ГЛАВА 48. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МЫШЦ

Воспалительные заболевания мышц - группа заболеваний, основным проявлениям которых выступает мышечная слабость, связанная с воспалением поперечно-полосатой мускулатуры. К ним относят идиопатические воспалительные миопатии; миопатии, связанные с инфекций, и миопатии, связанные с воздействием ЛС и токсинов. Среди них наиболее важными признают полимиозит и дерматомиозит. Наряду с полимиозитом и дерматомиозитом в группу идиопатических миопатий входят:

• ювенильный дерматомиозит;

• миозит, ассоциирующийся с системным заболеванием соединительной ткани (перекрёстный синдром);

• миозит, ассоциирующийся с опухолями (паранеопластический);

• миозит с внутриклеточными включениями;

• редкие заболевания (оссифицирующий миозит, локализованный или оча говый миозит, гигантоклеточный миозит, эозинофильный миозит).

Распространённость

Заболеваемость воспалительными заболеваниями мышц колеблется от 0,2 до 1 случаев на 100 тыс. населения в год. Наблюдают 2 пика заболеваемости: в 5-15 лет (ювенильный дерматомиозит) и 40-60 лет. Женщины заболевают в 2-3 раза чаще, чем мужчины.

48.1. ДЕРМАТОМИОЗИТ И ПОЛИМИОЗИТ

ЭТИОЛОГИЯ

Причины возникновения заболевания точно не выяснены.

• На роль инфекционных факторов косвенно указывает более частое начало заболевания зимой и ранней весной (особенно у больных ювенильным дерматомиозитом), что по времени совпадает с увеличением числа инфекционных заболеваний.

• О генетической предрасположенности свидетельствует нередкое развитие полимиозита и дерматомиозита у монозиготных близнецов и кровных родственников больных. Носительство некоторых Аг главного комплекса гистосовместимости больше связано не с самим заболеванием, а с определёнными иммунными нарушениями, в первую очередь с продукцией аутоантител, специфичных для миозита.

ПАТОГЕНЕЗ

Основную роль в патогенезе полимиозита и дерматомиозита играют клеточные иммунные реакции. При иммуногистологическом исследовании поражённой мышцы обнаруживают инфильтрацию активированными T-лимфоцитами, B-лимфоцитами и макрофагами. При этом T-клетки обладают цитотоксической активностью в отношении миофибрилл.

Между полимиозитом и дерматомиозитом выявлены определённые им мунопатологические различия. При дерматомиозите в составе мышечного инфильтрата преобладают CD4⁺-T-лимфоциты, макрофаги и B-лимфоциты, а при полимиозите - цитотоксические CD8⁺-T-лимфоциты. Предполагают, что при дерматомиозите развивается гуморальный иммунный ответ, приводящий к активации комплемента и поражающий внутримышечные сосуды мелкого калибра, а при полимиозите преобладают клеточные цитотоксические реакции, опосредуемые CD8⁺-T-лимфоцитами, синтезирующими цитотоксические субстанции (перфорин). Патогенетическое значение миозитспецифических аутоантител не доказано.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При полимиозите обнаруживают инфильтрацию мононуклеарными клет ками, локализующимися в эндомизии, некроз и фагоцитоз мышечных фибрилл, регенерацию мышечных волокон. При дерматомиозите инфильтраты мононуклеарными клетками обычно расположены вокруг фасций и кровеносных сосудов; отмечают признаки васкулопатии: поражение эндотелиальных клеток в виде отёка, гиперплазии, вакуолизации и дегенерации. На поздних стадиях заболевания при полимиозите и дерматомиозите возникают атрофия мышечных фибрилл, фиброз, замещение поражённых клеток жировой тканью.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В дебюте заболевания большинство больных отмечают недомогание, общую слабость, при дерматомиозите - поражение кожи. У некоторых пациентов (детей и лиц молодого возраста) наблюдают острое начало с выраженными общими симптомами болезни (лихорадкой, похуданием и др.) и миалгиями. В последующем постепенно (в течение нескольких недель) присоединяется прогрессирующая слабость в проксимальных группах мышц. Очень медленное (в течение нескольких лет) нарастание мышечной слабости наблюдают чаще у пожилых больных, страдающих миозитом с включениями.

Крайне редко развивается амиотрофический дерматомиозит, при котором основным проявлением долго выступает поражение кожи. У больных с антисинтетазным синдромом ранними признаками заболевания могут быть феномен Рейно, полиартралгии или полиартрит и одышка, обусловленная интерстициальным лёгочным фиброзом.

Развёрнутая клиническая картина включает следующие проявления.

