ГЛАВА 56. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Геморрагический синдром (склонность к появлению кожных геморрагий и кровоточивости слизистых оболочек) развивается вследствие изменений в одном или нескольких звеньях гемостаза - при поражениях сосудистой стенки, уменьшении количества тромбоцитов или расстройстве их функций, нарушениях свёртывания крови. Из наследственных нарушений гемостаза в терапевтической практике наиболее часто наблюдают тромбоцитопатии, гемофилию А и B, болезнь фон Виллебранда, а из сосудистых форм - телеангиэктазии. Наиболее частые приобретённые формы геморрагического синдрома - вторичные тромбоцитопении и тромбоцитопатии, ДВС-синдром, дефицит факторов протромбинового комплекса и геморрагический васкулит. Другие формы наблюдают редко. Следует учитывать, что в последние годы нарушения гемостаза всё чаще связаны с приёмом ЛС (особенно антиагрегантов и антикоагулянтов).

Типы кровоточивости

В клинической практике выделяют пять типов кровоточивости.

• Гематомный тип характерен для гемофилии А и В, характеризуется возникновением болезненных напряжённых кровоизлияний в мягкие ткани, а также в суставы с постепенным нарушением функции опорно-двигательного аппарата.

• Петехиально-пятнистый (синячковый) тип возникает при тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях, некоторых нарушениях свёртывающей системы, гипо- и дисфибриногенемиях, дефиците факторов протромбинового комплекса (VII, X, V и II).

• Смешанный синячково-гематомный тип развивается при выраженном дефиците факторов протромбинового комплекса и фактора XIII, болезни фон Виллебранда, ДВС-синдроме, передозировке антикоагулянтов и тромболитических препаратов, появлении в крови иммунных ингибиторов факторов VIII и IX. Проявляется сочетанием петехиально-пятнистых кожных геморрагий с отдельными большими гематомами в забрюшинном пространстве, стенке кишечника. В отличие от гематомного типа кровоточивости, кровоизлияния в суставы возникают крайне редко.

• Васкулито-пурпурный тип наблюдают при инфекционных и иммунных васкулитах (см. главу 49 "Системные васкулиты", легко трансформируется в ДВС-синдром и характеризуется геморрагиями в виде сыпи или эритемы, возможным присоединением нефрита и кишечных кровотечений.

• Ангиоматозный тип развивается в зонах телеангиэктазий, ангиом, артерио-венозных шунтов и характеризуется упорными локальными геморрагиями, связанными с зонами сосудистой патологии.

С определённой долей вероятности предположить патологию сосудисто-тромбоцитарного или коагуляционного звеньев гемостаза можно по особенностям геморрагических проявлений (табл. 56-1).

Таблица 56-1. Признаки нарушения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза

56.1. ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

◊ Тромбоцитопения - уменьшение содержания тромбоцитов в крови ниже 150 10⁹/л. Наиболее частые, а во многих случаях единственные клинические проявления тромбоцитопении - кровоточивость из слизистых оболочек и кожный геморрагический синдром.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Выделяют наследственные и приобретённые формы тромбоцитопений. Наследственные тромбоцитопении всегда сопровождаются нарушением функциональных свойств тромбоцитов, поэтому рассматриваются в группе тромбоцитопатий (см. ниже раздел 56.2). Приобретённые тромбоцитопении могут быть обусловлены нарушением тромбоцитопоэза, повышенным разрушением тромбоцитов в кровеносном русле или изменением их распределения в организме. Основные факторы, обусловливающие нарушение продукции тромбоцитов, следующие.

• Аплазии кроветворения и нарушение дифференцировки по всем направлениям гемопоэза (апластическая анемия).

• Гибель клеток в красном костном мозге, приводящая к панцитопении (миелодиспластические синдромы).

• Вытеснение всех ростков нормального кроветворения в результате пролиферации мутантной кроветворной клетки (острые лейкозы).

• Вытеснение кроветворной ткани опухолевыми клетками некостномозгового происхождения (метастазы злокачественных новообразований).

• Подавление синтеза ДНК и нарушение деления всех клеток, в том числе и мегакариоцитов (дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты).

• Образование вследствие мутации тромбоцитов с неполноценной мембраной, легко разрушающихся в периферической крови под влиянием комплемента (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

• Приём цитостатических ЛС.

• Приём ЛС, являющихся гаптенами и приводящими к образованием АТ к мегакариоцитам (гидрохлоротиазид, гидралазин, эстрогены, диэтил стильбэстрол).

