечно-сосудистой смертности (в 1,5-2 раза) по сравнению с людьми с нормальной массой тела. Ожирение повышает риск осложнений во время беременности, нарушений менструального цикла, гирсутизма, депрессии и, возможно, других состояний (например, обсуждается роль ожирения в развитии астмы). Для оценки риска осложнений определяют индекс массы тела и окружность талии. Кроме того, следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний и других факторов риска. Сочетание нескольких факторов риска (например, курения и сахарного диабета 2 типа) значительно повышает риск осложнений даже при умеренно выраженном ожирении. С точки зрения прогноза более неблагоприятным считают висцеральное ожирение.

Ниже перечислены заболевания, развитию которых способствует ожирение.

• В эпидемиологических исследованиях продемонстрирована положительная корреляция между избыточной массой тела и АГ. Полагают, что в основе связи между ожирением и АГ лежат избыточная задержка ионов натрия, гиперактивация симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы, а также инсулинорезистентность. Частота АГ у мужчин и женщин с индексом массы тела более 30 кг/м² достигает 30-40%.

• Ожирение (особенно абдоминальное) - один из главных факторов риска (или причина) сахарного диабета 2 типа. На каждую единицу индекса массы тела (при индексе массы тела более 22 кг/м²) относительный риск диабета увеличивается примерно на 25%. Следует отметить, что параллельно увеличению частоты ожирения в популяции отмечают значительное увеличение заболеваемости сахарным диабетом 2 типа. Важную роль в развитии инсулинорезистентности и диабета 2 типа играет сама жировая ткань, секретирующая ряд медиаторов, прямо способствующих развитию и поддерживающих инсулинорезистентность.

• Результаты многочисленных исследований в различных популяциях показали, что избыточная масса тела, ожирение и накопление висцерального жира сопровождаются повышением заболеваемости и смертности от ИБС. Увеличение риска нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС отмечали как у мужчин, так и женщин даже при умеренном увеличении индекса массы тела. В проспективных исследованиях доказано, что прибавка массы тела на 5-8 кг сопровождается увеличением риска инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 25%. Связь между атеросклерозом коронарных артерий и ожирением в значительной мере опосредована факторами риска, с которыми часто сочетается избыточная масса тела (например, АГ и сахарный диабет). Следует учитывать, что различные факторы риска обычно потенцируют действие друг друга, т.е. при наличии двух факторов суммарный риск может увеличиться не в 2, а в 4 и более раз. Большое значение в развитии атеросклероза придают нарушениям липидного спектра крови, особенно повышению концентрации ЛПНП. По данным эпидемиологических исследований, увеличение индекса массы тела с 20 до 30 кг/м² сопровождается повышением уровня холестерина ЛПНП на 0,26-0,52 ммоль/л, что соответ ствует увеличению риска развития ИБС в течение 5-10 лет примерно на 10%. Кроме того, ожирение способствует повышению уровня три глицеридов и снижению ЛПВП. Все указанные изменения - доказанные факторы риска атеросклероза.

• Хроническая сердечная недостаточность часто осложняет выраженное ожирение и представляет собой основную причину смерти таких больных. По результатам Фремингемского исследования, увеличение индекса массы тела на 1 единицу сопровождается ростом частоты ХСН на 5% у мужчин и на 7% у женщин. Наличие ожирения повышает вероятность развития клинически значимых нарушений сократимости миокарда в 2,12 раза у женщин и в 1,9 раза у мужчин. Причинами сердечной недостаточности у больных с избыточной массой тела могут быть АГ и ИБС, однако ожирение само вызывает структурные изменения сердца и нарушения его систолической и диастолической функций. В основе этих нарушений, по-видимому, лежат как первичные изменения миокарда, связанные с его жировой инфильтрацией, так и вторичные нарушения, возникающие в результате увеличения ОЦК, сердечного выброса и активности нейрогуморальных систем.

• Как и в случае коронарного атеросклероза, важную роль в развитии инсульта у больных с избыточной массой тела играет АГ. Тем не менее результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что ожирение может быть независимым фактором риска цереброваскулярных нарушений. Следует отметить, что ожирение повышает риск ишемического, но не геморрагического инсульта.

• Увеличение массы тела сопровождается повышением риска образования камней в желчном пузыре в 2-2,5 раза.

• Ожирение значительно повышает риск развития остеоартрита, особенно у женщин. По данным исследования у близнецов (женщин среднего возраста), увеличение массы тела на 1 кг сопровождается повышением риска развития остеоартрита коленных суставов на 9-13%.

• Ожирение, особенно выраженное, может привести к развитию синдрома ночного апноэ.

• В ряде исследований продемонстрирована связь между ожирением и раком толстой кишки, предстательной железы, почек, а также молочных желез и эндометрия. Следует отметить, что риск рака молочной железы при ожирении или увеличении массы тела повышается только после наступления менопаузы. Вероятно, это объясняется тем, что жировая ткань продуцирует эстрогены, которые вызывают повышение риска развития рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде.