ГЛАВА 54. АНЕМИИ

54.1. ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

Железодефицитная анемия - гипохромная микроцитарная анемия, развивающаяся вследствие снижения количества железа в организме. Дефицит железа приводит к нарушению синтеза гемоглобина и уменьшению его содержания в эритроцитах.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Железодефицитная анемия - повсеместно распространённое заболевание, наиболее часто наблюдаемое у женщин репродуктивного возраста.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Дефицит железа может быть обусловлен следующими факторами.

• Уменьшением поступления железа в организм на фоне длительного соблюдения несбалансированных диет, при вегетарианстве.

• Нарушением всасывания железа в ЖКТ при ахлоргидрии, заболеваниях тонкой кишки или её резекции.

• Потерями железа при обильных менструациях, кровотечениях из ЖКТ (например, на фоне приёма НПВП, язвенном колите, геморрое), геморрагических синдромах, глистной инвазии, изолированном лёгочном гемосидерозе, телеангиэктазиях, гемоглобинурии и пр.

Кроме того, дефицит железа часто сопровождает некоторые физиологические (беременность, лактация, период активного роста) и патологические (ХПН) состояния.

Патогенез железодефицитной анемии определяют три основных звена: нарушение синтеза гемоглобина в результате уменьшения запасов железа, генерализованные нарушения пролиферации клеток и укорочение продолжительности жизни эритроцитов (последнее наблюдают преимущественно при тяжёлом дефиците железа).

Железо входит в состав миоглобина, цитохромов, каталаз, пероксидаз, поэтому его дефицит, помимо гематологических проявлений, сопровождается возникновением целого ряда нарушений, связанных с патологией клеточных мембран и развитием трофических нарушений.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Железодефицитная анемия в большинстве случаев развивается постепенно, после длительного периода латентного дефицита железа, поэтому больные обычно адаптируются к низкому уровню гемоглобина и симптоматика появляется только при достаточно выраженной анемии (концентрация гемоглобина - 80-100 г/л).

• Вне зависимости от причин дефицита железа, его клинические проявления стереотипны. Основные жалобы больных железодефицитной анемией - повышенная утомляемость, раздражительность, трудности в концентрации внимания, головокружение, головная боль, ощущение сердцебиения. При снижении концентрации гемоглобина до 70-80 г/л развиваются выраженные метаболические нарушения - боли в мышцах, вызванные накоплением лактата в тканях при физической нагрузке, парестезии, вазомоторные расстройства, снижение температуры тела.

• Дефицит железа сопровождается нарушением структуры и функций эпителиальных тканей, что проявляется уплощением, исчерченностью и ломкостью ногтей, сухостью, ломкостью и усиленным выпадением волос, болезненностью языка и атрофией его сосочков, возникновением ангулярного стоматита, дисфагии, ахлоргидрии и гастрита.

• Для железодефицитной анемии характерны извращение вкуса (желание есть мел, землю, испорченные мясные продукты, лёд) и пристрастие к резким, иногда неприятным запахам (бензина, гуталина и пр.).

• Даже при латентном дефиците железа отмечают склонность к частым инфекциям, что связано с уменьшением количества Т-лимфоцитов и нарушением синтеза ИЛ-1 и ИЛ-2.

• В анализах крови выявляют снижение концентрации гемоглобина, уменьшение содержания гемоглобина в эритроцитах, гипохромию, микроцитоз и анизоцитоз эритроцитов, снижение гематокрита. Содержание лейкоцитов обычно в норме, СОЭ повышена, возможен незначительный ретикулоцитоз. Основные диагностические критерии железодефицитной анемии - снижение концентрации железа в сыворотке крови, повышение общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки крови, уменьшение степени насыщения трансферрина железом.

• В красном костном мозге выявляют умеренную гиперплазию эритроидного ростка, не связанную с тяжестью клинических симптомов, обнаруживают эритрокариоциты с фрагментированным ядром и многоядерные клетки красного ряда.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Основные критерии дифференциальной диагностики железодефицитных состояний приведены в табл. 54-1.

Таблица 54-1. Дифференциальная диагностика железодефицитных состояний

ЛЕЧЕНИЕ

Попытки скомпенсировать дефицит железа диетой несостоятельны. Для успешной терапии железодефицитной анемии необходимо назначение ЛС с высоким содержанием железа и хорошей всасываемостью. Терапия железодефицитной анемии должна быть длительной, поскольку восстановление запасов железа в депо происходит не ранее чем через 3 мес от начала лечения (хотя концентрация гемоглобина может нормализоваться к 8-й неделе).

Обычно применяют пероральные препараты сульфата железа (в таблетках или в виде сиропа). При индивидуальной непереносимости сульфата железа применяют препараты железа глюконата и фумарата. Дозировка для взрослых составляет приблизительно 200 мг железа, для детей - 1,5-2 мг/кг. В среднем в течение первых 20 дней терапии усваивается 605 мг железа (13,5% от принятого количества). Дополнительное назначение аскорбиновой кислоты (по 200 мг на каждые 30 мг железа) повышает абсорбцию на 30%, а янтарной кислоты (185 мг на 37 мг железа) - с 13,5 до 21%.

Основные побочные эффекты пероральных препаратов железа - тошнота, боли в животе, запоры. При выраженных побочных эффектах назначают препарат, содержащий другую соль железа, либо уменьшают дозу в 2 раза. Отсутствие эффекта от терапии пероральными препаратами железа может быть связано с наличием сопутствующей патологии или сохранением причины дефицита железа, неправильным подбором дозы, мальабсорбцией железа.

Парентеральное введение препаратов железа более эффективно, однако чаще сопровождается выраженными побочными эффектами. Назначение парентеральных препаратов показано в следующих случаях.

• Отсутствие эффекта от адекватной терапии пероральными препаратами железа или наличие противопоказаний к их применению (например, они могут ухудшить течение язвенного колита).

• Невозможность соблюдения пациентом режима приёма и дозирования препарата.

• Невозможность корригировать потери железа с помощью пероральных препаратов (потери железа превышают возможный эффект терапии, например, при врождённых телеангиэктазиях).

• Нарушение всасывания железа в кишечнике.

• Невозможность определения обмена железа (у пациентов на гемодиализе).

Для парентерального введения используют комплекс железа с декстранами. Непосредственно во время введения возможны развитие анафилактических реакций, снижение АД, тошнота, головная боль, появление уртикарной сыпи. Отсроченные реакции проявляются артралгиями, миалгиями, лимфаденопатией, лихорадкой. Парентеральное введение железа значительно повышает риск развития гемосидероза. Трансфузии эритроцитарной массы проводят только при выраженной анемии, угрожающей жизни пациента.

54.2. АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ДНК (МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ)

Мегалобластные анемии - группа заболеваний, характеризующихся появлением в красном костном мозге мегалобластов - клеток красного ряда больших размеров с изменённой структурой ядра, которые прослеживаются на всех стадиях дифференцировки эритроидных предшественников. Появление мегалобластов связано с нарушением синтеза ДНК и замедлением созревания клеток. Образование РНК не нарушается, поэтому за увеличившийся промежуток между делениями клеток происходит избыточный синтез и накопление гемоглобина и увеличение размеров цитоплазмы.

Нарушение синтеза ДНК с формированием характерной мегалобластной картины в красном костном мозге чаще всего связаны с дефицитом витамина B₁₂ или фолиевой кислоты.

ВИТАМИН B12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Витамин B₁₂-дефицитная анемия - группа заболеваний, связанных с дефицитом цианокобаламина или нарушением его метаболизма. Витамин B₁₂-дефицитную анемию в основном наблюдают в пожилом возрасте, несколько чаще у женщин.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Идиопатическая форма B₁₂-дефицитной анемии (пернициозная анемия) развивается в результате недостаточного поступления в организм цианокобаламина вследствие нарушения выработки внутреннего фактора (Касла) - гликопротеина, синтезируемого париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Пернициозная анемия - аутоиммунное заболевание, при котором происходит образование АТ к париетальным клеткам желудка или к внутреннему фактору, в большинстве случаев сочетается с фундальным гастритом и ахлоргидрией. Появление АТ к париетальным клеткам или фактору Касла также возможно при других аутоиммунных заболеваниях - сахарном диабете, тиреоидите Хашимото, болезни Аддисона, микседеме и др. После тотальной гастрэктомии витамин B₁₂-дефицитная анемия развивается через 5-8 и более лет после операции (до этого гемопоэз происходит за счёт витамина B₁₂, депонированного в печени).

Нарушение синтеза внутреннего фактора возможно при алкоголизме, вследствие токсического поражения слизистой оболочки желудка.

Дефицит витамина B₁₂ может быть связан с нарушением его всасывания при заболеваниях тонкой кишки (тяжёлый хронический энтерит, терминальный илеит, дивертикулёз тонкой кишки), а также с инвазией широким лентецом и избыточным ростом кишечной микрофлоры при синдроме "слепой кишки" (слепая петля тонкой кишки после операции), поглощающими большое количество цианокобаламина.

Кроме того, существуют редкие наследственные формы пернициозной анемии: пернициозная анемия у подростков с полигландулярным аутоиммунным синдромом (*240300, 21q22.3, ρ), пернициозная анемия ювенильная с относительной недостаточностью всасывания витамина B₁₂ и протеинурией (*261100, синдром Иммурслунд-Грасбека, 10p12.1, MGA1, ρ), врождённая пернициозная анемия (*261000, хромосома 11, мутация гена GIF, ρ).

Коферментные формы витамина B₁₂ (метилкобаламин и дезоксиаденозинкобаламин) участвуют в переносе метильных групп (трансметилирование) и водорода, в частности при биосинтезе метионина из гомоцистеина. Нарушение этого процесса при дефиците витамина B₁₂ приводит к недостаточному образованию активных метаболитов фолиевой кислоты, что проявляется мегалобластным кроветворением (см. ниже раздел "Фолиеводефицитная анемия"). Из-за недостаточного синтеза метионина также нарушается образование компонентов миелина, что обусловливает демиелинизацию, приводящую к неврологическим расстройствам.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клинически дефицит витамина B₁₂ характеризуется поражением крове творной ткани, пищеварительной и нервной систем. В связи с медленным развитием анемии больные обычно поздно обращаются к врачу, и между возникновением симптомов заболевания (слабость, повышенная утомляемость, сердцебиение при физической нагрузке) и постановкой диагноза в среднем проходит не менее 15 мес.

При тяжёлой анемии кожные покровы приобретают лимонно-жёлтый оттенок, на них появляются участки гипер- и гипопигментации, напоминающие витилиго. Иктеричность склер возникает редко.

У 50% больных с дефицитом витамина B₁₂ в дебюте заболевания наблюдают болезненность языка, появление на нём участков воспаления и атрофии сосочков. 65% пациентов жалуются на снижение аппетита, иногда - на чувство дискомфорта в эпигастральной области. Желудочная секреция, как правило, снижена, возможна стойкая ахлоргидрия. В некоторых случаях отмечают незначительное увеличение селезёнки и печени.

Тяжесть неврологической симптоматики при пернициозной анемии не коррелирует с выраженностью гематологических нарушений. Наиболее типичное неврологическое проявление дефицита витамина B₁₂ - фуникулярный миелоз (дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга), характеризующийся расстройством глубокой чувствительности, заднестолбовой атаксией и спастическими парезами конечностей. Также возможны полиневропатия, деменция и психические расстройства (бред, галлюцинации и пр.).

В анализах крови выявляют умеренную, как правило, гиперхромную анемию, наличие мелких фрагментов эритроцитов (шизоцитов) наряду с очень крупными (более 12 мкм в диаметре) мегалоцитами, выраженный пойкилоцитоз, лейкопению, гиперсегментацию ядер нейтрофилов, тромбоцитопению. В сыворотке крови повышена концентрация непрямого билирубина (за счёт разрушения мегалобластов в красном костном мозге), в отличие от гемолитических анемий одновременно определяют значительное увеличение активности ЛДГ. При подозрении на дефицит витамина B₁₂ обязательно нужно провести определение его концентрации в сыворотке крови (в норме 160-950 пг/мл).

В красном костном мозге выявляют большое количество мегалобластов, однако если пациент за несколько дней до исследования принимал даже минимальное количество цианокобаламина (например, в составе поливитаминных препаратов), мегалобластоз красного костного мозга может быть выражен слабо либо вообще отсутствует.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Витамин B₁₂-дефицитные анемии, вне зависимости от их этиологии, имеют схожие клинические и морфологические проявления, поэтому во всех случаях необходимо всестороннее обследование пациента для выявления причины дефицита цианокобаламина (инвазия широким лентецом, хронический энтерит и т.п.). Следует помнить, что у больных с пернициозной анемией повышен риск развития рака желудка.

Клетки красного ряда, очень напоминающие мегалобласты, могут появляться при остром эритробластном лейкозе, причём, как и при витамин B₁₂-дефицитной анемии, также возможны лёгкая желтушность кожных покровов, лейко- и тромбоцитопения. Однако при остром эритробластном лейкозе отсутствуют выраженный анизо- и пойкилоцитоз, в красном костном мозге наряду с мегалобластоподобными клетками в большом количестве обнаруживают бластные клетки, кроме того, лечение витамином B₁₂ не оказывает влияния ни на картину крови, ни на состояние боль ного.

ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения применяют цианокобаламин по 200-500 мкг 1 раз в день подкожно в течение 4-6 нед. Через 8-10 дней после начала лечения происходит резкое увеличение количества ретикулоцитов в крови (ретикулоцитарный криз), повышается концентрация гемоглобина, в крови исчезает выраженный анизоцитоз, а в красном костном мозге - мегалобластоз. После нормализации состава крови (обычно через 1,5-2 мес) цианокобаламин вводят 1 раз в неделю в течение 2-3 мес, затем в течение полугода 2 раза в месяц (в тех же дозах, что и в начале курса). В дальнейшем с профилактической целью проводят 1-2 курса лечения в год (по 5-6 инъекций на курс).

ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Фолиеводефицитная анемия - мегалобластная анемия, развивающаяся вследствие дефицита фолиевой кислоты или нарушения её утилизации в процессе эритропоэза.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Фолиеводефицитную анемию наблюдают преимущественно у беременных, страдающих гемолитической анемией, недоношенных детей, при заболеваниях тонкой кишки, алкоголизме, а также при длительном приёме противосудорожных препаратов (фенобарбитала, фенитоина).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Дефицит фолиевой кислоты может быть связан с её недостаточным поступлением [несбалансированная диета с малым количеством свежих овощей и фруктов, вскармливание грудных детей козьим молоком (содержит малое количество фолиевой кислоты - 6 нг/г, в коровьем и женском молоке - 50 нг/г)]; нарушением всасывания при синдроме мальабсорбции любой этиологии (после резекции тонкой кишки, при тропической спру, целиакии и пр.); повышенной утилизацией [при гемолизе, гемо бластозах и других онкологических заболеваниях (в последнем случае причиной также может быть метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, входящий в состав многих схем химиотерапии)].

Мегалобластную анемию, связанную с дефицитом фолиевой кислоты, выявляют у 20-40% лиц, страдающих алкоголизмом. Цирроз печени практически всегда сопровождается дефицитом фолиевой кислоты, хотя корреляция между тяжестью поражения печени и выраженностью анемии отсутствует. Механизм развития фолиеводефицитной анемии в этих случаях связан с нарушением накопления фолиевой кислоты в печени.

Активные метаболиты фолиевой кислоты осуществляют перенос одноуглеродных групп (формильной, метильной, оксиметильной и метиленовой), в том числе при биосинтезе пуринов и пиримидинов. Поэтому дефицит фолиевой кислоты сопровождается нарушением синтеза ДНК, что замедляет процесс нормального созревания гемопоэтических клеток и расстраивает синхронность созревания и гемоглобинизации эритроцитов, приводя к мегалобластному кроветворению.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клиническая картина, изменения в анализах крови и красном костном мозге аналогичны таковым при дефиците витамина B₁₂. От последнего фолиеводефицитная анемия отличается отсутствием неврологических проявлений и глоссита. Подтвердить диагноз фолиеводефицитной анемии можно по снижению концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови (однако на практике эти исследования малодоступны).

ЛЕЧЕНИЕ

Обнаружение мегалобластной анемии при состояниях, которые могут сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты, считают достаточным основанием для её назначения по 5-15 мг/сут внутрь (указанная дозировка обеспечивает лечебный эффект даже после резекции тонкой кишки, при энтеритах и т.п.). Ретикулоцитарный криз через 1,5-2 нед после начала лечения свидетельствует об эффективности терапии.

54.3. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии связаны с усиленным разрушением эритроцитов. При любых гемолитических анемиях в крови повышается концентрация продуктов распада эритроцитов - билирубина или свободного гемоглобина. Другой важный признак - значительное увеличение в крови количества ретикулоцитов за счёт повышения продукции клеток красной крови. В красном костном мозге при гемолитических анемиях значительно увеличивается количество клеток красного ряда.

АУТОИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Аутоиммунные гемолитические анемии - группа заболеваний, характеризующаяся усиленным разрушением эритроцитов под воздействием аутоантител.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Аутоиммунные гемолитические анемии - наиболее частая причина гемолиза. Заболеваемость составляет 1 случай на 75 000 населения.

КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В основу классификации аутоиммунных гемолитических анемий положены особенности АТ, вызывающих гемолиз. Чаще всего АТ классифицируют по диапазону температур, при которых возможно возникновение гемолиза. Тепловые АТ разрушают эритроциты при температуре не менее 37 °С, в основном они представлены IgG, реже - IgM и IgA. Холодовые АТ разрушают эритроциты при температуре менее 37 °C (их действие достигает максимума при 0 °C); они представлены преимущественно IgМ, и значительно реже - IgG. При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми АТ разрушение эритроцитов происходит в селезёнке, а при аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ гемолиз преимущественно внутрисосудистый, опосредованный системой комплемента. Также существуют двухфазные гемолизины (фиксация АТ на эритроцитах происходит при низкой температуре, а гемолиз при последующем повышении температуры тела до 37 °C), обусловливающие развитие пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

• Тепловые антиэритроцитарные АТ могут образовываться при многих заболеваниях - вирусных инфекциях (гепатиты, инфекция цитомегаловирусом, инфекционный мононуклеоз, краснуха), хроническом лимфолейкозе, лимфомах, злокачественных опухолях, аутоиммунных болезнях (например, СКВ), иммунодефицитных состояниях, а также при приёме некоторых ЛС - метилдопы, пенициллинов, сульфаниламидов. Риск развития аутоиммунных гемолитических анемий повышен у лиц с HLA-B7 (при приёме метилдопы гемолиз развивается у 60% носителей этого фенотипа, а в остальной популяции - не более чем у 20%).

• Развитие аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ возможно при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, инфекции цитомегаловирусом, паротите, сифилисе, малярии, инфекционном эндокардите и иммунокомплексной патологии.

• Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия - относительно редкое заболевание, на неё приходится 1,6-5,1% случаев гемолиза у взрослых (у детей до 5 лет - до 40%). Большинство случаев пароксизмальной холодовой гемоглобинурии описаны при третичном и врождённом сифилисе, однако в редких случаях она может развиться при кори, паротите, инфекционном мононуклеозе.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Течение аутоиммунного гемолиза, связанного с наличием тепловых АТ, очень вариабельно - от незначительного, выявляемого только по уменьшению продолжительности жизни эритроцитов, до фульминантного, угрожающего жизни пациента. Основные симптомы аутоиммунных гемолитических анемий - слабость, головокружение, лихорадка, желтуха, бледность кожных покровов, снижение массы тела, одышка. Потемнение мочи наблюдают у 30% больных. Спленомегалию выявляют практически у всех пациентов, увеличение размеров печени - у 45%, лимфаденопатию - у 34%, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови - у 21%, отёки - у 6%. Возможен цианоз губ, крыльев носа, ушей, связанный с внутрисосудистой агглютинацией эритроцитов и нарушением микроциркуляции.

Идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми АТ обычно возникает в возрасте 70-80 лет. Основные клинические признаки этого заболевания - внутрисосудистый гемолиз и цианоз пальцев рук, носа, ушей при воздействии низких температур (по типу синдрома Рейно), иногда с развитием необратимого поражения тканей и некрозов. Концентрация гемоглобина редко бывает ниже 70 г/л.

Наиболее типичный симптом пароксизмальной холодовой гемоглобинурии - появление через несколько часов после локального или общего переохлаждения на фоне озноба и лихорадки тёмно-коричневой или чёрной мочи; тянущих болей в спине, ногах, животе, сопровождающихся рвотой, диареей. Концентрация гемоглобина снижается до 50 г/л.

Лабораторные исследования

◊ При аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми АТ, в анализах крови определяют значительное увеличение содержания ретикулоцитов (до 1,0 10¹²/л). Концентрация билирубина повышается до 45 ммоль/л в основном за счёт непрямой фракции, в моче увеличивается содержание уробилина, в кале - стеркобилина.

У 65% пациентов положительна прямая проба Кумбса, выявляющая АТ, фиксированные на поверхности эритроцитов. Более достоверны результаты агрегат-гемагглютинационной пробы (используют тест-эритроциты, к которым ковалентно присоединены белки иммунной сыворотки). С её помощью можно обнаружить незначительные количества фиксированных на эритроцитах Ig.

ЛЕЧЕНИЕ

При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми АТ препараты выбора - ГК. Преднизолон назначают в начальной дозе 40 мг(м²·сут) до достижения концентрации гемоглобина 100 г/л, с последующим уменьшением дозы до 20 мг в течение 4-6 нед и медленной отменой в течение 3-4 мес. Введение препаратов IgG в больших дозах (до 1000 мг/кг) в течение 5 дней приводит к прекращению гемолиза у 50-90% больных.

Спленэктомию проводят только при неэффективности терапии ГК (у 15-20% пациентов), при возникновении тяжёлых осложнений терапии ГК и после получения доказательств усиленной секвестрации эритроцитов в селезёнке (сцинтиграфия с ⁵¹Cr).

Цитостатики назначают при непереносимости больших доз преднизолона и невозможности проведения спленэктомии. Чаще всего применяют азатиоприн или циклофосфамид в сочетании с преднизолоном.

При аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ основное значение имеет соблюдение соответствующего образа жизни (исключение переохлаждений) и улучшение реологических свойств крови для предотвращения развития периферических некрозов. Эффективность спленэктомии и ГК сомнительна. Патогенетически наиболее оправдано применение циклофосфамида (для подавления синтеза АТ). Плазмаферез применяют в сочетании с химиотерапией.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия самостоятельно проходит в течение нескольких дней. Необходима адекватная терапия заболевания, ставшего причиной гемолиза (например, сифилиса).

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром Маркиафавы-Микели) - заболевание, характеризующееся преходящими эпизодами внутрисосудистого гемолиза, возникающего преимущественно в ночное время. В ряде случаев заболевание протекает в виде вялотекущего гемолиза, сопровождающегося панцитопенией, дефицитом железа, эпизодами тромботических осложнений.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редкая форма приобретённых гемолитических анемий: заболеваемость не превышает 1 случая на 500 000 населения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Гемолиз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии обусловлен появлением клона эритроцитов с выраженными дефектами белковых и липидных компонентов клеточной мембраны. Нарушение структуры мембраны обусловливает повышенную чувствительность эритроцитов к комплемент-ассоциированному лизису. Гемолиз происходит при изменении pH крови и при активации системы комплемента.

Среди лейкоцитов (за исключением Т-лимфоцитов) также обнаруживают патологические популяции с повышенной чувствительностью к лизису, нарушенной способностью к миграции, уменьшением фагоцитарной активности.

Усиление тромботической активности при пароксизмальной ночной гемоглобинурии связано как с внутрисосудистым разрушением эритроцитов и стимуляцией ДВС, так и с изменениями мембраны тромбоцитов (на тромбоцитах патологического клона фиксируется C3 компонент комплемента, стимулирующий выброс активаторов свёртывания крови).

Патологический клон при пароксизмальной ночной гемоглобинурии присутствует и на уровне кроветворных предшественников: с помощью цитогенетических методов в красном костном мозге обнаруживают два или три патологических клона, не несущих хромосомных аберраций, специфических для какой-либо нозологии. С другой стороны, существует этиологическая связь пароксизмальной ночной гемоглобинурии с острым миелобластным лейкозом, апластической и сидеробластной анемией.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Наиболее частые симптомы - жалобы, связанные с анемией вслед ствие гемолиза и нарастающего дефицита железа (общая слабость, повышенная утомляемость и пр.), желтушность кожи и слизистых оболочек. Характерный симптом гемоглобинурии - изменение цвета мочи - наблюдают только у 25% пациентов, причём во многих случаях он не связан с эпизодом гемолиза. Усиление гемолиза провоцируют инфекции, переохлаждение, гемотрансфузии, вакцинации, оперативные вмешательства. Гемолиз клинически манифестирует болями за грудиной, в животе, в поясничной области; сонливостью; головной болью; лихорадкой.

У некоторых больных манифестация заболевания происходит по типу аплазии кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, геморрагический синдром, присоединение тяжёлых инфекционных осложнений). При гистологическом исследовании красного костного мозга обнаруживают преобладание жирового компонента над активным кроветворным. Панцитопению в таких случаях рассматривают как признак прогрессирования пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Наиболее тяжёлым из тромботических осложнений, характерных для пароксизмальной ночной гемоглобинурии, является тромбоз печёночных вен (синдром Бадда-Киари), сопровождающийся резким увеличением размеров печени, нарастающим асцитом, расширением вен пищевода. Поражение почек с развитием ОПН наиболее вероятно в момент гемолитического криза, однако постоянная гемосидеринурия может сопровождаться развитием канальцевого нефрита с гематурией, протеинурией, снижением клиренса креатинина.

В анализах крови выявляют анемию (концентрация гемоглобина снижается до 60 г/л), возможны гипохромия и микроцитоз, лейкопения с относительным лимфоцитозом. Тромбоцитопению не считают обязательным признаком пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

В моче выявляют уробилиноген, при интенсивном гемолизе - гемоглобин, повышенное содержание железа. Как следствие канальцевого нефрита возможны гипостенурия, гематурия, снижение клиренса креатинина.

Специфичны для пароксизмальной ночной гемоглобинурии пробы Хема (кислотный тест) и Хартманна (сахарозный тест), основанные на выявлении характерной для эритроцитов патологического клона чувствительности к комплементу.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Пароксизмальную ночную гемоглобинурию необходимо исключать во всех случаях внутрисосудистого гемолиза, особенно сопровождающихся гемоглобинурией; при сочетании панцитопении с гемолизом; при наличии множественных тромбозов, особенно локализующихся в брюшной полости. Наибольшую трудность представляет дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии с аутоиммунной гемолитической анемией, связанной с холодовыми АТ (табл. 54-2), и наследственной диз эритропоэтической анемией (в последнем случае основным диагностическим критерием являются положительные результаты сахарозного теста).

Таблица 54-2. Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии и аутоиммунная гемолитическая анемия

* ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия, АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Наиболее эффективный метод лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, учитывая наличие патологического клона, определяемого на уровне ранних кроветворных предшественников, - трансплантация аллогенного красного костного мозга.

ГК (преднизолон по 15-40 мг/сут) и андрогены показаны в случаях гипоплазии красного костного мозга. Подобная терапия приводит к уменьшению потребности в трансфузиях, однако часто сопровождается многочисленными осложнениями.

Трансфузии отмытых эритроцитов проводят для купирования анемии. После трансфузий возможно длительное улучшение состояния больных в связи с уменьшением продукции собственных патологических эритроцитов.

Для профилактики тромботических осложнений назначают непрямые антикоагулянты; при наличии доказанных тромбозов любой локализации необходимо введение гепарина натрия.

Эффективность спленэктомии и применения антиоксидантов (витамина Е) не доказана.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Причиной наследственных гемолитических анемий могут быть следующие нарушения.

• Патологические изменения мембраны эритроцитов, определяющие изменение их формы и уменьшение устойчивости к механическим воздействиям.

• Патология ферментных систем, обусловливающая повышение подверженности гемолизу под действием экзогенных факторов.

• Изменения формы эритроцитов, связанные с изменениями структуры цепей глобина (серповидноклеточная анемия) или нарушением синтеза одной из них (талассемии).

МИКРОСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара) - наследственное заболевание, характеризующееся гемолизом вследствие неполноценности структурного белка (спектрина) клеточной мембраны эритроцитов.

Эпидемиология

Микросфероцитарная гемолитическая анемия - одна из наиболее частых форм наследственных гемолитических анемий, распространённая во всём мире.

Этиология и патогенез

Наследственные дефекты спектринов [тип I - дефект гена -спектрина (*182870, 14q22-q23.2, ген SPTB, ℜ); тип II - дефект гена анкирина (*182900, 8p11.2, ген ANK1, ℜ); тип III (IIIА) - дефект гена -спектрина (*270970, 1q21, ген SPTA1, ρ)] обусловливают повышенную проницаемость мембраны для ионов натрия. Вследствие накопления избытка натрия и воды эритроциты приобретают сферическую форму и повреждаются при прохождении через синусы селезёнки. Повреждённые клетки захватываются макрофагами (внутриклеточный гемолиз); постоянный избыточный распад гемоглобина приводит к непрямой гипербилирубинемии и жел тухе.

Клиническая картина и диагностика

Внутриклеточный распад эритроцитов определяет клинические проявления болезни - желтуху, увеличение селезёнки, анемию, склонность к образованию камней в жёлчном пузыре, ретикулоцитоз. Хотя заболевание начинается с рождения, его клиническая манифестация возможна в любом возрасте. Персистирующий гемолиз сопровождается гиперплазией красного костного мозга, что приводит к нарушению формирования костей - развивается деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое нёбо, выступающий лоб и т.п. Во всех случаях увеличена селезёнка. Вследствие выделения с жёлчью большого количества билирубина во многих случаях развивается желчнокаменная болезнь. Болезненность в области жёлчного пузыря и незначительное увеличение печени - частое явление при наследственном микросфероцитозе. При развитии механической желтухи (вследствие обтурации жёлчных протоков билирубиновыми камнями) свойственная гемолизу непрямая билирубинемия сменяется прямой.

В анализах крови выявляют микросфероцитоз, выраженный ретикулоцитоз (до десятков процентов), нормохромную анемию. Характерно снижение осмотической резистентности эритроцитов. Во время гемолитического криза возможен нейтрофильный лейкоцитоз. В редких случаях возникает так называемый апластический криз (связанный с инфицированием парвовирусом В19), при котором усиленный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается стимуляцией эритропоэза, из периферической крови исчезают ретикулоциты, быстро нарастает анемия, а концентрация билирубина уменьшается.

Дифференциальная диагностика

Сфероцитоз эритроцитов возможен при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в последнем случае отсутствуют костные изменения и семейный анамнез заболевания. В сомнительных случаях необходимо выполнение прямой пробы Кумбса, которая положительна в большинстве случаев аутоиммунных гемолитических анемий и отрицательна при наследственном микросфероцитозе.

Лечение

Радикальный метод лечения - спленэктомия, показанная при выраженном гемолизе, анемии, желчнокаменной болезни. У детей спленэктомию желательно проводить после 7-8 лет, однако выраженная анемия и тяжёлые гемолитические кризы рассматривают как прямое показание к операции в любом возрасте. После операции у всех больных наступает клиническая ремиссия (хотя сфероцитоз эритроцитов и лабораторные признаки гемолиза сохраняются). При апластических кризах переливают эритроцитарную массу, в некоторых случаях назначают преднизолон в дозе 40-60 мг/сут.

ЭНЗИМОПАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Энзимопатические анемии - группа заболеваний, характеризующихся недостаточностью ферментов эритроцитов, приводящей к постоянному гемолизу или гемолитическими кризами. Наиболее распространённое заболевание этой группы - анемия при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Эпидемиология

Заболевание широко распространено в странах Азии, Африки, Средиземноморского бассейна. В России недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдают преимущественно у выходцев из Закавказья, хотя спорадические случаи регистрируют повсеместно.

Этиология и патогенез

Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (*305900, Xq28) располагается на хромосоме X, поэтому болеют преимущественно мужчины. У женщин, гетерозиготных по патологическому гену, существуют две популяции эритроцитов - с нормальной активностью фермента (контролируемые нормальной хромосомой X) и со сниженной активностью (контролируемые дефектной хромосомой X). Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы отличается очень высоким полиморфизмом (известно более 300 аллелей), что обусловливает значительную фенотипическую вариабельность - в одних случаях активность фермента лишь слегка ниже нормальной, в других - почти полностью отсутствует. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа необходима для поддержания нормального внутриклеточного содержания глутатиона, защищающего сульфгидрильные группы гемоглобина и мембрану эритроцитов от окисления. При недостаточности фермента воздействие различных прооксидантных факторов приводит к повреждению клеточных мембран эритроцитов и выпадению в осадок цепей глобина, что способствует повышенному разрушению эритроцитов в селезёнке.

Гемолиз при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут провоцировать некоторые пищевые продукты (конские бобы) и многие ЛС - хинин, мепакрин, примахин, сульфаниламиды, нитрофураны, нитроксолин, налидиксовая кислота, изониазид, фтивазид, ацетилсалициловая кислота, менадиона натрия бисульфит и пр.

Клиническая картина и диагностика

Клинические проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы весьма вариабельны - возможны как гемолитические кризы, возникающие при воздействии провоцирующих факторов, так и хроническое течение гемолиза, обостряющегося под влиянием тех же факторов. С учётом выраженности клинических симптомов и активности фермента в эритроцитах выделяют несколько вариантов течения заболевания.

• При снижении активности фермента до 0-10% от нормальной развивается хроническая гемолитическая анемия; при приёме некоторых ЛС развиваются гемолитические кризы.

• При активности фермента 10-60% клинические проявления выражены слабо и связаны с приёмом высоких доз ЛС.

• При субнормальной активности фермента заболевание протекает практически бессимптомно.

Гемолитические кризы обычно развиваются на 2-3-й день приёма ЛС, сопровождаются появлением в моче гемосидерина и свободного гемоглобина, небольшой желтухой. Продолжение приёма ЛС приводит к тяжёлому внутрисосудистому гемолизу с повышением температуры тела, болями в костях рук и ног, снижением АД, в тяжёлых случаях возможно развитие анемической комы. В анализах крови обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов, выраженную анемию, ретикулоцитоз, умеренное повышение концентрации билирубина за счёт непрямой фракции. Тяжёлый гемолитический криз может вызвать острый некротический нефроз с развитием ОПН.

В качестве отдельной клинической формы недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы выделяют фавизм - острый гемолитический синдром при употреблении в пищу конских бобов или попадании пыльцы этого растения в дыхательные пути. Клинические проявления аналогичны таковым при лекарственном гемолитическом кризе, но развиваются через несколько часов после употребления конских бобов и обычно протекают тяжело, с формированием ОПН. Гемолиз, спровоцированный цветочной пыльцой конских бобов, развивается через несколько минут после контакта с ней и протекает легко.

Достоверное подтверждение диагноза недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно только при использовании методов, определяющих активность фермента в эритроцитах.

Дифференциальная диагностика

В дифференциальной диагностике с аутоиммунными гемолитическими анемиями определённую помощь оказывает проба Кумбса. Хронические формы гемолиза необходимо дифференцировать с талассемией и другими гемоглобинопатиями, зона распространения которых совпадает с регионами, эндемичными по недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Лечение

Основное терапевтическое мероприятие - отмена ЛС, вызвавшего гемолитический криз. Для уменьшения интенсивности гемолиза назначают рибофлавин по 0,015 г 2-3 раза в день внутрь. При тяжёлом гемолитическом кризе для предупреждения развития ОПН проводят инфузии 5% раствора натрия гидрокарбоната (декстран противопоказан) и назначают фуросемид (40-60 мг и более внутривенно) для стимуляции диуреза. При развитии анурии проводят плазмаферез, при необходимости - гемодиализ. При тяжёлой анемии с риском развития анемической комы проводят трансфузии отмытых эритроцитов.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

Серповидноклеточная анемия - тяжёлое наследственное заболевание, связанное с патологией гемоглобина, вызывающей изменение формы и эластичности эритроцитов, клинически проявляющееся гемолитическими кризами, инфарктами внутренних органов и формированием костной и суставной патологии.

Эпидемиология

Серповидноклеточная анемия распространена преимущественно в тропических и субтропических регионах Африки, Америки, Средиземноморья, Ближнего Востока и Карибского бассейна. В России заболевание наблюдают редко.

Этиология и патогенез

Заболевание связано с мутацией гена HBB (*141900, 11p15.5, ℜ), вслед ствие чего синтезируется аномальный гемоглобин S, в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в 6-м положении -цепи находится валин. Носители патологического гена менее подвержены заболеванию малярией, что способствует сохранению мутации в популяции.

В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется и откладывается в виде длинных цепей, изменяющих форму эритроцитов с формированием характерной "серповидности". Серповидные эритроциты блокируют мелкие кровеносные сосуды, вызывая нарушения микроциркуляции, что приводит к развитию инфарктов, чаще локализующихся в селезёнке, лёгких, почках и головном мозге. Дактилит пястных костей и проксимальных фаланг пальцев периоста обусловливают множественные микротромбозы в зонах. Микротромбозы также становятся причиной остеомиелита и аваскулярных некрозов бедренных костей. Нарушение кровоснабжения синовиальной оболочки приводит к накоплению реактивного выпота в суставах (обычно коленных и локтевых). Патологические изменения в почках связаны с образованием зон ишемии в корковом слое и общими трофическими нарушениями тубулярного аппарата, сопровождающимися гипертрофией клубочков, гематурией, почечной АГ. Гиперплазия красного костного мозга проявляется образованием поднадкостничных очагов кроветворения в плюсневых и пястных костях, представленных в основном эритроидным ростком.

Клиническая картина и диагностика

Основной фактор, определяющий тяжесть серповидноклеточной анемии, - генотип. Наиболее тяжело протекает гомозиготная форма заболевания. Гетерозиготная форма гемоглобинопатии протекает бессимптомно и проявляет себя лишь в условиях ишемии, провоцирующей тромбозы.

Наиболее типичный симптом серповидноклеточной анемии у детей - поражение костно-суставной системы: резкая болезненность суставов, припухлость стоп, голеней, кистей. Больные обычно высокого роста, пониженного питания, с деформацией позвоночника. Нередко наблюдают формирование башенного черепа, изменение формы зубов. У детей раннего возраста селезёнка увеличена, однако в дальнейшем её размеры постепенно уменьшаются в результате фиброза, поэтому у больных старше 5 лет спленомегалии практически не бывает. Ишемия тканей приводит к образованию трофических язв в области голеней и лодыжек, асептическим некрозам костей (например, головки бедренной кости), остеомиелиту, кардиалгиям, аритмиям, нарушениям со стороны ЦНС. Гемолитические кризы могут быть спровоцированы инфекциями, лихорадкой, дегидратацией, гипоксией.

Выраженность тех или иных признаков болезни весьма вариабельна. У части пациентов в клинической картине доминируют гемолитические кризы, у других преобладает костно-суставная патология, либо множественные инфаркты селезёнки, лёгких, почек, головного мозга.

Диагноз подтверждают выявлением серповидных эритроцитов в мазке периферической крови или патологического гемоглобина S с помощью электрофореза. Также разработана ДНК-диагностика, позволяющая выявить ген гемоглобина S.

Лечение

Необходимо по возможности исключить факторы, провоцирующие гемолиз, - гипоксию, лихорадку, гиповолемию и пр. Прививки против гриппа типа B, менингококковой и пневмококковой инфекций следует проводить в раннем возрасте, до развития выраженного фиброза селезёнки. Всем больным назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут. Эффективность трансплантации аллогенного красного костного мозга сомнительна. В настоящее время разрабатываются методы генной терапии серповидноклеточной анемии.

Прогноз

Продолжительность жизни пациентов с серповидноклеточной анемией в основном зависит от частоты гемолитических кризов: еcли они возникают чаще 3 раз в год, средняя продолжительность жизни - 35 лет, если 1 раз в год и реже - большинство пациентов доживают до 50 лет.

ТАЛАССЕМИИ

Талассемии - группа наследственных гипохромных микроцитарных гемолитических анемий, обусловленных нарушением синтеза - или -гло бина (- и -талассемии соответственно).

Эпидемиология

Наиболее распространена -талассемия, особенно в странах Среди земноморья, Юго-Восточной Азии, Африки, Китае. В России -талассемию наблюдают преимущественно среди азербайджанцев, таджиков, грузин. Случаи гетерозиготной -талассемии также зарегистрированы у русских, украинцев, армян, узбеков. -Талассемию чаще всего наблюдают у жителей Нигерии, афроамериканцев, в Италии, Греции, Таиланде.

Этиология и патогенез

В крови взрослого человека циркулируют эритроциты, содержащие разные типы гемоглобина, отличающиеся друг от друга составом цепей глобина, с преобладанием гемоглобина взрослого типа - гемоглобина A. Молекулы гемоглобина содержат четыре полипептидные цепи глобина, соединённые попарно: в гемоглобине A, составляющем 95% всего гемо глобина, - две - и две -цепи, в гемоглобине A₂ (составляющем около 3,5%) - две - и две -цепи, в гемоглобине F (1-1,5%) - две - и две -цепи. Тетрамеры из одинаковых цепей глобинов нерастворимы, поэтому для образования нормального гемоглобина необходим сбалансированный синтез различных цепей. При нарушении этого баланса цепь, производимая в избыточном количестве, агрегирует и откладывается в эритрокарио цитах.

У человека два идентичных гена -глобина на каждой хромосоме 16, и по одному гену - и -глобина на хромосоме 11.

• -Талассемия (*141800, 16p, дефекты генов HBAC, HBA1, HBA2, HBHR, ℜ) связана с делецией одного или нескольких генов -глобина и сопровождается избыточным синтезом -глобина (у детей и взрослых) с образованием гемоглобина H (₄-тетрамеры) или -цепей (у новорождённых) - гемоглобин Барта (₄-тетрамер). Обе эти формы нестабильны, их связь с кислородом в 10 раз сильнее, чем у нормального гемоглобина, что делает их непригодными для транспорта кислорода. Повышенное содержание кислорода в эритроцитах и нарушение структуры мембраны приводят к их быстрому старению и разрушению. Выраженность гематологических нарушений зависит от количества образующихся патологических тетрамеров. -Талассемия типа 1 (⁰) характеризуется полным отсутствием синтеза -цепей (делеция 4 генов), при -талассемии типа 2 (⁺) происходит уменьшение их синтеза, степень выраженности клинических проявлений определяется количеством генов (1, 2 или 3), которые подверглись делеции.

• -Талассемия (*141900, 11p15.5, ℜ) характеризуется снижением (тип ⁰) или отсутствием (тип ⁺) синтеза -цепей. Синтез избыточного количества -цепей при -талассемии с образованием их агрегатов уже на уровне эритроидных предшественников приводит к разрушению эритрокариоцитов в красном костном мозге с возникновением признаков неэффективного гемопоэза. Накопление -цепей в эритроцитах сопровождается изменением цитоскелета и структуры мембраны, что приводит к усиленному их разрушению в селезёнке с накоплением в её ткани белковых агрегатов и развитию значительной спленомегалии. При наличии 2 мутантных аллелей развивается большая -талассемия (болезнь Кули), у гетерозигот - малая -талассемия.

n -талассемия возникает при одновременном снижении синтеза и - и -цепей c компенсаторным увеличением синтеза -цепей. Именно увеличение количества -цепей и определяет тяжесть заболевания. Количество гемоглобина H при гомозиготной -талассемии достигает 100%.

n -талассемия вызвана делецией или инактивацией всего комплекса генов -, -, -цепей Эта форма характеризуется тяжёлым неонатальным гемолизом, постепенно прекращающимся с формированием клинической картины малой -талассемии.

n Наследственное персистирование гемоглобина F связано со снижением синтеза - и -цепей, и увеличением количества -цепей, компенсирующимся повышенным синтезом -цепей. Данная форма протекает практически бессимптомно.

Клиническая картина и диагностика

Степень тяжести клинических проявлений зависит от количества патологических гемоглобинов, т.е. от степени выраженности генных мутаций.

• Гомозиготная -талассемия (делеция 4 генов) несовместима с жизнью: дети рождаются с выраженной водянкой, смерть наступает либо внутриутробно, либо в первые часы после рождения.

• Гемоглобинопатия H (делеция 3 генов -цепей) проявляется постоянным вялотекущим гемолизом (желтуха, увеличение селезёнки и печени) с развитием умеренной анемии (концентрация гемоглобина 70-100 г/л). В анализах крови выявляют повышение количества ретикулоцитов (5-10%), гипохромию, мишеневидность и базофильную зернистость эритроцитов, повышенную концентрацию непрямого билирубина. У новорождённых при гель-электрофорезе находят гемоглобин Барта, к концу первого года жизни - гемоглобин H.

• Малая -талассемия (делеция 2 генов -цепей) проявляется лёгкой микроцитарной анемией. Содержание гемоглобина Барта на 1-м году жизни - 2-10%. Делеция 1 гена -цепей протекает бессимптомно.

• Клинические проявления -талассемии также весьма вариабельны - от тяжёлой гемолитической анемии (при гомозиготности по патологическим генам) до практически бессимптомной. Изменения внешности при -талассемии связаны с аномалиями скелета: квадратный череп, уплощение переносицы, выступающие скулы и пр. Истончение коркового слоя трубчатых костей приводит к развитию патологических переломов. Характерны отставание в росте, задержка полового созревания. Рентгенологически обнаруживают утолщение губчатых костей свода черепа, поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей.

Для верификации диагноза, определения степени тяжести и, соответ ственно, прогноза заболевания используют исследование патологических гемоглобинов с помощью гель-электрофореза.

Лечение

Основной метод лечения при тяжёлых формах талассемии - трансплантация красного костного мозга. Описаны несколько случаев внутриутробной трансплантации аллогенных кроветворных клеток.

При -талассемии гемотрансфузии не показаны. Спленэктомия иногда облегчает течение гемоглобинопатии Н, уменьшая проявления анемии и гиперспленизма.

Адекватные гемотрансфузии при -талассемии могут уменьшить проявления костной патологии и отставание в физическом развитии. Обязательно назначают дефероксамин (для уменьшения выраженности гемосидероза). Спленэктомия показана при выраженной спленомегалии, она может уменьшить потребность в гемотрансфузиях.

54.4. АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Апластические анемии - гетерогенная группа заболеваний системы крови, характеризующихся панцитопенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции красного костного мозга.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В европейских странах заболеваемость апластической анемией составляет в среднем 2,0 на 1 000 000 населения. Заметной зависимости заболеваемости от пола и этнической принадлежности не обнаружено. Апластическая анемия может возникнуть в любом возрасте, однако чаще её диагностируют у пациентов 20-40 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Принято считать, что подавление костномозгового кроветворения при апластической анемии связано с появлением в периферической крови и красном костном мозге активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, продуцирующих -ИФ и ФНО, которые подавляют как нормальный гемопоэз, так и образование колоний кроветворных клеток in vitro.

В некоторых случаях апластическая анемия развивается на фоне приёма некоторых ЛС (хлорамфеникола, препаратов золота, противосудорожных и др.) или при длительном контакте с химическими соединениями, например бензином. Патогенез лекарственной апластической анемии остаётся неясным - возможны как генетически обусловленная повышенная чувствительность к ЛС, так и прямое токсическое воздействие на стволовые кроветворные клетки и аутоиммунные реакции.

В качестве возможных этиологических факторов также рассматривают вирусы, в первую очередь гепатита B, C и G. Апластическую анемию, развившуюся в течение 6 мес после перенесённого острого вирусного гепатита, принято называть постгепатитной. Патогенез постгепатитной апластической анемии не изучен, но установлена возможность репликации вирусов в мононуклеарах периферической крови, красного костного мозга и в клетках иммунной системы. Поэтому подавление гемопоэза, возможно, связано с иммунным ответом, направленным на инфицированные и несущие на своей поверхности вирусные Аг клетки красного костного мозга.

В большинстве случаев установить наличие конкретного этиологического фактора не представляется возможным (идиопатическая апластическая анемия).

Таким образом, апластическую анемию можно рассматривать как гетерогенную по своему происхождению группу аплазий кроветворения, для которых ведущими патогенетическими факторами являются поражение стволовых клеток (первичное или опосредованное иммунными реакциями) и аутоиммунная агрессия в отношении гемопоэза (первичная или в ответ на появление клона дефектных клеток).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Основные клинические симптомы связаны с панцитопенией. Анемия обусловливает бледность кожных покровов и слизистых оболочек, общую слабость, повышенную утомляемость. Практически всегда развивается геморрагический синдром - кровоточивость слизистых оболочек полости рта, кожные геморрагические высыпания, маточные, носовые, желудочно-кишечные кровотечения. Вследствие глубокой гранулоцитопении у больных, как правило, развиваются инфекционные осложнения (стоматит, пневмония и пр.).

◊ По степени выраженности тромбо- и гранулоцитопении различают тяжёлую (гранулоцитов 0,2-0,5 10⁹/л, тромбоцитов менее 20,0◊10⁹/л) и очень тяжёлую (гранулоцитов менее 0,2◊10⁹/л, тромбоцитов менее 20,0◊10⁹/л) апластическую анемию.

Диагноз апластической анемии устанавливают на основании данных гемограммы (тяжёлая анемия, грануло- и тромбоцитопения) и миело граммы (снижение общей клеточности, угнетение гранулоцитарного и эритроидного ростков, относительный лимфоцитоз, практически полное отсутствие мегакариоцитов). При гистологическом исследовании трепанобиоптата выявляют преобладание жирового костного мозга над красным.

ЛЕЧЕНИЕ

На протяжении длительного периода апластическая анемия считалась фатальным заболеванием. Глубокая анемия, прогрессирующий геморрагический синдром, тяжёлые инфекционные осложнения, обусловленные угнетением костномозгового кроветворения, остаются основными причинами летального исхода. Заместительная гемотрансфузионная терапия (переливания эритроцитов и тромбоцитов), использование ГК и анаболических гормонов сами по себе не решают проблему лечения апластической анемии. Достаточно широко применявшаяся спленэктомия позволила в своё время улучшить прогноз заболевания, но это прежде всего касалось больных с не очень тяжёлой апластической анемией, а в целом прогноз оставался неблагоприятным.

Крупным достижением в лечении апластической анемии стала трансплантация аллогенного красного костного мозга, которую начали применять в 70-х годах XX века. Однако этот метод лечения имеет весьма ограниченное применение, что определяется в основном предшествующей массивной гемотрансфузионной терапией, значительно увеличивающей риск отторжения трансплантата в связи с аллосенсибилизацией.

Практически одновременно с трансплантацией аллогенного красного костного мозга в практику лечения внедрили иммуносупрессивные препараты, в первую очередь иммуноглобулин антитимоцитарный.

◊ Антитимоцитарный иммуноглобулин обладает цитолитическим дей ствием в отношении Т-лимфоцитов, подавляя продукцию ими лимфокинов. Препарат вводят в дозе 15-20 мг/кг/сут внутривенно (за 10-12 ч) в течение 5 дней. Поскольку при лечении антитимоцитарным иммуноглобулином развивается глубокая иммуносупрессия, больные должны находиться в асептических одноместных палатах. При гранулоцитопении до 0,2 10⁹/л и эпизодах немотивированной лихорадки или наличии доказанных инфекционных осложнений, с первого дня введения антитимоцитарного иммуноглобулина назначают антибиотики широкого спектра действия внутривенно на 2-3 нед, а с целью деконтаминации кишечника - ко-тримоксазол или ципрофлоксацин и противогрибковые препараты (кетоконазол или флуконазол) в течение 3-4 нед. Во время введения препарата проводят переливания тромбоцитарной массы (для поддержания количества тромбоцитов на уровне не менее 20,0◊10⁹/л). В дальнейшем трансфузии эритроцитарной и тромбоцитарной массы проводят в зависимости от тяжести анемии и геморрагического синдрома. При рефрактерности к трансфузиям донорских эритроцитов и тромбоцитов в программу лечения включают плазмаферез.