Кровоточивость при тромбоцитопениях, связанных с нарушенным тромбоцитопоэзом, обусловлена дистрофическими изменениями эндотелиальных клеток, вследствие выпадения трофической функции тромбоцитов (в норме до 15% циркулирующих тромбоцитов используется для поддержания нормального функционирования сосудистой стенки). Нарушение структуры и формы эндотелиальных клеток приводит к диапедезному проникновению эритроцитов в окружающие ткани и повышению ломкости капилляров.

Повышенное разрушение тромбоцитов в кровеносном русле чаще всего связано с иммунными нарушениями, приводящими к появлению в крови антитромбоцитарных АТ. В частности, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре происходит синтез АТ класса IgG, которые, фиксируясь к мембране тромбоцитов, нарушают их функцию и способствуют их разрушению в селезёнке и печени (срок жизни тромбоцитов уменьшается с 2-3 дней до нескольких минут). Развитие тромбоцитопении при приёме хинидина, дигитоксина, сульфаниламидов, рифампицина, солей золота происходит в связи с выработкой АТ против комплекса, образующегося при фиксации ЛС на мембране тромбоцита.

Тромбоцитопения при ДВС-синдроме связана с избыточным потреблением тромбоцитов (см. ниже раздел "Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания"). При тромботической тромбоцитопенической пурпуре уменьшение количества циркулирующих тромбоцитов обусловлено интенсивной спонтанной агрегацией тромбоцитов в сосудистом русле.

Возможные патогенетические факторы тромбоцитопении при вирусных инфекциях следующие.

• Уменьшение образования тромбоцитов на фоне репликации вируса в мегакариоцитах (при геморрагических лихорадках, цитомегаловирусной инфекции).

• Разрушение циркулирующих тромбоцитов при контакте с вирусом.

• Повреждение тромбоцитов под действием АТ, направленных против вирусов, фиксированных к их мембране.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

◊ Клинические проявления возникают при снижении содержания тромбоцитов до 20-30 10⁹/л. Тромбоцитопенический геморрагический синдром характеризуется кожными кровоизлияниями и кровотечениями из слизистых оболочек ротовой полости, носа, половых путей. Кожные кровоизлияния могут быть представлены экхимозами (чаще локализуются на конечностях, туловище) и петехиями (чаще возникают на нижних конечностях). Кровотечения из ЖКТ, кровохарканье и гематурия при тромбоцитопении наблюдают редко. Кровотечения при экстракции зубов возникают не всегда, возникают сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов или дней. После остановки они, как правило, не возобновляются.

• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура обычно развивается после перенесённой инфекции. Заболевание обычно начинается остро, с появления обильной яркой сыпи на конечностях и туловище. Геморрагии на лице и шее появляются редко, только после кашля. Отдельные элементы геморрагической сыпи не сливаются между собой, не поднимаются над поверхностью кожи, не исчезают при надавливании. При увеличении количества циркулирующих тромбоцитов геморрагии исчезают в течение одного дня. Подкожные гематомы возникают чаще в местах незначительного надавливания и на задней поверхности бёдер. Часто наблюдают кровотечения из носа, дёсен, ЖКТ (мелена), гематурию. В 1% случаев происходит кровоизлияние в головной мозг. Продолжительность заболевания обычно не превышает 3-4 нед, спонтанные ремиссии развиваются у 93% пациентов. Иногда заболевание приобретает хроническое циклическое течение. В анализах крови иногда обнаруживают гигантские тромбоциты. В красном костном мозге выявляют увеличение количества и размеров мегакариоцитов. Количественных изменений эритроцитов и лейкоцитов чаще всего не бывает, коагуляционные тесты в пределах нормы. Диагностическим критерием является обнаружение антитромбоцитарных АТ.

• Тромбоцитопения, связанная с ЛС, чаще начинается через 3-4 дня после начала приёма препарата и проходит самостоятельно через 3-5 дней после его отмены. Основные проявления - петехиальные высыпания, носовые и маточные кровотечения.

• Тромбоцитопения, связанная с подавлением гемопоэза, обычно бывает достаточно тяжёлой, сопровождается выраженной петехиальной сыпью и кровотечениями из слизистых оболочек, наслаивающимися на клиническую симптоматику основного заболевания.

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в большинстве случаев начинается остро после перенесённой вирусной инфекции. Нередко отмечают продромальный период, характеризующийся слабостью, повышенной утомляемостью, головной болью, потерей аппетита, тошнотой, рвотой, болями в животе, лихорадкой, нарушением зрения. Для развёрнутой стадии заболевания характерно сочетание лихорадки, петехиальных высыпаний, носовых и желудочно-кишечных кровотечений, кровоизлияний в сетчатку, кровоточивости дёсен, реже - кровохарканья и разнообразной неврологической симптоматики (дезориентация, атаксия, гемипарезы, судороги, психические расстройства, в тяжёлых случаях - коматозное состояние). В анализах крови, помимо тромбоцитопении различной степени выраженности, обнаруживают уменьшение концентрации гемоглобина до 50-80 г/л, ретикулоцитоз, повышение концентрации непрямого билирубина и свободного гемоглобина. Диагностика основывается на выявлении в биоптатах участков кожи в местах кровоизлияний тромбоцитарно-гиалиновых тромбов в мелких артериях и артериолах без признаков воспаления.

• Гемолитико-уремический синдром также развивается после перенесённой инфекции и по патогенезу близок к тромботической тромбоцитопенической пурпуре, однако отличается от последней преимущественным поражением почёк. Основные клинические проявления - ОПН, острый гемолиз, тромбоцитопения, коагулопатия потребления и геморрагический синдром. Заболевание чаще наблюдают у детей.

ЛЕЧЕНИЕ

• У 90% детей с впервые диагностированной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в течение 4-6 нед происходит нормализация состояния без дополнительной терапии. При стойкой тромбоцитопении с геморрагическим синдромом назначают преднизолон в дозе 1-3 мг(кг·сут). Продолжительность терапии ГК не должна превышать 6 мес. При отсутствии эффекта показана спленэктомия, позволяющая достигнуть ремиссии у 50-90% пациентов. В последние годы также применяют введение иммуноглобулина в высоких дозах (иммуноглобулин человеческий нормальный по 400 мг(кг·сут) в течение 5 дней).

• При тромботической тромбоцитопенической пурпуре единственный метод лечения - сеансы плазмафереза с замещением не менее 1,5 л плазмы в течение как минимум 4-5 дней. Спленэктомия обычно не эффективна.

• При тромбоцитопении, связанной с приёмом ЛС, необходима срочная отмена соответствующего препарата. Исключение составляет химиотерапия злокачественных опухолей, при которой тромбоцитопения - неизбежный побочный эффект, для её купирования проводят инфузии тромбоцитарной массы.

• При тромбоцитопении, связанной с инфекционными заболеваниями, необходимости в дополнительном лечении, как правило, не возникает - содержание тромбоцитов нормализуется по мере купирования инфекционного процесса. В тяжёлых случаях, сопровождающихся развитием ДВС-синдрома, необходимо введение свежезамороженной плазмы.

56.2. ТРОМБОЦИТОПАТИИ

Термин "тромбоцитопатия" объединяет все нарушения гемостаза, обусловленные качественной неполноценностью или дисфункцией тромбоцитов. Выделяют врождённые (наследственные) и приобретённые тромбоцитопатии.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространённость наследственных тромбоцитопатий составляет приблизительно 3-5 на 100 000 населения. Приобретённые нарушения функции тромбоцитов наблюдают значительно чаще, причём заболеваемость в последние годы увеличивается, что в первую очередь связано с бесконтрольным применением ЛС, особенно при попытках самолечения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Врождённые тромбоцитопатии связаны с генетически обусловленными нарушениями адгезии, агрегации или дегрануляции тромбоцитов вслед ствие дефектов гликопротеидов мембраны, цитоплазменных ферментов и пр. Содержание тромбоцитов в крови при некоторых формах (тромбастения Глянцманна) нормальное, при других (синдромы Бернара-Сулье, Вискотта-Олдрича, Мая-Хегглина и пр.) - пониженное, главным образом в связи с уменьшением продолжительности жизни дефектных тромбоцитов.

Основные причины приобретённых тромбоцитопатий следующие.

• Нарушения адгезии/агрегации тромбоцитов и снижение доступности тромбоцитарного фактора 3 при уремии, циррозе печени, опухолях и паразитарных заболеваниях.

• Повышенное потребление и структурные повреждения тромбоцитов при заболеваниях, сопровождающихся развитием ДВС-синдрома.

• Блокада рецепторов тромбоцитов протеинами при парапротеинемических гемобластозах.

• Приём ЛС. Механизмы нарушения функций тромбоцитов под действием ЛС многообразны и недостаточно изучены. Чаще всего дисфункцию тромбоцитов вызывают НПВП, особенно ацетилсалициловая кислота (ингибируют синтез тромбоксана А₂), антибактериальные препараты (ампициллин, карбенициллин, нитрофураны), антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин), адреноблокаторы (дигидроэрготамин, фентоламин, пропранолол), антигистаминные препараты, декстраны, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, витамин Е, а также этанол.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Основное клиническое проявление тромбоцитопатий - геморрагический синдром, протекающий как тромбоцитопенический (кожные кровоизлияния в виде петехий и экхимозов, чаще на конечностях, туловище, кровоточивость слизистых оболочек ротовой полости, носа, половых путей).

