ГЛАВА 55. ОПУХОЛИ СИСТЕМЫ КРОВИ

Гемобластозы (опухоли, возникающие из клеток кроветворной ткани) подразделяют на лейкозы, т.е. опухоли с первичным поражением костного мозга, и нелейкемические гемобластозы - опухоли, возникающие из клеток крови вне костного мозга (с возможным дальнейшим метастазированием в последний). В зависимости от клеточного субстрата лейкозов их подразделяют на хронические и острые. К острым лейкозам относят опухоли, представленные бластными клетками. Клеточный субстрат хронических лейкозов - зрелые дифференцированные клетки крови. Как и для опухолей других тканей, для гемобластозов характерны законы опухолевой прогрессии: клональность (происхождение из одной клетки) и увеличение количества хромосомных мутаций внутри первоначальной клеточной популяции, приводящее к появлению новых мутантных субклонов, определяющих изменчивость свойств опухоли.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость гемобластозами относительно невысока и в целом составляет приблизительно 10 случаев на 100 000 населения (6-7% от всех опухолевых заболеваний). В развитых странах на гемобластозы приходится приблизительно 1% общей смертности населения и около 6-10% случаев смерти от злокачественных новообразований (среди пациентов в возрасте до 30 лет - 50%).

55.1. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые лейкозы - гетерогенная группа опухолевых заболеваний системы крови, характеризующаяся первичным поражением красного костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением его нормальных элементов и инфильтрацией различных тканей и органов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На острый лейкоз приходится приблизительно 3% от общего количества всех злокачественных опухолей человека, это наиболее частая форма гемобластозов. Заболеваемость в среднем составляет 5 случаев на 100 000 населения. 75% всех случаев острого лейкоза регистрируют у взрослых. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных лейкозов составляет 6:1. В детском возрасте 80-90% всех случаев заболевания составляют лимфобластные формы (медиана возраста 10 лет), а после 40 лет у 80% больных выявляют миелоидные варианты (медиана возраста - 60-65 лет).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Острый лейкоз развивается вследствие мутации клоногенной крове творной клетки, приводящей к нарушению контроля за клеточным циклом, изменению транскрипции и продукции ряда ключевых белков. В результате бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. В опухолевых клетках, как правило, выявляют различные хромосомные аберрации (транслокации, делеции, инверсии и т.д.). При нелимфобластных острых лейкозах более чем в 90% случаев выявляют хромосомные изменения. Клоны клеток с анеуплоидным количеством хромосом или их структурными изменениями исчезают во время ремиссии и вновь появляются при рецидиве заболевания. Существует чёткая связь некоторых перестроек хромосом с формой острого лейкоза: t(8;21) и t(6;9) выявляют при миелобластном лейкозе, t(15;17) - при промиелоцитарном, t(9;11) - при монобластном, t(4;11) - при лимфобластном.

В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лейкоза остаётся неизвестной, тем не менее существует несколько предрасполагающих факторов, значительно повышающих риск развития заболевания.

• У детей с синдромом Дауна риск развития острого лейкоза в 20 раз выше, чем в популяции (т.е. изменения, связанные с хромосомой 21, могут приводить к развитию лейкоза).

• Вероятность развития острого лейкоза повышена при врождённом агранулоцитозе, целиакии, анемии Фанкони, синдроме Вискотта-Олдрича, синдроме Кляйнфельтера, вероятно, за счёт повышенной хромосомной нестабильности.

• Прямые доказательства этиологической роли вирусов получены только для Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, наблюдаемой в Японии и странах Карибского бассейна (ассоциируется с вирусом человека, тропным к Т-лимфоцитам типа I).

• Доказана взаимосвязь между лучевой и химиотерапией, проводимых по поводу других опухолей, и повышенным риском развития острых лейкозов. При комбинированном применении лучевой и химиотерапии, включавшей мехлорэтамин, риск заболевания острым лейкозом составляет 10%. Кроме мехлорэтамина мутагенным эффектом обладают прокарбазин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ломустин, тенипозид, этопозид. В 85% случаев вторичные лейкозы развиваются в течение 10 лет после окончания лечения.

• Достоверных данных, свидетельствующих в пользу увеличения частоты острого лейкоза после повторных воздействий ионизирующего излучения в малых дозах (в том числе применяемых с диагностическими целями в медицине), не получено.

• Доказано возможное лейкозогенное действие некоторых органических растворителей и ЛС (фенилбутазона, хлорамфеникола и др.).

• Ряд исследователей предполагают, что приблизительно в 20% случаев острый миелобластный лейкоз может быть следствием курения.

• Существуют данные об учащении случаев острого миелобластного лейкоза у больных множественной миеломой, макроглобулинемией Вальденстрёма, хроническим лимфолейкозом, получавших мелфалан, бусульфан, хлорамбуцил, азатиоприн, циклофосфамид.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время наиболее распространена классификация острых лейкозов франко-американо-британской группы (FAB-классификация). Определение принадлежности лейкозных клеток тому или иному типу производится на основании морфологического, цитохимического исследований и иммунологического фенотипирования. В соответствии с FAB-классификацией различают следующие основные формы острых лейкозов.

• Острый миелобластный недифференцированный (М₀).

• Острый миелобластный без созревания (М₁).

• Острый миелобластный с созреванием (М₂).

• Острый промиелоцитарный (М₃).

• Острый миеломонобластный (М₄)

• Острый монобластный (М₅).

• Острый эритробластный (М₆).

• Острый мегакариобластный (М₇)

• Острый лимфобластный Т-клеточный.

• Острый лимфобластный В-клеточный

Основные постулаты современного учения о лейкозах следующие.

• Острые лейкозы клональны.

• Лейкозные клетки часто несут на своей поверхности маркёры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток.

• На нормальных клетках гемопоэза никогда не определяется аберрантная экспрессия Аг.

• Существует группа острых лейкозов, клетки которых несут маркёры разных линий кроветворения (миелопоэза и лимфопоэза) или уровня дифференцировки (так называемые ранние и поздние маркёры).

• В период морфологически доказанной ремиссии возможно обнаружение клеток с характерным лейкозным иммунологическим фенотипом или генотипом.

В течение острых лейкозов выделяют первый острый период (дебют или манифестация), ремиссии и рецидивы.

• Клиническая манифестация опухоли происходит, когда её масса составляет 10¹² клеток и более. Продолжительность доклинического периода заболевания неизвестна. Отдельные симптомы (например, анемический синдром) могут появляться задолго до диагностики острого лейкоза.

• ◊ Полной ремиссией принято называть состояние кроветворения, при котором в красном костном мозге обнаруживают не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении всех других ростков кроветворения, содержание гранулоцитов в периферической крови не менее 1 10⁹/л, тромбоцитов не менее 100◊10⁹/л, отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения.

n Если у больного после 2 мес терапии ремиссию достигнуть не удаётся, констатируют первично резистентную форму острого лейкоза.

n Минимальной остаточной болезнью принято называть наличие остаточной популяции лейкозных клеток, которая может быть выявлена лишь с помощью высокочувствительных методов в тех случаях, когда подтверждена морфологическая ремиссия. Терапия острых лейкозов после достижения ремиссии (консолидация, поддерживающее лечение) направлена на удаление резидуального опухолевого клона.

• Рецидивом острого лейкоза считают появление более 10% бластных клеток в пунктате красного костного мозга независимо от изменений в анализе периферической крови. Рецидивом также считается появление внекостномозговых поражений (нейролейкоз, поражение яичек, увеличение селезёнки и т.д.), даже при отсутствии изменений в крови и красном костном мозге. Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания и рассматривается как появление (вследствие опухолевой прогрессии) и пролиферация нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкозных клеток.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления различных форм острого лейкоза достаточно стереотипны и обусловлены выраженным угнетением нормального кроветворения вследствие лейкемической инфильтрации красного кост ного мозга (анемия, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, нейтропения с различными инфекционными осложнениями), инфильтрацией опухолевыми клетками различных органов и продукцией цитокинов. Дебют заболевания может быть внезапным, с высокой лихорадкой, выраженной слабостью и интоксикацией. Тем не менее нередко диагноз устанавливают случайно при профилактических осмотрах или госпитализации.

Особого внимания заслуживают признаки внекостномозговых поражений. Одно из наиболее частых - нейролейкоз, обусловленный метастазированием опухолевых клеток в оболочки головного и спинного мозга. В ряде случаев наблюдают периферические невропатии, обусловленные лейкозной инфильтрацией нервов.

Клинически нейролейкоз характеризуется менингеальным синдромом и признаками повышения ВЧД: постоянная головная боль, рвота, вялость, отёк дисков зрительных нервов, признаки поражения черепных нервов. При осмотре выявляют ригидность затылочных мышц, син дром Кернига. В части случаев нейролейкоз протекает бессимптомно, и его диагностируют только на основании исследования ликвора (цитоз более 10 клеток, морфологически похожих на бластные). Нейролейкоз наиболее часто наблюдают при острых лимфобластных лейкозах. При отсутствии профилактики (интратекальное введение цитостатических препаратов) нейролейкоз развивается у 30-50% больных. При миелоидных лейкозах нейролейкоз развивается реже, преимущественно при миеломоно- и монобластных вариантах (у 30% больных при отсутствии профилактики).

К экстрамедуллярным проявлениям острого лейкоза также относят поражения кожи в виде лейкемидов (багрово-синюшных уплотнений), сетчатки, дёсен, яичек, яичников, описаны случаи поражения лимфатических узлов, лёгких, кишечника, миокарда.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Прогностические факторы, оцениваемые при диагностике острых лейкозов и в процессе лечения, могут считаться объективными только при условии проведения адекватной химиотерапии. Химиотерапию считают адекватной при соблюдении следующих условий.

• Применение программ химиотерапии, специально предусмотренных для данной конкретной формы острого лейкоза.

• Соответствие доз используемых ЛС предусмотренным в программе.

• Соответствие интервалов между курсами и этапами терапии предусмотренным в программе.

Второй наиболее важный прогностический фактор - возраст пациента в момент постановки диагноза. Большое значение имеют также данные лабораторных исследований, проводимых в дебюте заболевания, и время достижения ремиссии на фоне адекватной химиотерапии. Если полную ремиссию у больных достигают после первого курса индукционного лечения, то долгосрочные результаты существенно лучше.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Диагностика острых лейкозов базируется на оценке морфологических особенностей клеток красного костного мозга и периферической крови. Диагноз острого лейкоза устанавливают только на основании обнаружения в красном костном мозгу или периферической крови бластных клеток, характеризующихся нежно-сетчатой структурой ядерного хроматина.

Цитохимическое исследование

Для определения принадлежности опухолевых клеток к миелоидной или лимфоидной линиям кроветворения обычной окраски по Романовскому-Гимзе недостаточно. Для точной идентификации необходимо цитохимическое исследование.

• Реакция на пероксидазу положительна в клетках миелоидного ряда (от миелобластов до зрелых нейтрофилов).

• Реакция на липиды положительна в клетках миелоидного ряда и моноцитах.

• ШИК-реакция (на гликоген) в клетках миелоидного ряда имеет диффузный вид, в моноцитах - диффузный или диффузно-гранулярный, в клетках лимфоидного ряда - гранулярный.

• Реакция на неспецифическую -нафтилацетатэстеразу положительна в клетках моноцитарного ряда.

Иммунологическое фенотипирование

Иммунологическое фенотипирование проводят для подтверждения диагноза, установления варианта острого лейкоза в случаях, когда морфологический метод оказывается недостаточно информативным, для определения бифенотипических вариантов, характеристики аберрантного иммунного фенотипа в дебюте заболевания с целью дальнейшего мониторинга минимальной остаточной популяции клеток в период ремиссии и, наконец, для определения прогноза.

На поверхности и в цитоплазме гемопоэтических клеток выявлено более 150 специфических Аг, сгруппированных в так называемые кластеры дифференцировки (CD), к которым созданы моноклональные АТ. Хотя Аг, строго специфичных для лейкозных клеток, обнаружить не удалось, характеристика гемопоэтических клеток на основании совокупности Аг CD позволяет определять их линейную принадлежность и этап дифференцировки. При обнаружении одновременной экспрессии Аг, в норме вместе не наблюдающихся, констатируют аберрантный (лейкемический) иммунный фенотип. Бластные клетки считают позитивными по экспрессии того или иного Аг, если его выявляют более чем в 20% клеток. К Аг, определяемым на клетках лимфоидной принадлежности, относят CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD9, CD10, CD19, CD20, CD22, CD23, CD56, CD57, миелоидной - CD11, CD13, CD14, CD15, CD33, CD36, CD41, CD42, CD65, HLA-DR.

С внедрением в практику метода иммунологического фенотипирования появилось понятие бифенотипического и/или билинейного острого лейкоза, при котором сосуществуют две популяции бластных клеток, иммунный фенотип которых принадлежит к различным линиям кроветворения. Бифенотипический острый лейкоз диагностируют в ситуациях, когда цитохимические и морфологические исследования не позволяют определить принадлежность клеток к той или иной линии кроветворения, а при иммунологическом фенотипировании выявляют принципиально значимые как лимфоидные, так и миелоидные маркёры. В настоящее время эффективные программы терапии бифенотипических острых лейкозов не разработаны и результаты лечения существенно хуже.

Цитогенетическая характеристика

В настоящее время практически у 90% больных с острыми лейкозами выявляют различные дефекты хромосом - транслокации, делеции, инверсии, исчезновение одной из пар хромосом и т.д. В настоящее время разработана цитогенетическая классификация острых лейкозов. Отдельные цитогенетические маркёры оказались принципиально важными в плане как терапии, так и прогноза острого лейкоза. Например, inv(16) часто выявляют у больных с острым миеломонобластным лейкозом с высокой (более 3%) эозинофилией в красном костном мозге, t(15,17) - типичный маркёр варианта М₃, t(8;21) выявляют в 40% случаев варианта М₂. Указанные выше транслокации характеризуют группу благоприятного прогноза, причём для острого миелоидного лейкоза с t(8;21) и t(15;17) созданы программы дифференцированного лечения, которые позволяют достичь ремиссии у 90-95% больных.

При остром лимфобластном лейкозе принципиальным считают обнаружение t(9;22) или t(4;11) - факторы крайне неблагоприятного прогноза (1-2% случаев у детей и 25-30% - у взрослых), и гиперплоидии, характерной для вариантов с благоприятным течением. К транслокациям, определяющим плохие результаты терапии, относят t(8;14), t(2;8), t(8;22).

ЛЕЧЕНИЕ

Химиотерапия острых лейкозов имеет довольно короткую историю (приблизительно 30 лет), её успехи связаны в основном с появлением эффективных цитостатических препаратов, совершенствованием терапии компонентами крови и разработкой новых принципов антибиотикотерапии. Использование в клинической практике стандартизованных программ позволяет обеспечить однотипность терапии в любом гематологическом стационаре. Основная цель лечения острых лейкозов - эрадикация лейкозного клона, восстановление нормального кроветворения и, как следствие, - достижение длительной безрецидивной выживаемости больных. Основополагающие принципы химиотерапии всех злокачественных опухолей человека, в том числе и острых лейкозов, следующие.

• Принцип дозы-интенсивности: необходимость использования адекватных доз цитостатических препаратов в сочетании с чётким соблюдением временных межкурсовых интервалов (уменьшение доз цитостатиков на начальных этапах терапии на 20% приводит к уменьшению эффективности терапии на 50%).

• Принцип использования сочетания цитостатических ЛС с целью получения наибольшего эффекта и уменьшения вероятности развития резистентности к химиотерапии.

• Принцип этапности терапии.

При всех острых лейкозах терапия включает несколько основных этапов - индукции ремиссии, консолидации, поддерживающей терапии и, при некоторых вариантах, профилактики нейролейкоза.

• Цель начального периода лечения - индукции ремиссии - максимально быстрое и существенное уменьшение массы опухоли, достижение аплазии кроветворения и создание условий для пролиферативного преимущества нормальных кроветворных клеток. В идеале после первого подобного курса интенсивного цитостатического воздействия достигается ремиссия.

• Второй этап терапии острых лейкозов - консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным этапом лечения с использованием максимальных доз химиопрепаратов. Задача этого периода - по возможности ещё большее уменьшение количества остающихся после индукции лейкозных клеток.

• После консолидации (обычно 1-2 курса) следует период поддерживающего лечения. При разных вариантах острых лейкозов длительность и интенсивность поддерживающей терапии различна, но принцип её одинаков - продолжение цитостатического воздействия в малых дозах на остающийся опухолевый клон.

• Принципиальный этап лечения некоторых вариантов острого лейкоза (лимфобластных, миеломоно- и монобластных) - профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкоза. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения - индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающую терапию. Основной метод - интратекальное введение метотрексата (15 мг), цитарабина (30-45 мг), дексаметазона (4 мг). При специфическом поражении оболочек и/или вещества головного мозга интратекальное введение препаратов сочетают с краниоспинальной лучевой терапией в дозе 18-24 Гр.

Необходимость проведения полноценной терапии выхаживания больных в период миелотоксического агранулоцитоза, развивающегося под действием высоких доз цитостатических препаратов, - принципиальное положение лейкозологии. Вспомогательная терапия необходима для профилактики осложнений и их лечения. Основные мероприятия вспомогательной терапии следующие.

• Обеспечение возможности проведения полноценной цитостатической терапии (рациональный сосудистый доступ).

• Обеспечение приемлемого уровня качества жизни пациентов на фоне проводимой цитостатической терапии (профилактика тошноты и рвоты, заместительные трансфузии эритроцитарной массы).

• Профилактика осложнений основного заболевания и/или проводимой терапии, угрожающих жизни больного:

n полиорганной недостаточности на фоне массивного лизиса опухоли (водная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол);

n геморрагических осложнений (заместительные трансфузии тромбоцитов);

n гемокоагуляционных нарушений (свежезамороженная плазма и инфузии гепарина натрия при гиперкоагуляционных состояниях, менадиона натрия бисульфит на фоне длительного применения антибиотиков, угнетающих нормальную микрофлору кишечника и изменяющих метаболизм витамина К);

n электролитных нарушений, особенно на фоне применения выводящих калий ЛС;

n инфекционных осложнений (селективная деконтаминация кишечника, обработка полости рта).

Лечение осложнений, возникающих в период миелотоксической депрессии кроветворения, требует гораздо больших затрат, нежели их профилактика. К наиболее тяжёлым осложнениям относятся инфекции различной степени тяжести (лихорадка неясного генеза, локальные инфекции, сепсис). Те или иные инфекционные осложнения в период индукции ремиссии возникают у 80-90% больных острыми лейкозами. Главный принцип лечения любых инфекций - эмпирическая поэтапная антибиотикотерапия с обязательными бактериологическими исследованиями для коррекции спектра применяемых антибиотиков в соответствии с их результатами.

В качестве вспомогательных ЛС в программы терапии острых лейкозов включают ростковые гемопоэтические факторы. Они не влияют на пролиферацию лейкозных клеток и в то же время существенно уменьшают продолжительность периода миелотоксического агранулоцитоза, что приводит к снижению частоты инфекционных осложнений.

ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Острый лимфобластный лейкоз - самая распространённая опухоль кроветворной ткани у детей; на него приходится приблизительно 30% всех случаев злокачественных опухолей детского возраста. У пациентов моложе 15 лет острый лимфобластный лейкоз диагностируют в 75% случаев всех острых лейкозов. Пик заболеваемости приходится на возраст 3-4 года, затем она снижается; второй подъём, не столь существенный, как первый, отмечают в возрасте 50-60 лет.

Клиническая картина и диагностика

◊ Клинические проявления весьма разнообразны. В части случаев заболевание начинается постепенно, но возможен и острый дебют. Наиболее частые симптомы - слабость, сонливость, лихорадка, не связанная с инфекцией, боли в костях и суставах. Инфекционные осложнения развиваются редко, преимущественно в тех случаях, когда количество нейтрофилов менее 0,2 10⁹/л. В некоторых случаях единственной жалобой могут быть боли в костях и позвоночнике при отсутствии лимфаденопатии, увеличения внутренних органов и изменений в анализах крови. В таких случаях диагноз, как правило, устанавливают с существенной задержкой. Головные боли, тошнота, рвота чаще возникают при поражении ЦНС.

При физическом обследовании возможны бледность кожных покровов, петехиальные высыпания, кровоточивость дёсен, лимфаденопатия (в том числе увеличение нёбных миндалин), спленомегалия, гепатомегалия, увеличение размеров почек, болезненность при поколачивании костей. Поражение кожи наблюдают редко (обычно при пре-В-иммунологическом фенотипе).

◊ Гиперлейкоцитоз более 10 10⁹/л выявляют у 60% пациентов, более 100◊10⁹/л - у 10%, тромбоцитопению менее 50◊10⁹/л - у 60%. В большинстве случаев гиперлейкоцитоз свыше 50◊10⁹/л сочетается со значительной лимфаденопатией и гепатоспленомегалией (чаще всего при Т-клеточном иммунологическом фенотипе). Гиперлейкоцитоз никогда не сопровождается церебральной или лёгочной недостаточностью (в отличие от острых миелоидных лейкозов).

При анализе пунктата красного костного мозга в большинстве случаев выявляют повышенную клеточность, тотальную бластную метаплазию, единичные эритроидные и миелоидные клетки выглядят нормальными; количество мегакариоцитов снижено. В 60-70% случаев выявляют хромосомные аберрации. При биохимическом анализе крови выявляют повышенную концентрацию ЛДГ, гиперурикемию, гиперфосфатемию, гиперкальциемию.

На рентгенограммах органов грудной полости у 5-10% больных обнаруживают увеличение размеров тени средостения (за счёт вовлечения тимуса или внутригрудных лимфатических узлов). У 3-5% больных в ликворе обнаруживают лейкозные клетки.

Частота и прогноз иммунологических фенотипов острого лимфобластного лейкоза представлены в табл. 55-1.

Таблица 55-1. Частота и прогноз отдельных иммунологических фенотипов острого лимфобластного лейкоза

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику острого лимфобластного лейкоза проводят в первую очередь с метастазами в костный мозг лимфосарком. В ряде случаев провести чёткую грань между этими двумя нозологиями бывает очень сложно, тем более что в настоящее время выделяют варианты, объединяющие в себе характеристики обоих и представляющие собой единую форму - лейкоз/лимфома. Это касается таких заболеваний, как В-клеточный лейкоз/лимфома (фенотип зрелых В-клеток), Т-клеточный лейкоз/лимфома (фенотип зрелых Т-клеток). Впрочем, такое объединение вполне допустимо, поскольку терапия их одинакова.

В ряде случаев острый лимфобластный лейкоз необходимо дифференцировать с метастазами в костный мозг нейробластомы, некоторых солидных опухолей (например, мелкоклеточного рака лёгкого), инфекционным мононуклеозом. В любом случае диагноз устанавливают только на основании комплексного анализа (морфологические, цитохимические, цитогенетические исследования, иммунологическое фенотипирование бластных клеток).

Прогностические факторы

В настоящее время общепринятыми факторами принадлежности больного к прогностически неблагоприятной группе считают:

• возраст старше 50 лет;

• ◊ количество лейкоцитов в дебюте заболевания более 30 10⁹/л для В-клеточного острого лимфобластного лейкоза и более 100◊10⁹/л - для Т-клеточного варианта;

• концентрация ЛДГ в сыворотке крови более 1000 ЕД/л;

• достижение ремиссии более чем за 4 нед;

• иммунологический фенотип ранний пре-В- и ранний Т-варианты;

• цитогенетические маркёры t(9;22), t(4;11), множественные хромосомные аберрации.

Лечение

Существует два принципиально различных подхода к лечению больных острым лимфобластным лейкозом: дифференцированный (в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска) и унифицированный. Привлекательность унифицированного подхода состоит в возможности достаточно адекватного лечения, независимо от иммунологического варианта болезни. Однако дифференцированное лечение, определяемое в соответствии с принадлежностью пациента к одной из прогностических групп, более прогрессивно. Перспективным считают включение в программы лечения всех больных из группы неблагоприятного прогноза трансплантации гемопоэтических клеток, особенно аллогенных. При отсутствии HLA-совместимого донора целесообразно выполнение аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток.

Общие принципы терапии следующие.