В последнее десятилетие для лечения апластической анемии применяют циклоспорин. Препарат селективно и обратимо изменяет функцию лимфоцитов, способен подавлять продукцию лимфокинов и их связывание со специфическими рецепторами, обратимо блокирует образование ростковых факторов, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов. Циклоспорин не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису или фагоцитозу. В дозах, вызывающих иммуносупрессию, препарат не токсичен, побочные эффекты (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тремор, боли в костях, гиперплазия дёсен, АГ, гипертрихоз) обратимы. Начальная доза циклоспорина составляет 10 мг(кг·сут), в дальнейшем её корректируют в зависимости от концентрации препарата в крови. Курс терапии должен быть длительным (8-12 мес) для поддержания иммуносупрессии в течение всего периода, необходимого для стабилизации клинико-гематологического ответа.

Независимо от тяжести апластической анемии в момент установления диагноза, лечение не должно ограничиваться одним методом. Необходимо проведение интенсивной иммуносупрессивной терапии, включающей антитимоцитарный иммуноглобулин, циклоспорин, в ряде случаев - сплен эктомию.

54.5. ПАРЦИАЛЬНАЯ КРАСНОКЛЕТОЧНАЯ АПЛАЗИЯ

Парциальная красноклеточная аплазия - заболевание, характеризующееся тяжёлой анемией с низким содержанием ретикулоцитов и отсутствием или значительным снижением количества эритрокариоцитов в красном костном мозге; в большинстве случаев имеет аутоиммунный генез.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Парциальная красноклеточная аплазия - редкое заболевание, наблюдаемое во всех регионах. Выявляют преимущественно у лиц старше 45 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Парциальная красноклеточная аплазия может быть как первичной (идиопатическая форма), так и вторичной - при миелопролиферативных заболеваниях, тимоме, аутоиммунной патологии, вирусных инфекциях. Также существует врождённая форма - анемия Дайемонда-Блекфэна (вариант анемии Фанкони; *205900, ρ).

В патогенезе приобретённой парциальной красноклеточной аплазии ведущее значение имеет угнетение кроветворения, связанное с аутоиммунными нарушениями - образованием аутоантител против Аг эритрокариоцитов и/или эритроцитов, эритропоэтина или его рецепторов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

В клинической картине доминируют жалобы, связанные с анемией (общая слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке). Диагностика базируется на обнаружении выраженного снижения содержания эритроцитов в крови, как правило, на фоне высокой концентрации сывороточного эритропоэтина; парциальной красноклеточной аплазии в красном костном мозге; выявлении иммунологических маркёров - антиэритроцитарных аутоантител и АТ против эритрокариоцитов.

ЛЕЧЕНИЕ

Основу лечения составляет иммуносупрессивная терапия - спленэктомия, ГК (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат). Описаны случаи достижения ремиссий на фоне терапии малыми дозами цитарабина и после применения циклоспорина. Также применяют плазмаферез. Больным необходимо обеспечить адекватное количество гемотрансфузий и введение дефероксамина. При вторичной парциальной красноклеточной аплазии необходимо лечение основного заболевания (например, удаление тимомы).

54.6. ПОРФИРИИ

Порфирии - группа заболеваний, включающая семь нозологических форм, каждая из которых обусловлена наследственным или приобретённым дефектом активности одного из ферментов цепи биосинтеза гема. В зависимости от ткани, в которой происходит преимущественное нарушение синтеза порфиринов (предшественников гема), порфирии подразделяют на эритропоэтические (нарушение образования порфиринов эритробластами костного мозга) и печёночные (дефект синтеза порфиринов в печени).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Порфирии более распространены на севере Европы, где заболеваемость ими составляет 7-12 случаев на 100 000 населения. Бессимптомное носительство генетических дефектов встречается у 1 из 1000 человек.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Порфирии наследуются по аутосомно-доминантному типу, кроме врождённой эритропоэтической порфирии, наследуемой аутосомно-рецессивно.

К провоцирующим факторам, способным перевести латентно протекающую порфирию в острую форму, относят голодание, бактериальные и вирусные инфекции (например, гепатиты), алкоголь, приём некоторых ЛС (НПВП, барбитуратов, некоторых антибиотиков, сульфаниламидов и др.), изменение у женщин гормонального профиля (менархе, беременность), инсоляцию. Острая порфирия чаще развивается у женщин в период полового созревания; атаки связаны с началом менструации.

Патогенез клинических проявлений при острых печёночных порфириях обусловлен вовлечением вегетативной нервной системы. Поражение кожных покровов при порфириях связано с повышением чувствительности к солнечному излучению вследствие накопления в коже порфиринов. Воздействие солнечного света приводит к образованию метаболитов, по вреждающих клетки базальной мембраны и способствующих высвобождению медиаторов тучных клеток, которые усиливают фототоксичность.

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

Наиболее частые симптомы печёночных порфирий - боли в животе (у 90% пациентов), сопровождающиеся рвотой и запорами (в 50-80% случаев). Последние связаны с нарушением моторики кишечника и спазмом сосудов.

Тахикардия, обусловленная увеличением содержания в крови катехоламинов, возникает у 30-80% пациентов в момент острой атаки. Повышение АД наблюдается в 40-80% острых приступов.

Боли в спине (у 60% больных), прогрессирующая слабость (у 40-90% больных), нарушения кожной чувствительности - проявления полинейропатии. Симметричные парезы конечностей связаны с дегенерацией нейронов вследствие вторичной демиелинизации.

Энцефалопатия, эпилептиформные припадки, гемиплегия, интеллектуальные нарушения, галлюцинации, психозы (в 40-55% случаев) - признаки поражения ЦНС.

При порфириях, протекающих с поражением кожных покровов, пациенты жалуются на повышенную травматизацию кожи с вторичными воспалительными изменениями. Гиперпигментация и склеродермоподобные изменения локализуются на лице и руках. Под воздействием солнечных лучей на коже могут появляться эрозии, пузыри, глубокие трещины.

Во время приступов характерно появление специфического окрашивания мочи (от розоватого до красно-бурого). Окрашивание усиливается под действием солнечного света.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Острую порфирию следует подозревать у любого больного с острой болью в животе, нарушениями психики, периферической нейропатией и типичными изменениями мочи. Для подтверждения диагноза необходимо провести специальное обследование, включающее исследование мочи на содержание порфобилиногена (при порфирии его количество повышается), определение активности порфобилиноген дезаминазы и мутаций в гене порфобилиноген дезаминазы (в гене PBGD).

Для исключения кожных порфирий определяют содержание порфиринов в эритроцитах, плазме крови, моче и кале, оценивают спектр поглощения порфиринов при помощи флюоресцентной спектроскопии.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение печёночных форм порфирий. Исключают воздействие провоцирующего фактора, у женщин - прерывают менструальный цикл назначением гормональных препаратов.

Лечение эритропоэтических порфирий. Для прерывания абсорбции порфиринов в кишечнике назначают активированный уголь по 60 г 3 раза в день, а для подавления собственного эритропоэза проводят переливания избыточных количеств эритроцитарной массы. Избыток железа выводят при помощи комплексообразующих препаратов (дефероксамина). Подавления собственного эритропоэза достигают также приёмом гидроксимочевины по 1 г/сут под контролем анализа периферической крови.