Для некоторых врождённых тромбоцитопатий также характерны сопутствующие симптомы, не связанные с нарушением гемостаза, - нарушения пигментации кожи при болезни Херманского-Пудлака, аномалии скелета при синдроме TAR (Thrombocytopenia-Absent Radius - тромбоцитопения и отсутствие лучевой кости), патология лейкоцитов при аномалии Мая-Хегглина, иммунодефицит при болезни Вискотта-Олдрича.

• При тромбастении Глянцманна (тип A: *273800, дефекты генов GP2B, GP3A, ρ или ℜ; тип B: *173470, дефекты генов ITGB3, GP3A, ℜ) нарушается преимущественно агрегация тромбоцитов вследствие аномалии гликопротеина IIb/IIIa, характерно увеличение времени капиллярного кровотечения по Дьюку, отсутствие или резкое ослабление ретракции кровяного сгустка при нормальном или почти нормальном содержании тромбоцитов в крови. Клинические проявления - петехии и экхимозы на коже, повторные носовые и маточные кровотечения, кровотечения после порезов, экстракции зубов. Геморрагический синдром более выражен в детском и юношеском возрасте и у женщин.

• При синдроме Бернара-Сулье (тип А: GP1BA, 231200, ρ; тип B: GP1BB, 138720, полигенное наследование; тип C: GP9, 173515) нарушается адгезия тромбоцитов к коллагену вследствие отсутствия гликопротеина Ib, обеспечивающего взаимодействие между фактором фон Виллебранда и мембраной тромбоцита. В крови выявляют гигантские тромбоциты, процентное содержание которых коррелирует с тяжестью геморрагического синдрома.

• Синдром Вискотта-Олдрича [*301000, Xp11.23-p11.22, дефекты генов WAS, IMD2, THC, ℵ (наиболее частая форма); 277970, ρ; *600903, ℜ) характеризуется сочетанием геморрагического синдрома, обусловленного тромбоцитопенией и тромбоцитопатией, иммунодефицита вследствие нарушения синтеза IgМ, экземы (в раннем возрасте).

• Синдром Шедьяка-Хигаси (*214500, 1q42.1-q42.2, ген CHS1, внутрилизосомный регулятор транспорта, ρ) характеризуется сочетанием геморрагического синдрома, связанного с тромбоцитопенией и дисфункцией тромбоцитов, с альбинизмом и иммунодефицитом вследствие нейтропении и нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов.

• При синдроме TAR (Thrombocytopenia-Absent Radius - тромбоцитопения и отсутствие лучевой кости; *270400, ρ) умеренно выраженный геморрагический синдром сочетается с двусторонним отсутствием лучевой кости с укорочением предплечий, деформацией позвоночника, лопаток, дисплазией тазобедренных суставов, незаращением нёба, косоглазием, гипоплазией лёгких и другими пороками развития.

• Синдром Мая-Хегглина (155100, ℜ) характеризуется нарушением созревания и аномалией мегакариоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Геморрагический синдром обычно умеренный, степень его выраженности коррелирует с тяжестью тромбоцитопении.

ЛЕЧЕНИЕ

Верифицированный диагноз наследственной тромбоцитопатии следует рассматривать как своеобразную пожизненную характеристику больного, которую необходимо учитывать при назначении ЛС по поводу любых других заболеваний. При приобретённых тромбоцитопатиях основу лечения составляет терапия основного заболевания.

Особое внимание следует уделять устранению всех воздействий, провоцирующих или усиливающих кровоточивость. Запрещают приём алкоголя, употребление уксусной кислоты. Из ЛС особенно опасны салицилаты, НПВП, карбенициллин, хлорпромазин, антикоагулянты непрямого действия, фибринолитики. Также нежелательно применение пиридоксина в связи с его способностью ингибировать функции тромбоцитов. Следует избегать тугой тампонады носа (после удаления тампона кровотечение часто возобновляется с ещё большей силой) и выскабливаний полости матки. Противопоказаны прижигания слизистых оболочек.

Переливания крови и её компонентов при большинстве тромбоцитопатий бесполезны и могут усугубить нарушения функции тромбоцитов. Трансфузии эритроцитов и плазмы рекомендуют только при массивных кровопотерях для коррекции анемии и возмещения объёма. Переливание донорских тромбоцитов необходимо при кровотечениях, возникающих на фоне оперативных вмешательств при состояниях, характеризующихся сочетанием тромбоцитопатии и тромбоцитопении.

Специфической терапии, кардинально улучшающей функции тромбоцитов, в настоящее время не разработано (ГК, этамзилат, трифосаденин не эффективны). Традиционно назначают витамины (аскорбиновую кислоту, ретинол и пр.). При массивных маточных и носовых кровотечениях необходимо внутривенное введение 5-6% раствора аминокапроновой кислоты (до 100 мл). Гемостатическим эффектом также обладает карбазохром.

56.3. КОАГУЛОПАТИИ

Коагулопатии (нарушения свёртывания крови) могут быть наследственными и приобретёнными.

• Наиболее распространённые наследственные коагулопатии - гемофилии и болезнь фон Виллебранда, на них приходится до 96% случаев всех врождённых нарушений свёртывания крови (гемофилия A - 68-78%, гемофилия B - 6-13%, болезнь фон Виллебранда - 9-18%). Значительно реже наблюдают дефицит факторов XI, VII и V (2-3%). Все остальные формы относятся к клинической казуистике, в структуре наследственных коагулопатий на них приходится менее 1%.

• Приобретённые коагулопатии могут быть связаны с дефицитом витамина К, заболеваниями печени, приёмом непрямых антикоагулянтов, появлением в крови патологических ингибиторов свёртывания. Коагулопатия, наряду с другими нарушениями гемостаза, также развивается в рамках ДВС-синдрома.

ГЕМОФИЛИИ И БОЛЕЗНЬ ФОН ВИЛЛЕБРАНДА

Гемофилия - наследственная коагулопатия, связанная с дефицитом фактора VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В). Болезнь фон Виллебранда обусловлена наследственным дефицитом одноимённого фактора.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота гемофилии А составляет 1 на 10 000 новорождённых мальчиков, гемофилии В - 1 на 50 000. Болезнь фон Виллебранда наблюдают значительно чаще, заболеваемость составляет 1 случай на 30 000 населения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Патологические гены, обусловливающие развитие гемофилии A (306700, Xq28, дефекты генов F8C) и B (болезнь Кристмаса, 306900, Xq27.1-q27.2, дефекты генов F9, HEMB), располагаются на хромосоме Х, поэтому заболевание регистрируют почти исключительно у мужчин. В 70-85% случаев гемофилии А и в 90% гемофилии В положителен семейный анамнез. До 30% случаев гемофилии А связаны со спорадическими мутациями.

Факторы VIII и IX принимают участие в трансформации протромбина в тромбин, при их дефиците нарушается формирование тромба в местах повреждения сосудов, что клинически проявляется гематомным типом кровоточивости.

Болезнь фон Виллебранда (*193400, 12pter-p12, дефекты генов VWF, F8VWF, ℜ; *277480, ρ, типы IIC, III; *177820, дефект рецептора ффВ) связана с врождённым отсутствием мультимерных форм фактора VIII фон Виллебранда.

Фактор фон Виллебранда опосредует адгезию тромбоцитов к эндотелию, а также участвует в стабилизации фактора VIII и защите его от инак тивации противосвёртывающими системами плазмы. Дефицит фактора фон Виллебранда сопровождается преимущественно микроциркуляторной кровоточивостью, реже (преимущественно в тяжёлых случаях) наблюдают смешанный тип.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

По клинической симптоматике гемофилии А и В практически идентичны. Тяжесть геморрагического синдрома напрямую связана со степенью дефицита фактора (тяжёлая форма - концентрация фактора ниже 2%; среднетяжёлая - 2-5%, лёгкая - более 5-8%).

В клинической картине преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (95% пациентов), глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы (93%), обильные и длительные кровотечения при травмах (91%). Реже наблюдают кровотечения из носа и дёсен (56%), после экстракции зубов (38%), макрогематурию (28%), забрюшинные гематомы (16%), кровоизлияния в брыжейку и кишечную стенку (7%), внутричерепные гематомы (14%).

При гемофилии прослеживается отчётливая возрастная эволюция клинической симптоматики. В основном диагноз устанавливают к 1-2-летнему возрасту, в более раннем периоде геморрагические проявления обычно выражены слабо (хотя при тяжёлых формах у новорождённых возможны образование кефалогематом, поздние кровотечения из пупочной ранки). Иногда болезнь проявляется при первых внутримышечных инъекциях (при проведении вакцинации). Кровотечения при прорезывании зубов обычно незначительные. В период, когда ребёнок учится ходить, часто возникают обширные гематомы в области черепа. Затем на первый план выступают гемартрозы, возникающие тем раньше, чем тяжелее гемофилия. С возрастом тяжесть и распространённость суставных поражений неуклонно прогрессирует, особенно при недостаточной заместительной терапии.

• Гемартрозы обычно развиваются после незначительной травмы либо спонтанно: возникают острые боли и нарушение подвижности в суставе, он увеличивается в объёме, появляется гиперемия кожных покровов над ним. При обширных кровоизлияниях возможна флюктуация. С наибольшей частотой поражаются коленные суставы, затем локтевые и голеностопные. Кровоизлияния в лучезапястные и тазобедренные суставы наблюдают редко.

• Подкожные, межфасциальные и забрюшинные гематомы могут достигать огромных размеров. Они очень болезненны, напряжены, их возникновение сопровождается лихорадкой. За счёт сдавления сосудисто-нервных пучков возможны ишемия тканей, параличи, контрактуры, атрофия мышц. Весьма характерны сгибательная контрактура бедра при кровоизлиянии в область подвздошно-поясничной мышцы и появление псевдоопухолей и ложных суставов на фоне деструкций кости при поднадкостничных гематомах.

• Почечные кровотечения могут возникать как спонтанно, так и после незначительных травм, и нередко приводят к выраженной анемии. Гематурия часто сопровождается дизурическими явлениями, приступами почечной колики.

• Кровоизлияния в головной и спинной мозг всегда имеют травматический генез. Между моментом травмы и появлением клинических симптомов может пройти от 1-2 до 24 ч. Любую, даже незначительную травму головы рассматривают как показание к профилактическому введению антигемофильных препаратов.

• Кровоизлияния в брыжейку, сальник и стенку кишки протекают с лихорадкой, нейтрофилёзом, выраженными симптомами раздражения брюшины, и часто имитируют острую хирургическую патологию.

• По мере увеличения продолжительности жизни больных гемофилией и с интенсификацией заместительной трансфузионной терапии увеличивается количество вирусных и иммунологических осложнений. Так, до 95% больных гемофилией инфицированы вирусами гепатитов, а в 20% случаев у них появляются ингибиторы факторов VIII и IX, снижающие эффект проводимой заместительной терапии.

Диагностика гемофилий А и В основывается на определении концентрации факторов VIII и IX в плазме крови. Разработана молекулярно-генетическая диагностика гемофилии A (выявление патологического гена с помощью ПЦР), в том числе пренатальная (материал для исследования в последнем случае - ворсины хориона или амниотическая жидкость).

Интенсивность геморрагического синдрома при болезни фон Виллебранда весьма вариабельна - от незначительных кожных высыпаний до частых тяжёлых длительных кровотечений. В период полового созревания даже на фоне благоприятного течения болезни нередко возникают крайне тяжёлые носовые и маточные кровотечения. Подкожные кровоизлияния в лёгких случаях поверхностны, безболезненны, но по мере нарастания тяжести болезни становятся всё более похожими на гематомы, возникающие при гемофилии. Иногда возникают тяжёлые кровотечения из ЖКТ. Маточные кровотечения иногда продолжаются до 15-25 дней и настолько плохо поддаются терапии, что приходится прибегать к экстирпации матки. При тяжёлой форме болезни фон Виллебранда в редких случаях возможны кровоизлияния в крупные суставы. Гематурию и внутричерепные кровоизлияния наблюдают редко.

Диагностика болезни фон Виллебранда основывается на определении активности соответствующего фактора в крови (например, с помощью ристоцетин-кофакторного теста).

ЛЕЧЕНИЕ

Терапия наследственных коагулопатий направлена на обеспечение минимально необходимой концентрации дефектных факторов свёртывания.

• При гемофилии А вводят криопреципитат, концентрат фактора VIII, полученный от многих доноров, рекомбинантный фактор VIII. Профилактическая доза фактора VIII, позволяющая предотвратить инвалидизацию у детей раннего возраста, - 20 ЕД/кг 3 раза в неделю. При тяжёлых кровотечениях необходимо введение фактора VIII в дозе до 50 ЕД/кг. При проведении оперативных вмешательств концентрация фактора VIII должна составлять не менее 1000 ЕД/л.