• Использование сочетания 5 цитостатических ЛС или более с обязательным применением ГК. Наиболее рациональная терапия индукции - сочетанное применение винкристина, преднизолона и даунорубицина. Различные комбинации также включают метотрексат, аспарагиназу, циклофосфамид, меркаптопурин, цитарабин.

• Профилактика нейролейкоза.

• Высокодозная консолидация.

• Длительная поддерживающая терапия.

Для уменьшения большой опухолевой массы в дебюте и предупреждения цитолитического синдрома во многих лечебных протоколах предусмотрена "предфаза" индукции с использованием преднизолона и циклофосфамида. Продолжительность индукционных курсов обычно составляет 4-8 нед. Интенсификация индукционных курсов при ранних В- и Т-клеточных острых лимфобластных лейкозах позволяет значительно увеличить частоту полных ремиссий (до 80%).

Для консолидации и поддерживающей терапии применяют те же препараты, что и в период индукции ремиссии, с добавлением антиметаболитов (метотрексат, меркаптопурин). Циклофосфамид, высокие дозы цитарабина и другие препараты, включая этопозид (или другой ингибитор топо изомеразы), также включены во многие схемы лечения. Поддерживающую терапию проводят в течение 1-3 лет. Долгосрочные результаты химиотерапии у больных с резистентными формами и рецидивами остаются неудовлетворительными, продолжительность жизни от момента констатации рецидива или резистентности не превышает 3 лет.

Профилактика нейролейкоза - обязательный компонент лечебных протоколов. Профилактику целесообразно начинать ещё в фазе индукции ремиссии в связи с возможностью раннего метастазирования лейкозных клеток в ЦНС. Применяют интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексата, цитарабина, дексаметазона) и облучения черепа.

НЕЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Термин "острые миелоидные лейкозы" объединяет группу острых лейкозов, возникающих из клетки-предшественницы миелопоэза и различающихся друг от друга по морфологическим и цитогенетическим признакам и иммунологическому фенотипу. Приблизительно в 10% случаев клетки имеют признаки эритроидных или мегакариоцитарных предшественников, поэтому более адекватным представляется термин "острые нелимфобластные лейкозы".

Эпидемиология

Острые нелимфобластные лейкозы возможны в любом возрасте, заболеваемость несколько выше у пожилых (медиана возраста - 60-65 лет). В среднем заболеваемость составляет 2 случая на 100 000 населения.

Клиническая картина и диагностика

Развитию лейкоза может предшествовать предлейкемическая фаза (предлейкоз, миелодиспластический синдром), которую выявляют у 30-40% больных пожилого возраста.

• В рамках острых миелоидных лейкозов рассматривают 3 подтипа заболевания, отличающиеся друг от друга по степени дифференцировки лейкозных клеток: острый миелобластный недифференцированный лейкоз (М₀) (5% всех острых нелимфобластных лейкозов), острый миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток (М₁) (15%) и острый миелобластный лейкоз с признаками созревания (М₂) (25%). Для острого миелоидного лейкоза характерны острое начало и быстрое развитие клинических симптомов. Часто отмечают лихорадку, боли в костях. При глубокой гранулоцитопении возникают язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта, пищевода, кишечника, признаки общей интоксикации. Увеличение печени, селезёнки, лимфатических узлов, экстрамедуллярные поражения нехарактерны, но возможны, особенно в случаях с t(8;21) (у 25% больных обнаруживают спленомегалию, у 20% - хлоромы). Для варианта с t(8;21) характерны выраженный эффект химиотерапии и хорошие долгосрочные результаты. При этой форме описан уникальный феномен персистенции в период полной клинико-гематологической ремиссии минимальной остаточной популяции лейкозных клеток.

• Острый промиелоцитарный лейкоз (М₃) (10%) представляет собой чётко очерченную нозологическую форму с характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжёлый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, лейкопения), поэтому нередко предварительный диагноз можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Практически во всех случаях промиелоцитарного лейкоза обнаруживают t(15;17).

• Для острого миеломонобластного лейкоза (М₄) (25-30% случаев) характерны увеличение размеров печени и селезёнки, лимфаденопатия, гиперплазия дёсен, инфильтрация кожи; намного чаще, чем при других формах, наблюдают поражение ЦНС.

• Для острого монобластного лейкоза (М₅) (10% случаев) довольно характерны выраженный лейкоцитоз, экстрамедуллярные поражения, включая инфильтрацию дёсен, кожи, нейролейкоз, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию. Нередко развивается ДВС-синдром, который может прогрессировать на фоне химиотерапии. У 60% больных развивается почечная недостаточность. Прогноз неблагоприятный.

• ◊ Острый эритробластный лейкоз (М₆) - редкая форма (менее 5% случаев у взрослых и 0,6% у детей). Нередко развитию заболевания предшествует довольно продолжительный предлейкемический период (снижение концентрации гемоглобина, не связанное с дефицитом железа и витамина B₁₂, умеренная лейкопения до 2-4 10⁹/л и тромбоцитопения до 100-160◊10⁹/л). В большинстве случаев острый эритробластный лейкоз развивается в возрасте старше 60 лет. Синдром Ди Гульельмо, характеризующийся наличием в красном костном мозге большого количества (более 70% клеток) диспластичных эритробластов, выявляют в 10% случаев острого эритробластного лейкоза. При этом варианте также возможны гипергаммаглобулинемия, положительная проба Кумбса, положительные реакции на ревматоидный и антиядерный факторы. Иногда в клинической картине доминируют артралгии, серозиты, гемолитическая анемия.

• Острый мегакариобластный лейкоз (М₇) - очень редкая форма (не более 1-3% случаев), болеют преимущественно дети первого года жизни. Характерны миелофиброз и остеосклероз, поэтому пунктат ККМ получать довольно сложно. Иногда обнаруживают очаги остеолизиса. Прогноз крайне неблагоприятный.

Прогностические факторы

Наиболее важный прогностический фактор при острых нелимфобласт ных лейкозах - адекватность начальных этапов терапии. Неправильную тактику лечения на первом этапе зачастую не может исправить ни интенсификация лечения на последующих этапах, ни трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток и связанный с ней иммунологический феномен "трансплантат против лейкоза". Факторы неблагоприятного прогноза также включают пожилой возраст, гиперлейкоцитоз или признаки 3-ростковой дисплазии в дебюте заболевания, предшествующая развитию лейкоза миелодисплазия, высокая концентрация ЛДГ в сыворотке крови. Достаточно простой прогностический фактор - морфологический вариант. Монобластный, эритробластный и мегакариобластный варианты включены в группу неблагоприятного прогноза. К последней также относят всех больных с резистентным течением заболевания. Основные критерии включения пациентов в группу благоприятного прогноза: наличие inv(16) (часто выявляют у больных с острым миеломонобластным лейкозом и выраженной эозинофилией в красном костном мозге), t(15,17) (типичный маркёр варианта М₃), t(8;21) (у 40% больных с вариантом М₂).

Лечение

В настоящее время наиболее адекватной программой терапии индукции считают схему "7+3" (ежедневное введение цитарабина в течение 7 дней и даунорубицина в течение первых 3 дней). Для консолидации и поддерживающей терапии используют те же курсы, что и для индукционной терапии.

Особого внимания заслуживает лечение острого промиелоцитарного лейкоза. Одним из самых важных открытий в области гематологии за последние 10 лет стало обнаружение специфического эффекта на бластные клетки промиелоцитарного лейкоза производного ретиноевой кислоты - третиноина (полностью транс-ретиноевой кислоты). Сочетанное применение третиноина и цитостатических ЛС позволяет достичь ремиссии в 90% случаев.

Лечение рецидивов и резистентных форм до настоящего времени остаётся нерешённой проблемой. Тем не менее при своевременной диагностике рецидива и активной терапевтической тактике удается получить повторную ремиссию у 30-35% больных. Большинство программ химио терапии рецидивов и резистентных форм основано на использовании цитарабина в сочетании с митоксантроном и идарубицином.

Во всех случаях, когда удалось достичь второй полной ремиссии, следует рассмотреть возможность трансплантации аллогенных или аутологичных гемопоэтических клеток (с учётом возраста пациента - не старше 40-45 лет, соматического статуса, наличия донора и прочих факторов).

55.2. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

При хронических лейкозах клеточный субстрат представлен зрелыми дифференцированными клетками крови. В большинстве случаев происходит неограниченная пролиферация преимущественно какого-либо одного или двух ростков кроветворения, хотя при некоторых формах возможна пролиферация всех трёх линий гемопоэза. Наиболее частые заболевания этой группы - хронический миелолейкоз, эритремия, сублейкемический миелоз.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз - опухоль, возникающая из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, которые дифференцируются до зрелых форм. Клеточный субстрат опухоли - созревающие и зрелые гранулоциты, преимущественно нейтрофилы.

Эпидемиология

На хронический миелолейкоз приходится 7-15% от общего количества гемобластозов. Заболеваемость в среднем составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения. Болезнь одинаково часто развивается среди мужчин и женщин, преимущественный возраст заболевших - 30-40 лет. В детском и юношеском возрасте хронический миелолейкоз наблюдают редко.

Этиология и патогенез

Значительное увеличение заболеваемости среди пострадавших от атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки подтверждает этиологическую роль ионизирующего излучения. Также существуют данные о возможной роли некоторых химических соединений и врождённых дефектов хромосом. У 85-98% больных в клетках гранулоцитарного, мегакариоцитарного, эритроидного рядов, моноцитах-макрофагах, а в последние годы - и в В- и Т-лимфоцитах выявляют приобретённую хромосомную аномалию - так называемую филадельфийскую (Рh`) хромосому. Ph`-хромосома образуется в результате сбалансированной транслокации между хромосомами 9 и 22 - t(9;22). При этом происходит перемещение c-ABL протоонкогена с хромосомы 9 на хромосому 22 с образованием гибридного BCR-ABL гена, с которого считывается аномальная матричная РНК, кодирующая протеин p210 с повышенной тирозинкиназной активностью. Принято считать, что именно таким путём происходит превращение нормальных стволовых гемопоэтических клеток в опухолевые. Существуют и Ph`-негативные варианты хронического миелолейкоза, которые, тем не менее, почти в половине случаев являются BCR-ABL позитивными вариантами хронического миелолейкоза с "маскированной" Ph`-хромосомой. Ph`-хромосома часто сочетается с трисомией 8, 9, 19, 21, делецией хромосомы 3 и другими дефектами.

Клиническая картина и диагностика

Заболевание закономерно проходит две стадии - развёрнутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую). В течении хронического миелолейкоза выделяют три основные фазы - хроническую, фазу акселерации и бластный криз, которые отражают характерную для данного заболевания опухолевую прогрессию.

• Хроническая фаза характеризуется гиперплазией гранулоцитарного ростка кроветворения в красном костном мозге, при этом способность клеток к дифференцировке и созреванию сохранена. В пределах этой фазы выделяют начальный период, когда опухолевая масса ещё невелика и заболевание проявляется только умеренным лейкоцитозом в крови со сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, увеличением содержания зрелых и созревающих гранулоцитов в красном костном мозге; эритро- и тромбоцитопоэз сохранены, селезёнка нормальных размеров или незначительно увеличена. По мере увеличения опухолевой массы нарастают лейкоцитоз и содержание молодых форм гранулоцитов, значительно увеличиваются размеры селезёнки и печени, появляются умеренно выраженные симптомы интоксикации. Этот период известен как развёрнутая стадия заболевания. В хронической фазе, как правило, эффективны все виды стандартной цитостатической монохимиотерапии, с помощью которой обычно удаётся добиться максимального уменьшения опухолевой массы.

• С течением времени (обычно через 3-3,5 года) наступает следующая фаза - акселерации, которая ассоциируется с началом терминальной стадии (бластной трансформации). Эта фаза характеризуется не только дальнейшим увеличением опухолевой массы, но и качественным её преобразованием - нарастающими признаками нарушения дифференцировки на уровне стволовой клетки. В крови появляются бластные клетки, развивается анемия, тромбоцитопения (или, наоборот, тромбоцитоз); в красном костном мозге, а в ряде случаев и в селезёнке, наряду со зрелыми и созревающими гранулоцитами обнаруживают очаги бластной пролиферации. Нарастают симптомы интоксикации - лихорадка, потливость, слабость, снижение массы тела. Важный признак фазы акселерации - резистентность к успешно применявшейся ранее химиотерапии. Введение в схемы лечения цитостатических препаратов, действие которых проявляется на уровне коммитированных предшественников миелопоэза (цитарабин, даунорубицин, меркаптопурин и др.), в некоторых случаях оказывает кратковременный эффект с возвратом процесса в хроническую фазу.

• В конечном итоге развивается бластный криз - терминальная стадия заболевания. Происходит резкое ухудшение общего состояния (выраженные признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, увеличение размеров печени и селезёнки с возможным развитием инфарктов последней). В периферической крови высокое (≥30%) содержание бластных клеток. Развиваются тяжёлые анемия, тромбоцитопения вследствие бластной инфильтрации красного костного мозга с подавлением эритро- и мегакариоцитопоэза. Течение заболевания осложняется присоединением инфекций. О приближении бластного криза свидетельствуют развитие резистентности к химиотерапии и изменение кариологического профиля лейкозных клеток (анеуплоидия, большие уродливые ядра клеток). Моноклоновая популяция клеток с Рh’-хромосомой заменяется поликлоновой, отличающейся резкой анаплазией клеток. Летальный исход в фазе бластного криза практически неизбежен, ремиссии или возврат во вторую фазу - явление чрезвычайно редкое. Непосредственной причиной смерти обычно являются инфекционные осложнения или кровотечения.

Стадии течения хронического миелолейкоза устанавливают на основании комплекса клинических признаков и данных гемограммы, миело граммы, гистологического исследования красного костного мозга. Важное значение для диагностики имеет обнаружение Рh’-хромосомы в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах красного костного мозга (важно помнить о вариантах хронического миелолейкоза без Рh’-хромосомы) и выявление гибридного ("химерного") гена ВCR-ABL.

Лечение

Основная задача проводимой терапии - уменьшение (в идеале - полное удаление) опухолевого клона. Основной метод определения эффективности терапии - цитогенетическое исследование. Цитогенетический ответ оценивают по содержанию Ph`-положительных клеток в пунктате красного костного мозга: полный - отсутствие Ph`-позитивного клона; частичный - менее 35% Ph`<sup>+</sup>-клеток, минимальный - Ph`⁺-клеток от 35 до 95%, отсутствие ответа - сохранение на фоне терапии исходного количества Ph`⁺-клеток.

Бусульфан, в течение многих лет составлявший основу монотерапии хронического миелолейкоза, в настоящее время не используется в связи с недостаточной эффективностью (продолжительность эффективного применения не превышает 3-4,5 г, медиана выживаемости - 45 мес). Гидроксикарбамид обеспечивает нормализацию состава крови у 70-80% пациентов, медиана продолжительности жизни - 56 мес. Дозировки препарата подбирают индивидуально в зависимости от показателей периферической крови. Начальная доза - 20-50 мг(кг·сут) с постепенным её снижением под контролем содержания лейкоцитов. Доза препарата при поддерживающей терапии - 10 мг/кг. При отмене гидроксикарбамида количество лейкоцитов быстро увеличивается.

◊ В настоящее время препаратом выбора в лечении хронического миелолейкоза считают препараты интерферона альфа. Медиана продолжительности жизни при терапии интерферонами - 66-89 мес. Преимущественно используют рекомбинантные препараты интерферона альфа-2a и интерферона альфа-2b в дозе от 35 10⁶ ЕД/м² 3 раза в неделю до 5◊10⁶ ЕД/м² 1 раз в день.

Больным молодого возраста при наличии HLA-идентичного сиблинга необходимо провести трансплантацию красного костного мозга. В настоящее время это единственный метод, позволяющий добиться излечения. Для уменьшения риска осложнений трансплантацию предпочтительно выполнять в ранней хронической фазе. Трансплантация реально выполнима не более чем у 12-20% больных. Ранняя летальность при этом методе лечения составляет 20-30%, у 15% пациентов развивается рецидив. Если родственного донора нет, молодым больным может быть выполнена трансплантация от HLA-совместимого неродственного донора.

В последние годы разрабатываются протоколы лечения ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб), которые вызывают остановку пролиферации или индукцию апоптоза в клетках, экспрессирующих BCR-ABL-тирозинкиназу. Препарат назначают в дозе 300 мг/сут, эффект развивается обычно на 2-4-й неделе лечения. Применение иматиниба часто позволяет достичь полных цитогенетических ремиссий во всех стадиях болезни.

Проблема лечения в терминальной стадии остаётся нерешённой. При миелоидном бластном кризе применяют программы химиотерапии, аналогичные таковым при остром миелоидном лейкозе (например, "7+3", см. выше раздел 55.1. "Острые лейкозы"). При лимфобластном варианте бластного криза иногда применяют сочетания антрациклинов (даунорубицина, идарубицина, митоксантрона), циклофосфамида, аспарагиназы, винкристина и преднизолона. При лимфобластном варианте бластного криза хронического миелолейкоза, так же, как при остром лимфобластном лейкозе, нередко развивается нейролейкоз, поэтому необходимы соответствующие профилактические мероприятия.

Прогноз

В дебюте заболевания наиболее достоверными прогностически неблагоприятными факторами являются снижение концентрации гемоглобина менее 100 г/л, наличие в крови и/или красном костном мозге более 3% бластных клеток, увеличение размеров селезёнки более +5 см из под края рёберной дуги, эозинофилия периферической крови более 4%. К категории низкого риска относят больных, не имеющих ни одного неблагоприятного признака, промежуточного - при наличии 1-2 признаков, высокого - 3 и более.

Один из основных прогностических факторов, помимо определения групп риска, - эффективность терапии. Достижение гематологической ремиссии в течение 3-6 мес и цитогенетического ответа к 12-му месяцу свидетельствует о благоприятном прогнозе и возможности полного восстановления нормального кроветворения.

ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) - форма хронического лейкоза с поражением клетки-предшественницы миелопоэза, сохраняющей способность к дифференцировке по 4 росткам, преимущественно эритроидному.

Эпидемиология

Заболеваемость истинной полицитемией составляет 0,6-1,6 случая на 100 000 населения. Заболевание наблюдают преимущественно в пожилом и старческом возрасте.

Этиология и патогенез

Истинная полицитемия развивается в результате клональной экспансии трансформированной мультипотентной стволовой клетки. Преимущественная дифференцировка по эритроидной линии, вероятно, связана с гиперчувствительностью клеток-предшественниц аномального клона к эритропоэтину. Также доказана повышенная чувствительность клеток-предшественниц к ИЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарному колониестимулирующему фактору, что, возможно, и объясняет гиперплазию трёх ростков гемопоэза. В отличие от хронического миелолейкоза, характерного цитогенетического маркёра истинной полицитемии нет, хотя к моменту постановки диагноза хромосомные аномалии выявляют в 17-26% случаев.

Клиническая картина и диагностика

Выделяют несколько стадий течения истинной полицитемии.

• I - начальная стадия, продолжается до 5 лет и более, характеризуется минимальными клиническими проявлениями.

• IIА - эритремическая развёрнутая стадия без миелоидной метаплазии селезёнки продолжительностью 10-20 лет и более.

• IIБ - эритремическая развёрнутая стадия с миелоидной метаплазией селезёнки.

• III - стадия миелоидной метаплазии (анемическая стадия) с миелофиброзом или без такового; возможен исход в острый лейкоз.

В целом истинная полицитемия характеризуется длительным и относительно доброкачественным течением. Начало заболевания довольно вариабельно. У многих больных в анамнезе присутствуют указания на кровотечения после экстракции зубов, кожный зуд, связанный с водными процедурами, несколько повышенные показатели гемоглобина. Кожа лица, ушей, кончика носа, дистальных отделов конечностей и видимые слизистые оболочки имеют красно-цианотичную окраску различной степени выраженности. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к повышению вязкости крови, стазам в микроциркулярном русле, повышению периферического сосудистого сопротивления. АГ выявляют у 35-40% больных на момент установления диагноза. Нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия и урикозурия) осложняет течение IIБ и III стадии. К висцеральным осложнениям истинной полицитемии относят язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (10-17% случаев).

Сосудистые осложнения представляют наибольшую опасность для больных. Одновременная склонность как к тромбозам, так и к кровотечениям - уникальная особенность истинной полицитемии. Тромботические осложнения (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, ТЭЛА) - самая частая причина смерти больных. Геморрагический синдром проявляется кровоточивостью дёсен, носовыми кровотечениями, экхимозами.

Увеличение селезёнки во IIА стадии незначительное, связано с усиленным депонированием и секвестрацией форменных элементов крови. В стадии IIБ спленомегалию вызывает прогрессирующее развитие миелоидной метаплазии. Для обеих стадий характерно развитие фиброза печени. Течение постэритремической стадии вариабельно. У некоторых больных оно вполне доброкачественно, увеличение размеров селезёнки и печени происходит медленно, показатели красной крови нормальны. В других случаях наблюдают быстрое нарастание анемии, прогрессирование спленомегалии, появление в крови бластных клеток. Развитие острого лейкоза возможно как в эритремической стадии заболевания, так и в стадии пост эритремической миелоидной метаплазии.

Критерии диагностики истинной полицитемии следующие.

• Увеличение количества циркулирующих эритроцитов у мужчин выше 36 мл/кг, женщин - 32 мл/кг.

• Увеличение сатурации кислорода в артериальной крови до 92% и более.

• Спленомегалия.

• ◊ Тромбоцитоз более 400 10⁹/л.

• ◊ Лейкоцитоз более 12 10⁹/л.

• Повышение активности ЩФ лейкоцитов.

• Повышение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке более 900 пг/мл.

• Снижение плазменной концентрации эритропоэтина.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику чаще всего приходится проводить с вторичными эритроцитозами, обусловленными тканевой гипоксией (врождённые "синие" пороки сердца, пневмосклероз, адаптация к условиям высокогорья и т.д.). и изменением содержания эндогенного эритропоэтина (например, при опухолях почки). Среди всех случаев вторичной полицитемии сочетания гиперплазии всех 3 ростков, как правило, не бывает, и в развёрнутых стадиях заболевания диагностика обычно достаточно проста.

На ранних стадиях истинную полицитемию достаточно трудно дифференцировать с хроническим миелолейкозом, основной диагностический критерий в таких случаях - исследование на наличие Ph`-хромосомы. В диагностически затруднительных случаях необходимо провести культуральное исследование, выявляющее спонтанный рост эритроидных колоний, характерный только для истинной полицитемии.

Лечение

Современная терапия эритремии состоит в использовании эксфузий крови, цитостатических препаратов, радиоактивного фосфора и интерферона альфа.

• Кровопускания могут быть самостоятельным методом лечения или дополняют цитостатическую терапию. В начальной стадии истинной полицитемии, протекающей лишь с увеличением содержания гемоглобина и эритроцитов, проводят 2-3 кровопускания по 500 мл крови с интервалом 3-5 дней с последующим введением адекватных количеств реополиглюкина или 0,9% раствора натрия хлорида. Вместо кровопускания можно использовать эритроцитоферез. Процедура обычно хорошо переносится и вызывает нормализацию показателей красной крови на срок от 8 мес до 1 года. Ни кровопускания, ни эритроцитоферез не оказывают влияние на содержание лейкоцитов и тромбоцитов, более того, они иногда могут вызывать реактивный тромбоцитоз.

• Цитостатическая терапия показана при эритремии, протекающей с лейкоцитозом, тромбоцитозом и спленомегалией, кожным зудом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, а также при недостаточной эффективности предшествующих кровопусканий. Эффект от цитостатической терапии следует оценивать через 3 мес после начала лечения, хотя снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше. Применяют алкилирующие производные (бусульфан, мелфалан, циклофосфамид) и антиметаболиты (меркаптопурин, тиогуанин). Алкилирующие препараты оказывают несомненный терапевтический эффект, однако в настоящее время их применяют редко из-за лейкозогенного действия.

• В последние годы широко применяют препараты интерферона альфа, которые угнетают миелопролиферацию, значительно снижают количество тромбоцитов и сопутствующих сосудистых осложнений. Максимальный терапевтический эффект развивается через 3-8 мес. Лечение проводят в течение многих лет (при хорошей переносимости). Одно из несомненных достоинств терапии интерферонами - отсут ствие лейкозогенного действия.

• У очень пожилых больных эффективно применение радиоактивного фосфора (³²Р). Полная ремиссия развивается в 98% случаев после однократной инъекции препарата в дозе 2,8-3,5 мКю/м². В дальнейшем препарат вводят с интервалом 3-6 мес, что позволяет длительно поддерживать гематологическую ремиссию, сохраняя при этом удовлетворительное качество жизни пациента. Радиоактивный фосфор обладает выраженным тератогенным и мутагенным эффектом, что ограничивает возможность его применения у пациентов относительно молодого возраста.

Симптоматическое лечение включает назначение аллопуринола (при гиперурикемии), антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов (при тромбозах сосудов и выявлении гиперкоагуляции), антигистаминных препаратов (при кожном зуде) и др.

55.3. ЛИМФОМЫ И ХРОНИЧЕСКИЕ ЛИМФОЛЕЙКОЗЫ

Классификация ВОЗ выделяет три большие группы лимфом - B-клеточные, T-клеточные и NK-клеточные, - а также лимфому Ходжкина (лимфогранулематоз). В свою очередь, классификация B-клеточных и T/NK-клеточных опухолей основана на анализе предшественников опухолевых клеток и в дальнейшем определяется стадиями их дифференцировки. Лимфомы также группируются в соответствии с клиническими признаками: преимущественно диссеминированные, первичные экстранодальные и преимущественно нодальные (т.е. поражающие лимфатические узлы).

Стандартная классификация опухолей TNM для лимфом малоприменима, поскольку в большинстве случаев им свойственна исходно генерализованная манифестация, что объясняется распространённостью лимфатической ткани в организме.

Выделяют лимфомы низкой степени злокачественности (хронические, вялотекущие, зрелоклеточные) и агрессивные лимфомы.

В США и Европе 70-80% всех лимфом составляют B-клеточные опухоли, а T-клеточные и NK-клеточные - 20-30%. В странах Восточно-Тихоокеанского региона складывается обратное соотношение. В пределах каждого иммунологического варианта условно выделяют агрессивные и хронические опухоли. К первым относят преимущественно крупноклеточные опухоли (лимфосаркомы), характеризующиеся высокой пролиферативной активностью и бурным клиническим течением, ко вторым - зрелоклеточные лимфомы. Клетки таких опухолей активно не пролиферируют, а накопление клеток обусловлено дефектными механизмами апоптоза. Со временем хронические лимфатические опухоли могут трансформироваться в агрессивные, что всегда прогностически неблагопри ятно.

Лимфомы возникают в лимфатических узлах и в экстралимфатических областях (желудке, кишечнике, мышечной ткани, костях, ЦНС, яичке и др.). Одинаковые по морфологии, основным иммунологическим и цитогенетическим характеристикам, но разные по локализации, лимфатические опухоли различаются по характеру и особенностям роста, поэтому при выделении нозологических форм необходимо учитывать первичные очаги их возникновения.

Часть опухолей диагностируют при случайном обследовании, и годами они не требуют лечения. Для других характерен быстрый рост, сопровождающийся симптомами интоксикации. В этом случае лечение откладывать нельзя.

В классификации ВОЗ перечислены 36 нозологических форм, но встречаемость их далеко не одинакова. Более 50% лимфом составляют диффузная B-крупноклеточная и фолликулярная лимфомы. T-клеточные опухоли редки, полиморфны по морфологическим и клиническим проявлениям и представлены в основном периферическими T-клеточными лимфомами.

ЛИМФОМЫ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Хронические (они же - вялотекущие, или зрелоклеточные) лимфомы цитологически имеют лимфоцитарный состав.

Лимфомы низкой степени злокачественности составляют следующую группу:

• Фолликулярные лимфомы (22% случаев).

• Лимфомы из малых B-лимфоцитов (7%).

• Экстранодальные лимфомы из B-клеток маргинальной зоны (8%).

• Нодальные лимфомы из B-клеток маргинальной зоны (2%).

• Лимфоплазмоцитарные лимфомы (макроглобулинемия Вальден стрё ма) - 1%.

• Лимфомы из B-клеток маргинальной зоны селезёнки (менее 1%).

ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА

Фолликулярная лимфома - опухоль из B-клеток фолликулярного центра, имеющая хотя бы частично фолликулярную структуру роста. В большинстве случаев находят иммунологический маркёр болезни CD10 и перестройку или амплификацию гена BCL2, приводящие к нарушению апоптоза. Этиология заболевания неизвестна.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В США фолликулярная лимфома составляет 35% всех лимфом, в мире - 22%. Наименьшую заболеваемость отмечают в Европе, Азии и развивающихся странах. Страдают преимущественно взрослые, средний возраст пациентов 55 лет. Женщины заболевают в 1,5 раза чаще мужчин; дети болеют крайне редко.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

У 70% пациентов уже в дебюте заболевания выявляют генерализованную лимфаденопатию и умеренную спленомегалию, у половины - поражение костного мозга. Лимфатические узлы обычно имеют эластическую или тестоватую консистенцию, безболезненны, не спаяны между собой и окружающими тканями. В ряде случаев наблюдают слияние лимфатических узлов в конгломераты, обычно в паховых, подвздошных областях и забрюшинно. Симптомы интоксикации (повышенная потливость, гипертермия, похудание, слабость) беспокоят только 10% больных.

При генерализованной стадии болезни продолжительность жизни составляет 8-10 лет. Локальные формы фолликулярной лимфомы (поражение 1-2 групп лимфатических узлов) находят у 20-30% больных. В таких случаях облучение поражённых областей у ряда пациентов может привести к выздоровлению. В крайне редких случаях могут диагностироваться изолированные экстранодальные опухоли - кожи, яичка, кишечника.

У 25-40% больных по клиническим данным и у 70% по данным секционного материала может возникнуть саркомная трансформация. Клинически она проявляется прогрессирующим похуданием, повышенной потливостью, фебрильной лихорадкой, быстрым ростом и уплотнением одной или нескольких групп лимфатических узлов или селезёнки. Трансформация висцеральных лимфатических узлов может привести к сдавлению и прорастанию опухоли в окружающие ткани и органы, появлению плеврита или асцита. Продолжительность жизни таких больных обычно измеряется неделями или месяцами. Саркомная трансформация подтверждается биопсией опухолевого очага.

Массивная спленомегалия также нередко бывает признаком крупноклеточной трансформации, но прогностически это всегда более благоприятная ситуация, нежели саркомная трансформация. Проведение спленэктомии с последующей консолидирующей химиотерапией могут дать продолжительный хороший результат. К другим клиническим признакам крупноклеточной трансформации относят значительное повышение активности лактат дегидрогеназы (более чем в 1,5 раза), концентрации фибриногена и мочевой кислоты в крови, гиперкальциемию, увеличение СОЭ более 30 мм/час.

Лабораторно-инструментальные исследования

• При цитологическом исследовании крови обнаруживают мелкие и крупные клетки с расщеплёнными ядрами (центроциты) и крупные клетки с нерасщеплёнными ядрами (центробласты).

• Гистологическая картина биоптата лимфатического узла в большинстве случаев представлена многочисленными фолликулоподобными структурами: более 75% среза лимфатического узла - фолликулярными, 25-75% - фолликулярными с зонами диффузного роста, менее 25% - частично фолликулярными. В зонах диффузного роста может быть выражен фиброз ткани.

• Проводят исследование иммунофенотипа опухоли.

• Цитогенетическое исследование позволяет диагностировать транслокацию t(14;18)(q32;q21) (кроме случаев у детей), вариантные транслокации (t[2;18][p12;q21]), в редких случаях трисомию хромосомы 18. В результате транслокации ген BCL2 гиперэкспрессируются и белок Bcl-2 блокирует апоптоз в опухолевых клетках. Таким образом, увеличение опухоли обусловлено не пролиферацией, а накоплением опухолевых клеток. Обычно определяют комплексный кариотип (3 и более цитогенетических нарушений). При трансформации можно обнаружить делеции локуса 17p13 (содержащие ген TP53, супрессирующий опухоль), t(8;14), характерные для лимфомы Беркитта.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Лечение зависит от стадии болезни.

• На I и II стадиях болезни при удалении единственного опухолевого очага без последующей консолидирующей терапии рецидивы развиваются у 70% больных в среднем через 6 лет. В большинстве случаев они возникают в той же группе лимфатических узлов, а у 25% пациентов при рецидиве диагностируют генерализованный опухолевый процесс.

n Облучение вовлечённых зон можно проводить только при полном исключении поражения других групп лимфатических узлов по данным УЗИ, КТ или позитронно-эмиссионной томографии. В результате лучевой терапии в дозе 30-36 Гр на вовлечённые зоны у 40-50% пациентов удается получить длительную ремиссию заболевания.

n Химиотерапию после облучения вовлечённых областей (аддитивная терапия) применяют для консолидации облучения, а также в тех случаях, когда использование только лучевой терапии не приводит к полному исчезновению очага болезни. Имеются данные, что применение схем СОР (циклофосфамид, винкристин, преднизолон) или СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) позволяет увеличить частоту полных ремиссий до 65-70%.

• Тактика ведения больных с III и IV стадиями заболевания обусловливается наличием или отсутствием симптомов интоксикации, возрастом, общим состоянием больного. Выбором в данной ситуации может быть:

n назначение симптоматической сдерживающей терапии, направленной на исчезновение симптомов интоксикации, уменьшение массы опухоли и улучшение качества жизни;

n назначение оптимально эффективного (нередко опасного) антилимфомного лечения, которая, возможно, увеличит продолжительность жизни.

Показания для начала терапии перечислены ниже.

• Нарастание симптомов интоксикации.

• Быстрое прогрессирование и генерализация заболевания.

• Потенциально опасное для жизни поражение органов, в том числе признаки поражения почек и печени.

• ◊ Костномозговая недостаточность (гемоглобин менее 100 г/л, лейкоциты менее 3,0 10¹²/л, тромбоциты менее 100◊10⁹/л).

При появлении показаний проводят стандартную химиотерапию или лучевое лечение (в зависимости от распространенности процесса).

• Стандартная терапия генерализованных фолликулярных лимфом включает алкилирующие ЛС (хлорамбуцил и циклофосфамид) и ГК. Основное свойство всех схем химиотерапии - продолжительное лечение и длительное ожидание эффекта. Поэтому в некоторых случаях менее длительная и интенсивная комбинированная внутривенно химиотерапия (курсы COP или CHOP) может иметь в большей степени тактические, а не терапевтические преимущества. Использование комбинации CHOP и ритуксимаба (моноклональные АТ к B-клеточному Аг CD20) достоверно приводит к большей общей выживаемости. Добавление моноклональных CD20-АТ ритуксимаба к курсу FCM (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон) также достоверно увеличивает общую выживаемость больных. В большинстве исследований в качестве поддерживающей терапии использовали интерферон альфа. Этот препарат увеличивает продолжительность ремиссии, но только у тех пациентов, которые в качестве индукционной терапии получали курсы лечения антрациклиновым ЛС. Отрицательная сторона такой терапии заключается в необходимости частых (2-3 раза в неделю) внутримышечных инъекций препарата на протяжении нескольких лет и побочных эффектах интерферонов (гриппоподобный синдром, в редких случаях иммунокомплексный синдром).

• Лучевую терапию назначают на область массивных очагов (в качестве дополнительного лечения) или, при частичной ремиссии заболевания, на резидуальные опухолевые локусы.

Роль трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток

Проведение трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток в качестве консолидирующей терапии первой линии, равно как и при первом рецидиве, не привело к увеличению выживаемости больных.

Роль трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток

Смертность при данном виде лечения составляет 30-40%. Рецидивы, по сравнению с аутологичной трансплантацией, возникают значительно реже. Часть больных излечивается от фолликулярной лимфомы. Опасное осложнение операции - реакция "трансплантат против хозяина" - значительно снижает качество жизни больных.

В настоящее время доступным и часто применяемым методом лечения при лимфомах низкой степени злокачественности становится трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток после кондиционирования пониженной интенсивности (трансплантация в немиелоблативном режиме). При посттрансплантационных рецидивах опухоли эффективны инфузии донорских лимфоцитов.

ЭКСТРАНОДАЛЬНАЯ ЛИМФОМА ИЗ КЛЕТОК МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ

Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны [MALT-лимфома (Mucosal Associated Lymphoid Tissue - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками)] - экстранодальная B-клеточная опухоль. Она первично поражает слизистую оболочку желудка и мочевого пузыря, слюнные железы, лёгкие, кожу, щитовидную и молочную железы.

MALT-ЛИМФОМА ЖЕЛУДКА

Этиология

У ряда больных MALT-лимфома желудка развивается на фоне хронической инфекции Helicobacter pylori, слюнных желёз - на фоне длительного течения синдрома Шёгрена, щитовидной железы - у пациентов с тиреоидитом Хашимото.

Эпидемиология

По данным ВОЗ MALT-лимфома составляет 8% от всех лимфом.

Клиническая картина

Специфических клинических симптомов болезни нет. Больные могут длительное время страдать атрофическим гастритом, вызванным H. pylori, предъявлять жалобы диспепсического характера.

Проводят следующие лабораторно-инструментальные исследования.

• Обычно опухоль обнаруживают при ФЭГДС, чаще в антральном отделе желудка, и она имеет вид банальной язвы, очагового воспаления или утолщения складки желудка.

• В связи с трудностью макроскопической оценки размеров опухоли, при повторной гастроскопии проводят множественные биопсии близлежащих отделов слизистой оболочки, эндосонографическое исследование (УЗИ с эзофагогастральным датчиком), позволяющие оценить реальные размеры опухоли (глубину её распространения в стенку желудка и размеры парагастральных лимфатических узлов).

• Гистологическая картина MALT-лимфомы желудка имеет отличительные особенности: опухоль растет в пределах слизистой и подслизистой оболочки желудка, представлена гетерогенными мелкими клетками (моноцитоидные клетки, малые лимфоциты), иногда с плазмоклеточной дифференцировкой и примесью более крупных клеток. В слизистой оболочке опухоль инфильтрирует эпителий, формируя специфический лимфоэпителиальный дефект.

• Проводят иммунотипирование опухоли.

• При цитогенетическом исследовании и методами молекулярной биологии выявляют, что опухоль представлена постгерминальными B-клетками памяти. Патогенетической считается транслокация t(11;18)(q21;q21) (гены AP12 и MLT), в ряде случаев находят транслокации t(1;14), t(14;18), трисомию хромосомы 3. При отсутствии клональных цитогенетических нарушений, особенно t(11;18)(q21;q21), дифференциальный диагноз MALT-лимфомы EI стадии и хронического атрофического гастрита, вызванного H. pylori (в ряде случаев которого может отмечаться моноклональная B-клеточная инфильтрация слизистой оболочки желудка), крайне затруднителен.

Помимо вышеописанных методов исследования показаны УЗИ и КТ органов брюшной полости и средостения, трепанобиопсия, клинический, биохимический и иммунохимический анализы крови. В соответ ствии с полученными результатами определяют стадию опухолевого процесса.

Метастазирование при MALT-лимфоме обычно ограничено внутрибрюшными лимфатическими узлами; редко обнаруживают отдаленные метастазы или другие экстранодальные поражения.

Лечение

• При единичном или множественном поражении, ограниченном стенкой желудка, и невозможности доказать неопластическую природу имеющихся изменений, т.е. отсутствует t(11;18)(q21;q21), назначают антибактериальную терапию против H. pylori.

• Только после антибактериальной терапии (или отсутствии её эффекта) назначают хлорамбуцил в дозе 6 мг/м² в сутки в течение 14 дней с последующим перерывом в течение 28 сут. Всего проводят 6 курсов. Возможно проведение лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 30-36 Гр.

• Другими вариантами химиотерапии могут быть курсы COP или терапия малыми дозами циклофосфамида в дозе 200 мг/сут 5 дней с проведением повторных курсов каждые 21 сут.

Необходимо длительно наблюдать за больными, особенно за лицами, получавшими только антибактериальную терапию. Следует выполнять повторные ФЭГДС с множественными биопсиями (как минимум 6: 2 - из тела, 2 - из дна, 2 - из привратника). Эндосонография - оптимальный метод контрольного обследования пациента с MALT-лимфомой желудка.

MALT-ЛИМФОМЫ ДРУГИХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ

MALT-лимфомы могут возникать в конъюнктиве, коже, слюнных железах, лёгком, щитовидной железе, мочевом пузыре, простате, молочной железе. В некоторых случаях такие опухоли связывают с хронической антигенной стимуляцией (например, Borrelia burgdorferi, дерматиты, хламидийная инфекция, конъюнктивиты, синдром Шёгрена и тиреоидит Хашимото). Хотя данных об исчезновении лимфомы после успешного лечения инфекции (например, хламидиоза) пока нет, первоочередным мероприятием в таких случаях должно быть лечение того заболевания, с которым, возможно, связана лимфома. Это касается тех случаев, когда патогенный фактор определён, а клиническое течение лимфомы не представляется угрожающим.

Локальные формы

Экстранодальные лимфомы из клеток маргинальной зоны в 60-75% случаев обнаруживают на ранних (I-II) стадиях. Если выявить связь с какой-либо хронической инфекцией не удается или лечение инфекции не приводит к исчезновению лимфомы, показано облучение вовлечённой области. Суммарная доза меняется в пределах 25-35 Гр в зависимости от локализации и объёма лучевой нагрузки на окружающие нормальные ткани. Полную ремиссию удается получить в 95-100% случаев.

Рецидивы заболевания регистрируют у 20-30% больных, и возникают они обычно в контралатеральных областях. Безрецидивная выживаемость в течение 5-10 лет составляет 75%.

Диссеминированная опухоль

В настоящее время, даже используя современные терапевтические средства, добиться излечения при диссеминированных стадиях (III и IV) практически невозможно. Больные в этих случаях живут 7-10 лет. Если заболевание протекает бессимптомно, за пациентами наблюдают не проводя лечения. Различий в общей выживаемости при применении монотерапии алкилирующими препаратами (хлорамбуцил, циклофосфамид) или более агрессивной комбинированной химиотерапии по программам COP и CHOP не выявлено. Добавление эпирубицина к монотерапии хлорамбуцилом также не привело к увеличению числа полных ремиссий и общей выживаемости.

АГРЕССИВНЫЕ ЛИМФОМЫ

Агрессивные лимфомы - гетерогенная группа опухолей. Для некоторых из них, например для лимфомы из клеток мантийной зоны и периферических T-клеточных лимфом, свойственны прогрессирующее течение, изначальная резистентность к терапии, невозможность получения длительной ремиссии и быстрая гибель больного. Особенностью других служит высокая пролиферативная активность: быстрый рост опухоли с прорастанием и сдавлением органов, сосудов, нервов, возникновением тяжёлой интоксикации. Такие опухоли обычно очень химиочувствительны, что позволяет вылечить значительную часть больных.

К наиболее распространенным агрессивным опухолям относят следующие.

• B-клеточные лимфомы.

n Диффузная B-крупноклеточная лимфома (30%).

n Лимфома из клеток мантийной зоны (6-10%).

n Медиастинальная (тимическая) B-крупноклеточная лимфома (2,4%).

n Лимфома Беркитта и беркиттоподобная лимфома (1-2%).

• T-клеточные лимфомы.

n Периферическая T-клеточная лимфома (7,6%).

n Анаплазированная крупноклеточная лимфома T-типа или O-типа (2,4%).

Эпидемиология

Агрессивные лимфомы составляют половину всех лимфом. Возрастной разброс заболеваемости широк и зависит от конкретной нозологической формы. В целом заболеваемость увеличивается с возрастом: в большин стве случаев опухоль диагностируют у 60-70-летних.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В большинстве случаев обнаруживают быстро растущую нодальную или экстранодальную опухоль. Поражение экстранодальных областей наблюдают в 40% случаев (в основном это различные сегменты ЖКТ). Экстранодальное поражение любой локализации (кожа, кости, ЦНС, яичко, молочная железа и другие органы) может быть изолированным.

Обследование больного включает в себя следующее.

• Сбор анамнестических и физических данных.

• Рентгенографию грудной клетки, КТ грудной, брюшной полостей, малого таза.

• Выполнение клинического и биохимического анализа крови с обязательным определением активности ЛДГ и концентрации мочевой кислоты.

• Трепанобиопсию.

• Диагностическую люмбальную пункцию (при поражении носоглотки, при первичной лимфоме яичка, при поражении костного мозга, при значении международного прогностического индекса больше 2).

• Радионуклидные исследования (с галлием или позитронно-эмиссионная томография).

• ЭхоКГ.

• Определение стадии в соответствии с риском.

Больных в соответствии с риском разделяют по группам, каждая из которых имеет определённый прогноз (табл. 55-2). Выделяют 5 факторов, влияющих на риск: возраст (моложе или старше 60 лет), стадия (I-II или III-IV), число экстранодальных очагов болезни, общее состояние больного и активность ЛДГ в крови.

Таблица 55-2. Группы риска

ДИФФУЗНАЯ B-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА

Диффузная B-крупноклеточная лимфома - гетерогенная группа B-клеточных опухолей, характеризующихся пролиферацией крупных клеток с размерами ядер, соответствующими или превышающими размеры ядра макрофага или более чем в 2 раза больше ядра лимфоцита.

ЭТИОЛОГИЯ

В ряде случаев диффузная B-крупноклеточная лимфома развивается в результате трансформации лимфом низкой степени злокачественности и у больных с первичным или вторичным иммунодефицитом. У больных с иммунодефицитами возможную патогенетическую роль играет вирус Эпстайна-Барр.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота диффузной B-крупноклеточной лимфомы составляет 30-40% от всего количества лимфом. Средний возраст больных на момент диагностики - 60-70 лет. Мужчины болеют незначительно чаще женщин.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Диффузная B-крупноклеточная лимфома - быстро растущая нодальная или экстранодальная опухоль, сопровождающаяся изменением конфигурации и размеров лимфоидных органов и симптомами интоксикации (лихорадкой, проливными ночными потами, похуданием, слабостью).

При гистологическом исследовании обнаруживают полное нарушение структуры лимфатического узла или экстранодальной ткани диффузной пролиферацией крупными, средними и небольшими лимфоидными клетками. Крупные клетки могут быть резко атипичными - многоядерными, гигантскими. В ряде случаев определяют значительную примесь реактивных T-клеток или тканевых макрофагов, опухолевые клетки составляют меньшинство. Этот гистологический вариант называют B-клеточной лимфомой с избытком T-клеток/гистиоцитов. Возможно обнаружение выраженного фиброза.

При поражении костного мозга могут быть мелкоклеточные, обычно очаговые пролифераты. Опухолевые клетки в периферической крови выявляют крайне редко.

При исследовании иммунофенотипа обычно определяют поверхностный IgM (реже IgG и IgA) и B-клеточные Аг CD19, CD20, CD22, CD79a. В ряде случаев, при анаплазированной морфологии, один или несколько B-клеточных Аг могут отсутствовать и экспрессируется Аг CD30. В 10% случаев обнаруживают CD5, что прогностически неблагоприятно. Наличие Аг CD10 в 25-50% случаев служит благоприятным признаком. Протоонкоген BCL-2 выявляют в 30-50% случаев (свидетельствует о плохом прогнозе). Пролиферативная активность, определяемая по Аг Ki-67, высока и составляет 40-90%.

При цитогенетическом исследовании и методами молекулярной биологии в 20-30% случаев определяют транслокацию t(14;18), в 30% - транслокацию локуса 3q27 (протоонкоген BCL-6).

ЛЕЧЕНИЕ

Около 40% больных выздоравливают после проведения терапии первой линии.

• Терапия первой линии при локальных стадиях. Проведение курсов химиотерапии с доксорубицином с последующей консолидирующей лучевой терапией на вовлечённые области приводит к ремиссиям заболевания практически у 100% больных, а 5-летняя общая выживаемость составляет 80%. В группе больных с I-II стадиями заболевания без массивных (менее 10 см) очагов поражения комбинированная терапия (3 курса CHOP и облучение в дозе 45-50 Гр) более эффективна, чем только химиотерапия (8 курсов CHOP) как в отношении 5-летней безрецидивной, так и общей выживаемости.

• Терапия первой линии при генерализованной лимфоме. Наиболее эффективна полихимиотерапия. Первое поколение схем полихимиотерапии включает CHOP и CHOP-подобные курсы, в которых доксорубицин заменяли другим антрациклином или антрацендионом (митоксантрон). Схемы второго и третьего поколений включают большее количество ЛС (обычно 6-8) в максимально переносимых дозах.

• Ритуксимаб и стандартный CHOP.

n Монотерапия ритуксимабом позволяет достичь ремиссии у 31% больных с рецидивами диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

n Сочетанное применение курсов СНОР с ритуксимабом (R-CHOP) позволило получить ремиссии у 76% пациентов. Преимущество R-CHOP отмечалось во всех группах риска, максимально - в группе низкого риска. Наибольший эффект курсов R-CHOP был отмечен в случаях, характеризующихся повышенной экспрессией гена BCL-2 (фактор плохого прогноза).

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

Лимфогранулематоз, или лимфома Ходжкина, - опухоль лимфатической системы, субстратом которой служат характерные гигантские опухолевые клетки, а также полиморфноклеточная гранулема, образованная реактивными лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами и плазматическими клетками.

РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ

По данным американских исследований, лимфогранулематозом болеют лица всех возрастов. Кривая заболеваемости имеет 2 пика: в возрасте 16-30 лет и после 50 лет. Каждый пик имеет свои особенности: первый приходится на возраст 20-30 лет, женщины заболевают чаще; второй - на возраст старше 60 лет, чаще болеют мужчины. В разных этнических группах заболеваемость отличается: наиболее часто заболевают представители европеоидной расы (1,1 случая среди мужчин и 0,7 случая среди женщин на 100 000 населения), наиболее редко - японцы (0,1 случая среди мужчин на 100 000). Эпидемиологических данных по России в настоящее время нет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Долгое время роль этиологического агента при лимфогранулематозе отводилась инфекционным возбудителям, в том числе микобактериям туберкулёза и вирусам. Была выявлена связь между заболеваемостью лимфогранулематозом и инфицированностью вирусом Эпстайна-Барр. Риск развития лимфогранулематоза в 3 раза выше в популяции людей, инфицированных вирусом Эпстайна-Барр или перенёсших инфекционный мононуклеоз. В семьях больных ВИЧ-инфицированных пациентов риск возрастает параллельно углублению иммунодефицита.

Иммунофенотипический анализ подтвердил лимфатическую природу клеток Березовского-Штернберга и Ходжкина. Клетки Березовского-Штернберга в большинстве случаев происходят из В-клеток зародышевого центра фолликула в результате различных мутаций, обладают высокой секреторной активностью и обусловливают характерную гистологическую картину.

Количественные изменения хромосом в клетках Березовского-Штернберга были выявлены практически в 100% случаев, что свидетельствует о нестабильности кариотипа этих клеток. Характерных хромосомных аномалий не обнаружено. Изменения в опухолевых клетках чаще (в 54%) затрагивали короткое плечо хромосомы 2.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Согласно международной клинической классификации лимфогранулематоз по распространённости процесса подразделяют на 4 стадии (табл. 55-3).

Таблица 55-3. Стадии лимфогранулематоза

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Пациенты предъявляют жалобы на увеличение периферических лимфатических узлов, одышку, кашель, слабость, быструю утомляемость, сильную потливость по ночам, кожный зуд, субфебрилитет или изматывающую лихорадку неправильного типа, беспричинное снижение массы тела.

• Увеличенные лимфатические узлы имеют плотноэластическую консистенцию, как правило, не спаяны с кожей и безболезненны. У 10-25% больных после приёма алкоголя появляются боли в увеличенных лимфатических узлах. Обычно в опухолевый процесс вовлекаются надключичные, медиастинальные, подмышечные лимфатические узлы, но чаще в первую очередь увеличиваются шейно-надключичные лимфатические узлы справа. Поражение лимфатических узлов только выше диафрагмы в момент диагностики обнаруживают у 90% больных, только ниже диафрагмы - у 10%. При значительном увеличении медиастинальных лимфатических узлов у больных появляется сухой кашель. Синдром сдавления, боли в грудной клетке возникают только при очень больших конгломератах узлов средостении. Такие конгломераты могут прорастать в плевру, перикард, лёгкие, бронхи, пищевод, нередко вовлекается селезёнка.

• Из нелимфоидных органов чаще всего поражаются лёгкие. Поражение лёгочной ткани может носить как очаговый, так и инфильтративный характер, иногда с распадом и формированием полостей. При выявлении полостей заболевание следует дифференцировать с туберкулёзом, бактериальной пневмонией, актиномикозом. Значительное увеличение забрюшинных лимфатических узлов сопровождается болями в пояснице.

• Примерно у 10-20% больных в процесс вовлекается костный мозг, что можно предположить при стойкой панцитопении. Тем не менее часто подтвердить поражение костного мозга можно только при трепанобиопсии.

• Поражение печени редко обнаруживают в начале болезни, однако при прогрессировании заболевания метастазы в нее находят более чем у половины больных. Заподозрить вовлечение в патологический процесс печени можно в случае увеличения её размеров, выявления в ней очаговых теней в сочетании с повышением более чем в 4 раза активности ЩФ в крови.

Лабораторно-инструментальные исследования

Лабораторно-инструментальные методы исследования представлены ниже.

• При общем анализе крови у части больных отмечают повышение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз и лимфопению.

• Биохимический анализ крови: определение активности ЩФ, ЛДГ, АЛТ, АСТ, концентраций билирубина, креатинина, мочевины, определение признаков биологической активности (содержание ₂-глобулина, фибриногена, гаптоглобина и церулоплазмина).

• Рентгенографическое исследование органов грудной клетки позволяет уточнить состояние лимфатических узлов средостения, ткани лёгких и плевры. Обязательна КТ грудной клетки, позволяющая выявить невидимые на рентгенограммах медиастинальные лимфатические узлы и мелкие очаги в лёгочной ткани.

• УЗИ печени, селезёнки, забрюшинных и внутрибрюшных лимфатических узлов, почек. В сомнительных случаях показана КТ брюшной полости. Целесообразно также проведение УЗИ тех зон периферических лимфатических узлов, которые при пальпации кажутся сомнительными.

• Методы радиоизотопной диагностики позволяют выявить субклиническое поражение костной системы (все зоны патологического накопления изотопа следует подтвердить при рентгенографическом исследовании). Сканирование лимфатических узлов с галлия цитратом - ценный метод, имеющий наибольшее значение после завершения лечения: у больных с исходно большими размерами средостения накопление индикатора в остаточных медиастинальных лимфатических узлах свидетельствует о высокой степени риска раннего рецидива.

• Обязательно проводят биопсию лимфатического узла с последующим цитологическим и гистологическим исследованием полученного материала. При изолированном увеличении медиастинальных или внутрибрюшных лимфатических узлов следует прибегнуть к парастернальной медиастинотомии или лапаротомии.

• Двусторонняя трепанобиопсия подвздошной кости.

Диагностическую лапаротомию со спленэктомией, ревизией внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов и краевой биопсией печени используют лишь в диагностически трудных ситуациях.

Диагноз лимфогранулематоза устанавливают морфологически. Для морфологического исследования применяют цитологические отпечатки и гистологические препараты, полученные при биопсии опухолевого образования, чаще всего лимфатического узла. Основное условие гистологической диагностики - выявление характерных многоядерных опухолевых клеток. Субстрат лимфогранулематоза составляет полиморфноклеточная гранулема, образованная реактивными лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками, характерными опухолевыми клетками. Клетки Березовского-Штернберга и клетки Ходжкина располагаются преимущественно в центре гранулемы.

ЛЕЧЕНИЕ

Основные положения противоопухолевой химиотерапии:

• применение ЛС в максимально переносимых дозах;

• проведение не одного, а нескольких курсов лечения даже при достижении полного эффекта после первого из них.

Программа MOPP (мустарген, винкристин, преднизолон, прокарбазин) / ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) - общепризнанный стандарт лечения лимфогранулематоза. Лучевую терапию применяют для консолидации ремиссии после химиотерапевтического лечения.

Использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (ленограстим, филграстим) позволяет проводить более агрессивную химиотерапию. Программа BEACOPP предполагает 2 различающихся по дозам режима: BEACOPP I (базовый) и BEACOPP II (усиленный). Базовый BEACOPP при IIB-IV стадиях лимфогранулематоза позволяет получить полную ремиссию у 92% больных.

В зависимости от распространённости опухолевого процесса проводят 4-8 курсов химиотерапии. После 2-го, 4-го, 6-го и 8-го курсов проводят рестадирование, оценивают противоопухолевый эффект применённой схемы химиотерапии. Через 1 мес после наступления ремиссии и завершения химиотерапии, с консолидирующей целью показана лучевая терапия на области, исходно вовлечённые в опухолевый процесс.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Множественная миелома - злокачественная опухоль из группы В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, характеризующихся пролиферацией и накоплением плазматических клеток в красном костном мозге и избыточной продукцией моноклональных Ig (М-компонент) и белка Бенс-Джонса (лёгких цепей Ig κ и λ). Определение множественной миеломы как плазмоклеточной опухоли с парапротеинемией не совсем точно, так как существует вариант заболевания, при котором патологические клетки синтезируют Ig, но не секретируют их в кровь (так называемая несекретирующая миелома).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На множественную миелому приходится до 1% от всех злокачественных новообразований и примерно 10% от всех гемобластозов. Заболеваемость увеличивается с возрастом, достигая пика на 7-м десятилетии жизни (в целом - 4 случая на 100 000 населения). Множественная миелома несколько чаще развивается у мужчин. Средняя продолжительность жизни больных после постановки диагноза составляет 3 года, 10-летняя выживаемость не превышает 5%.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причины развития множественной миеломы неизвестны. В основе заболевания лежит злокачественная трансформация отдельной В-клетки-предшественницы, что приводит к бесконтрольному синтезу моноклонального Ig (c идентичным типом лёгкой цепи и эпитопом). От опухолевой трансформации клетки-предшественницы до появления клинических проявлений проходит 20-30 лет. Малигнизированная плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства - способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространённой многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Существуют следующие варианты парапротеинемических гемобластозов: солитарная плазмацитома, тлеющая миелома, множественная миелома, плазмобластный лейкоз. Согласно иммунохимической классификации, выделяют 5 основных форм множественной миеломы: G, А, D, E и Бенс-Джонса; к редким формам относят несекретирующую и М-миелому. Частота распределения иммунологических типов миеломы примерно соответствует концентрации различных классов нормальных Ig в сыворотке крови: на G-миелому приходится 60% случаев, A-мие лому - 20%, D-миелому - 2%, Е-миелому - менее 0,1%, миелому Бенс-Джонса - 18%.

• Миелома Бенс-Джонса отличается от других форм множественной миеломы по клинической картине и лабораторным признакам (М-компонента в крови не обнаруживают, в моче определяют белок Бенс-Джонса). Концентрация белка в сыворотке крови нормальная, поэтому симптомы, обусловленные гиперпротеинемией, отсутствуют.

• Несекретирующую миелому наблюдают в 2% случаев, она характеризуется отсутствием парапротеинов в сыворотке крови и моче. В 85% моноклональный белок выявляют в цитоплазме плазматических клеток при электронной микроскопии. В 15% парапротеин обнаружить не удаётся, в таких случаях говорят о так называемой истинной несекретирующей миеломе.

• Плазмоклеточный лейкоз выделяют в самостоятельную нозологическую форму, отличающуюся от множественной миеломы быстрым прогрессированием, наличием значительного количества плазматических клеток в крови, тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, обширной плазматической инфильтрацией различных органов.

• Плазмоцитома - редкая форма плазмоклеточной пролиферации, её частота не превышает 5%. Красный костный мозг при плазмоцитоме не поражается, парапротеин образуется в незначительном количестве либо вообще отсутствует. В течение 3 лет у 30% больных развивается множественная миелома, через 10 лет этот показатель достигает 60%.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Поражения скелета связаны с инфильтрацией костной тканей злокачественными плазматическими клетками, выделяющими цитокины, способствующие образованию остеокластов и разрушению кости. Боли в костях в начальных стадиях заболевания непостоянные; затем они становятся более интенсивными и продолжительными. Нередко возникают патологические переломы. В момент постановки диагноза деструкции костей выявляют у 70% больных. Патологические переломы костей при локальной опухоли зачастую позволяют диагностировать заболевание примерно за 5 лет до появления других клинических и лабораторных признаков. Рентгенологически в плоских и коротких костях (рёбра, грудина, череп, таз, позвоночник), а также в проксимальных эпифизах бедренных и плечевых костей обнаруживают очаги деструкции округлой или овальной формы, с чёткими границами, до 2-3 см в диаметре. При диффузной форме множественной миеломы развивается общий остеопороз без очагов деструкции.