• При гемофилии B дефицит фактора IX восполняют свежезамороженной плазмой, плазмой после отделения криопреципитата, концентратами фактора IX. Доза фактора IX для первичной профилактики составляет 40 ЕД/кг 2 раза в неделю. При тяжёлых кровотечениях концентрацию фактора IX необходимо поддерживать на уровне не менее 300 ЕД/л, при оперативных вмешательствах - не менее 500 ЕД/л в момент операции и 400 ЕД/л в течение всего послеоперационного периода.

• Для лечения болезни фон Виллебранда применяют препараты, содержащие большие количества фактора VIII, - криопреципитат, концентраты фактора VIII. Терапевтический эффект указанных препаратов зависит от содержания в них высокомолекулярных мультимеров фактора. При тяжёлых кровотечениях необходимо введение фактора VIII в дозе 10-20 ЕД/кг каждые 8-12 ч.

СИНДРОМ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЁРТЫВАНИЯ

ДВС-синдром - неспецифический универсальный патологический процесс, связанный с поступлением в кровоток активаторов свёртывания крови, характеризующийся образованием множественных тромбов в сосудах микроциркуляторного русла различных органов и тканей с последующим развитием коагулопатии и тромбоцитопении потребления, сопровождающихся многочисленными кровоизлияниями. В течении ДВС-синдрома различают фазы гипер- и гипокоагуляции, продолжительность и чередование которых зависят от причины, вызвавшей развитие заболевания.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС) - один из наиболее распространённых клинических синдромов, развивающийся при всех формах шока, сепсисе, терминальных состояниях, остром внутрисосудистом гемолизе, злокачественных новообразованиях, массивных некротических процессах в органах и тканях и пр.

В основе развития ДВС-синдрома, несмотря на многообразие этиологических факторов, всегда лежат следующие механизмы.

• Активация свёртывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндогенными (тканевым тромбопластином, продуктами распада тканей и клеток крови, повреждённым эндотелием) либо экзогенными (бактерии, вирусы, ЛС, околоплодные воды, яды змей и т.д.) факторами.

• Системное поражение эндотелия, истощение его антитромботического потенциала.

• Диффузное внутрисосудистое свёртывание крови и агрегация тромбоцитов с образованием множества микротромбов, блокада кровообращения в органах и тканях.

• Выраженные дистрофические и деструктивные изменения в органах с нарушением их функций.

• Нарушения микроциркуляции, гипоксия тканей и ацидоз, связанные с развитием сладж-синдрома.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Течение ДВС-синдрома может быть острым, затяжным, рецидивирующим, хроническим и латентным. Зачастую формы, принимаемые за острые и даже молниеносные, в действительности оказываются финальным этапом латентно или стёрто протекавшего затяжного процесса.

• Острое течение характерно для инфекционно-септического, акушерского (кроме внутриутробной гибели плода), посттравматического, хирургического, токсического (укусы змей) и шокового ДВС-синдрома.

• Острое и подострое течение ДВС-синдрома наблюдают при деструктивных процессах в лёгких (стафилококковые и анаэробные инфекции), дистрофии печени вирусного или токсического происхождения, панкреонекрозе, остром внутрисосудистом гемолизе.

• Подострое течение ДВС-синдрома наблюдают при затяжном септическом процессе, при острых лейкозах, повторных массивных трансфузиях консервированной крови, воспалительных процессах (пневмония), отравлениях уксусной кислотой, при некоторых видах акушерской патологии.

• Затяжное течение ДВС-синдрома характерно для большинства онкологических, иммунокомплексных и миелопролиферативных заболеваний, сердечной недостаточности, циррозов печени, а также на фоне хронического гемодиализа, использовании аппаратов искусственного кровообращения, протезировании сосудов и клапанов сердца.

Чем более остро протекает ДВС, тем меньше продолжительность фазы гиперкоагуляции и тем тяжелее фаза выраженной гипокоагуляции и кровоточивости. Клиническая картина ДВС-синдрома складывается из симптомов заболевания, ставшего причиной его развития, признаков гемокоагуляционного или смешанного шока, глубоких нарушений всех звеньев системы гемостаза, тромбозов и геморрагий, гиповолемии и анемии, дисфункции и дистрофических изменений внутренних органов и метаболических нарушений.

• Одно из основных проявлений ДВС-синдрома - геморрагический синдром, развивающийся как результат коагулопатии и тромбоцитопении потребления. Наиболее часто кровоточивость возникает при остром ДВС. На коже появляются петехии и экхимозы, возникают кровотечения из мест инъекций, дёсен, полости носа, матки, ЖКТ.

• Гемокоагуляционный шок сопровождается падением АД и ЦВД, развитием острой почечной и гепаторенальной недостаточности, шокового лёгкого. При присоединении профузных кровотечений гемокоагуляционный шок трансформируется в геморрагический. Шок при ДВС-синдроме также усугубляет острая надпочечниковая недостаточность, возникающая из-за кровоизлияний в надпочечники. Спазм артериол обусловливает формирование полиорганной недостаточности. Наиболее часто органами-мишенями становятся лёгкие (развитие острой сердечно-лёгочной недостаточности, интерстициального отёка лёгких), почки (возникновение ОПН), печень (развитие паренхиматозной желтухи), желудок и кишечник (формирование очаговой дистрофии слизистой оболочки с образованием острых эрозий). Нарушение церебральной гемодинамики приводит к спутанности сознания.

Затяжное течение ДВС-синдрома чаще проявляется гиперкоагуляцией с развитием венозных тромбозов с тромбоэмболиями и ишемией внутренних органов. В терминальный период затяжного течения ДВС-синдрома возможны множественные тромбозы органных и магистральных вен с развитием ТЭЛА или трансформация тромботического процесса в терминальную стадию острой гипокоагуляции с кровотечениями, преимущественно из ЖКТ.

Волнообразное течение ДВС-синдрома проявляется временными ремиссиями, сменяющимися повторными острыми нарушениями гемостаза.

Лабораторные исследования

Нарушения гемостаза при ДВС-синдроме проходят разные фазы - от гиперкоагуляции до более или менее глубокой гипокоагуляции, вплоть до полного отсутствия свёртывания крови.

• Характерные признаки гиперкоагуляционной фазы - уменьшение АЧТВ и протромбинового времени, снижение концентрации факторов свёртывания, фибриногена, антитромбина III, протеина С. Если в таких случаях обнаруживают спонтанную агрегацию тромбоцитов и фрагментацию эритроцитов в мазках, то диагноз ДВС-синдрома вполне достоверен.

• Характерные признаки гипокоагуляционной фазы - увеличение АЧТВ, протромбинового времени, уменьшение содержания тромбоцитов, дальнейшее снижение концентрации факторов свёртывания, фибриногена, антитромбина III, протеина С, усиление фибринолиза, повышение концентрации продуктов деградации фибрина.

Алгоритм диагностики

При наличии у пациента заболевания, при котором существует риск развития ДВС-синдрома, можно использовать следующий алгоритм диагностики, основанный на балльной оценке результатов коагуляционных тестов.

• ◊ Содержание тромбоцитов: более - 100 10⁹/л - 0 баллов, 50-100◊10⁹/л - 1 балл, менее 50◊10⁹/л - 2 балла.

• Концентрация мономеров фибрина или продуктов деградации фибрина: не повышена - 0 баллов, повышена незначительно - 2 балла, повышена значительно - 3 балла.

• Увеличение протромбинового времени: менее 3 с - 0 баллов, 3-6 с - 1 балл, больше 6 с - 2 балла.

• Концентрация фибриногена: более 1 г/л - 0 баллов, менее 1 г/л - 1 балл.

Если сумма баллов больше 5, диагностируют ДВС-синдром, если меньше 5 - необходимо дальнейшее наблюдение с повторными исследованиями.

ЛЕЧЕНИЕ

Основные компоненты комплексного лечения ДВС-синдрома следующие.

• Этиотропная терапия.

• Противошоковая терапия и поддержание необходимого объёма и состава циркулирующей крови.

• Инфузии свежезамороженной плазмы, проведение плазмафереза.

• Введение гепарина (только в фазу гиперкоагуляции).

• Возмещение потерь эритроцитов на фоне выраженного геморрагического синдрома (поддержание гематокрита на уровне не менее 22%).

• При выраженной гипокоагуляции, кровотечениях на фоне тромбоцитопении - введение тромбоцитарной массы.

• Коррекция органных поражений.

Трансфузионная терапия ДВС-синдрома направлена на:

• коррекцию нарушений гемостаза, в первую очередь возмещение компонентов, поддерживающих антитромботический потенциал крови (антитромбина III, плазминогена, протеина С, фибронектина) и нормализующих процесс свёртывания;

• восстановление антипротеазной активности плазмы;

• возмещение дефицита ОЦК и восстановление нормального ЦВД, нарушенных вследствие шока и/или кровопотери.

На поздних стадиях ДВС-синдрома для остановки кровотечений, особенно маточных, наряду с инфузиями свежезамороженной плазмы необходимо введение ингибиторов фибринолиза. Плазмаферез проводят при подострых и хронических ДВС-синдромах. За одну процедуру удаляют до 500-1000 мл плазмы с её замещением донорской.