• Гиперкальциемия - результат деструкции костной ткани, развивается у 1/3 больных множественной миеломой. Основные проявления - тошнота, рвота, жажда, слабость, запоры, полиурия, артериальная гипотензия, укорочение интервала Q-T на ЭКГ.

• Патология почек (миеломная нефропатия) развивается у 60-90% больных и характеризуется протеинурией, отёками и гематурией. Почечная недостаточность возникает приблизительно у 20% больных. Поражение почек при множественной миеломе связано с многими факторами. В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, обусловленный большой реабсорбционной нагрузкой на проксимальные отделы канальцев вследствие фильтрации больших количеств белка Бенс-Джонса. Гиперурикемия, обусловленная повышенным клеточным распадом, приводит к отложению кристаллов мочевой кислоты в дистальных отделах канальцев, мочеточниках, уретре. Накопление лёгких цепей Ig или их фрагментов в клубочках приводит к формированию нефротического синдрома.

• Синдром гипервязкости, обусловленный повышенной концентрацией белков в крови, наблюдают преимущественно при G- и A-миеломе, может проявляться ухудшением зрения, нарушением сознания, носовыми кровотечениями и пр.

• Геморрагический синдром обусловлен связыванием парапротеинов с мембранами тромбоцитов, факторами свёртывания V, VII, VIII, протромбином, фибриногеном с нарушением их функций.

• Нарушения гемопоэза обусловлены инфильтрацией плазматическими клетками красного костного мозга, также имеют значение дефицит эритропоэтина при миеломной нефропатии, дефицит железа вслед ствие частых кровотечений. Как правило, наблюдают анемию, которая обычно сопровождается уменьшением содержания и других форменных элементов крови.

• Иммунодефицит связан со снижением концентрации нормальных Ig, уменьшением количества гранулоцитов и нарушением их функций, что в совокупности обусловливает предрасположенность больных к инфекциям.

• У 10% больных множественной миеломой развивается амилоидоз.

• Криоглобулинемию выявляют в 2-5% случаев, клинически она проявляется симптомами холодовой аллергии, акроцианозом и синдромом Рейно. Иногда присоединяются трофические изменения конечностей, гангрена пальцев, геморрагии, тромбозы крупных сосудов.

• При длительном течении процесса увеличиваются селезёнка (в 15-31% случаев), печень (в 18-46% случаев), лимфатические узлы, реже поражаются щитовидная железа, надпочечники, яичники, лёгкие, перикард и ЖКТ.

Стадии множественной миеломы приведены в табл. 55-4.

Таблица 55-4. Стадии множественной миеломы

ДИАГНОСТИКА

Необходимые исследования при множественной миеломе следующие.

• Клинический анализ крови.

• Биохимический анализ крови: концентрация общего белка, кальция, креатинина, калия, мочевой кислоты.

• Электрофорез белков сыворотки крови.

• Концентрация нормальных Ig в сыворотке крови.

• Общий анализ мочи.

• Определение суточной протеинурии.

• Электрофорез белков мочи.

• Пункция красного костного мозга и трепанобиопсия.

• Рентгенография костей.

Для постановки диагноза множественной миеломы необходимо получить морфологическое подтверждение плазмоклеточной природы опухоли и выявить парапротеин.

• В подавляющем большинстве случаев выявляют типичный М-компонент и/или белок Бенс-Джонса. Структурная идентификация М-компонента возможна с использованием методов иммуноэлектрофореза.

• Типичные миеломные клетки округлой или овальной формы, с круглыми, эксцентрично расположенными ядрами и одним или несколькими ядрышками. Иногда плазматические опухолевые клетки могут быть большого диаметра, с 2-3 ядрами и базофильной цитоплазмой.

Диагностические критерии

"Большие" критерии:

• более 30% плазматических клеток в красном костном мозге;

• концентрация парапротеина в крови более 35 г/л (для IgG) или более 20 г/л (для IgA);

• протеинурия Бенс-Джонса более 1 г/сут.

"Малые" критерии:

• количество плазматических клеток в ККМ 10-30%;

• наличие литических костных очагов;

• концентрация парапротеина в крови менее 35 г/л (для IgG) или менее 20 г/л (для IgA) и/или протеинурия Бенс-Джонса менее 1 г/сут;

• снижение концентрации нормальных Ig в крови.

Диагноз множественной миеломы устанавливают только при наличии не менее 2 из 3 "больших" диагностических критериев (обязательно наличие первого из них).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Наибольшие сложности возможны при дифференциальной диагностике с моноклональной гаммапатией невыясненного значения, тлеющей множественной миеломой.

• При моноклональной гаммапатии невыясненного значения клинические проявления отсутствуют, концентрация М-компонента в сыворотке крови менее 30 г/л, плазматических клеток в красном костном мозге не более 10%, нет костных деструкций, анемии, гиперкальциемии.

• При тлеющей множественной миеломе клинические проявления отсутствуют, в красном костном мозге более 10% плазматических клеток, концентрация М-компонента в сыворотке крови более 30 г/л.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение множественной миеломы включает химиотерапию, лучевую терапии и купирование развивающихся осложнений (гиперкальциемии, синдрома гипервязкости, анемии, патологических переломов и пр.).

При компенсированной множественной миеломе (стадия I), тлеющей миеломе, моноклональной гаммапатии невыясненного значения от цитостатической терапии воздерживаются и ограничиваются наблюдением (клинический анализ крови и определение концентрации патологического Ig 1 раз в месяц).

Появление признаков прогрессирования процесса (нарастание анемии, гиперкальциемии, появление почечной недостаточности, болевого синдрома, анемии, увеличение концентрации патологических белков в крови и моче) - основание для начала цитостатической терапии. Базовые препараты - ГК. Схема МР (мелфалан по 8 мг/м²/сут и преднизолон по 100 мг/сут в течение 4 дней перорально) оказывает эффект у 50-60% больных, однако полной ремиссии достигают не более чем в 5% случаев, а общая выживаемость не превышает 3 лет. Эта программа показана пациентам старше 70 лет в случае небольшой опухолевой массы, а также больным с тяжёлой сопутствующей патологией. Разработаны множественные модификации схемы МР с добавлением винкристина, кармустина, доксорубицина, циклофосфамида и дексаметазона. Альтернативная схема - VAD (винкристин, доксорубицин и дексаметазон). Хотя интенсификация терапии с использованием аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток приводит к увеличению частоты полных ремиссий и общей выживаемости больных, основной проблемой остаются рецидивы заболевания. Наиболее широко распространённый способ поддержания ремиссии после аутотрансплантации - применение интерферона альфа, иногда в сочетании с дексаметазоном.

Лучевую терапию проводят при наличии крупных очагов костной деструкции, резко выраженных локальных болях, обусловленных переломами, корешковом синдроме при компрессии тел позвонков, а также в случае солитарной плазмоцитомы.

55.4. ИНФЕКЦИОННЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ

Инфекционный мононуклеоз - заболевание, вызываемое вирусом Эпстайна-Барр и проявляющееся лихорадкой, болями в горле, генерализованной лимфаденопатией с преимущественным увеличением заднешейных лимфатических узлов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Вирусом Эпстайна-Барр инфицировано до 80% взрослого населения. Инфекционный мононуклеоз наиболее часто развивается у детей в возрасте до 10 лет. Второй пик заболеваемости приходится на 30 лет.

В настоящее время исследуют роль вируса Эпстайна-Барр в развитии саркомы миндалин, Т-клеточной лимфомы, лимфосаркомы ЦНС, тимомы, саркомы желудка. Высокий титр АТ к этому вирусу определяют при лимфоме Беркитта, назофарингеальной карциноме, смешанно-клеточном варианте лимфогранулематоза, синдроме хронической усталости.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Вирус Эпстайна-Барр - герпес-вирус, состоящий из двухнитевой молекулы ДНК, окружённой нуклеокапсидом.

Заражение происходит воздушно-капельным путём. В детстве первый контакт с вирусом обычно протекает бессимптомно. При первичном инфицировании взрослых развивается типичная клиническая картина. В ротовой полости вирус размножается в эпителии, слюнных железах и криптах миндалин. Из эпителиальных клеток вирус проникает в В-лимфоциты, на которых представлен рецептор для вируса (CD21, рецептор C3d компонента комплемента). Пролиферация вируса Эпстайна-Барр в лимфоцитах приводит к увеличению объёма лимфоидной ткани (в первую очередь миндалин и лимфатических узлов).

Инфицирование вирусом Эпстайна-Барр приводит к поликлональной активации лимфоцитов с выработкой АТ, направленных как против инфицированных клеток, так и против вирусного капсида. В дальнейшем вырабатывается генерация цитотоксических Т-лимфоцитов, распознающих специфические белки вируса. Вирус может длительно сохраняться в В-лимфоцитах.

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

Заболевание может протекать как бессимптомно - в стёртой, абортивной форме, так и с развёрнутой клинической картиной.

Инкубационный период длится 4-6 нед. Основные симптомы заболевания в продромальный период (за 1-2 нед до появления фарингита, лихорадки и генерализованной лимфаденопатии) - утомляемость и миалгии. Лихорадка может продолжаться от 1-2 нед до 1 мес. Увеличение лимфатических узлов, особенно заднешейных, и фарингит, часто осложняющийся стафилококковой ангиной, характерны для первых 2 нед. Увеличение селезёнки и печени наиболее выражено на 2-3-й неделе заболевания.

Наиболее угрожающим в первые 2 нед заболевания является поражение ЦНС, особенно характерное для детей: развивается клиническая картина менингита и энцефалита с церебральной атаксией, гемиплегиями, поражением лицевого нерва.

К редким проявлениям инфекционного мононуклеоза относят гепатит (возможно, с фульминантным течением), перикардит, пневмонию с вовлечением плевры, интерстициальный нефрит и васкулит.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При инфекционном мононуклеозе обнаруживают гранулоцитопению, иногда тромбоцитопению, сохраняющиеся в течение месяца. Повышение активности трансаминаз и ЩФ отмечают в 90% случаев, билирубин повышен у 40% больных.

◊ Содержание лейкоцитов в первые 2 нед заболевания повышается до 10-20 10⁹/л, в основном за счет лимфоцитов, до 10% из числа которых составляют атипичные формы. Это большие лимфоциты с широкой, вакуолизированной цитоплазмой и неровными, морщинистыми очертаниями. Среди атипичных лимфоцитов преобладают CD8+ клетки.

Из серологических тестов проводят определение титра АТ:

• IgM к вирусному капсиду обнаруживаются рано и исчезают через 4- 6 нед от момента инфицирования;

• IgG к вирусному капсиду образуются в острой фазе и сохраняются в течение всей жизни;

• IgG к раннему Аг появляются в острой фазе и исчезают через 3-6 мес;

• IgG к ядерному Аг определяются через 2-4 мес после начала заболевания и сохраняются в течение всей жизни.

Дифференциально-диагностическими критериями инфекционного мононуклеоза служат морфологические особенности лимфоцитов. Учитывая связь инфицирования вирусом Эпстайна-Барр с развитием лимфопролиферативных заболеваний, обнаружение у больных серологических маркёров инфекции не гарантирует исключения опухолевого процесса.

ЛЕЧЕНИЕ

Терапия направлена на профилактику или лечение инфекционных осложнений. Применение ГК не оказывает влияния на течение вирусного процесса и при этом увеличивает риск развития инфекций. Назначение 40-60 мг преднизолона на 2-3 дня показано при выраженной гиперплазии миндалин с высоким риском обструкции дыхательных путей, при доказанном аутоиммунном гемолизе и выраженной тромбоцитопении. Эффективность противовирусных препаратов, действующих подобно ацикловиру, не подтверждена.