• Ведущий клинический признак заболевания - симметричная слабость проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей, а также мышц, участвующих в сгибании шеи. Это приводит к затруднению при подъёме с низкого стула, посадке в транспорт, при умывании и причёсывании. Походка становится неуклюжей, ковыляющей, больные не могут подняться без посторонней помощи и оторвать голову от подушки. Поражение мышц глотки, гортани и пищевода приводит к дисфонии, затруднению глотания, приступам кашля. Поражение дистальной мускулатуры возникает редко (в 10%), выражено в меньшей степени, чем поражение проксимальной мускулатуры, и развивается, главным образом, при миозите с включениями. У половины больных отмечают миалгии или болезненность мышц при пальпации, отёк мышц, но мышечные атрофии развиваются только у пациентов, длительно страдающих полимиозитом или дерматомиозитом, особенно при отсутствии адекватной терапии. Мышечная гипертрофия характерна для мышечных дистрофий и не наблюдается при полимиозите и дерматомиозите.

• Поражение кожи - патогномоничный признак дерматомиозита. Кож ные проявления включают эритематозную (гелиотропную) сыпь, локализующуюся на верхних веках, скулах, крыльях носа, в области носогубной складки, в зоне "декольте" и на верхней части спины, над локтевыми, коленными, пястно-фаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами, на волосистой части головы. Слегка приподнимающиеся или плоские эритематозные шелушащиеся высыпания, локализующиеся над суставами пальцев кистей, получили название признака Готтрона. Характерные кожные проявления, наблюдаемые не только при дерматомиозите, но и при полимиозите - покраснение, шелушение и растрескивание кожи ладоней ("рука механика" или "рука ремесленника"), гипертрофия кутикулы, околоногтевая эритема, телеангиэктазии. При капилляроскопии сосудов околоногтевого ложа отмечают расширение и дилатацию капиллярных петель (чаще при перекрёстном синдроме, реже при дерматомиозите). Фотодерматит и кожный зуд отмечают редко.

• Поражение суставов нередко предшествует развитию мышечной патологии. Чаще всего вовлекаются мелкие суставы кистей, лучезапястные суставы, реже - локтевые и коленные суставы. Поражение двустороннее симметричное, напоминает таковое при ревматоидном артрите, как правило, имеет преходящий характер и быстро купируется при назначении ГК. Однако описано развитие хронического деформирующего артрита с подвывихами суставов кистей, но без эрозивных изменений по данным рентгенологического исследования.

• Кальциноз возникает на поздних стадиях, чаще при ювенильном дер матомиозите. Кальцификаты локализуются подкожно или в соединительной ткани вокруг мышечных волокон, часто в зонах микротравматизации над локтевыми и коленными суставами, на сгибательных поверхностях пальцев и ягодицах.

• Поражение лёгких проявляется экспираторной одышкой, которая может быть связана с поражением диафрагмальных мышц, развитием сердечной недостаточности или интеркуррентной лёгочной инфекцией, токсическим поражением лёгких, связанным с приёмом некоторых препаратов, например метотрексата. Описано развитие острого диффузного альвеолита, выходящего на первый план в клинической картине заболевания и проявляющегося непродуктивным кашлем и быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью. Чаще наблюдают медленное прогрессирование интерстициального лёгочного фиброза, который у некоторых больных определяют только при специальном обследовании. В наиболее тяжёлых случаях развивается аспирационная пневмония.

• Поражение сердца при полимиозите и дерматомиозите в большинстве случаев протекает бессимптомно. Иногда при специальном обследовании находят нарушения ритма и проводимости (тахикардию, аритмию). Застойная сердечная недостаточность, связанная с дилатационной кардиомиопатией, развивается редко.

• Феномен Рейно чаще наблюдают при дерматомиозите, антисинтетазном синдроме и у больных с перекрёстным синдромом полимиозита или дерматомиозита c системными заболеваниями соединительной ткани.

• Из других сосудистых нарушений описаны инфаркты околоногтевого ложа, петехии, livedo reticularis.

• Поражение почек наблюдают редко, хотя возможно развитие протеинурии и даже нефротического синдрома. Выраженная миоглобинурия может приводить к ОПН.

ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

При общем анализе крови характерных изменений не обнаруживают. Увеличение СОЭ наблюдают редко, главным образом, при развитии системных проявлений.

При биохимическом анализе крови выявляют следующее.

• Общепринятый показатель повреждения скелетной мускулатуры - КФК, увеличение активности которой при полимиозите и дерматомиозите отличается более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с другими лабораторными тестами. Увеличение активности КФК в различные периоды болезни выявляют у 95% больных полимиозитом и дерматомиозитом. Активность КФК может возрастать до появления клинических признаков обострения полимиозита и дер матомиозита; её уровень может снижаться до развития клинического улучшения. Иногда у больных активность КФК может быть в пределах нормы, несмотря на тяжёлое повреждение мышц, по данным морфологического исследования; в этом случае активность КФК не коррелирует с динамикой клинических и морфологических признаков активности. Необходимо иметь в виду, что нормальный уровень активности КФК может наблюдаться у больных с тяжёлой мышечной атрофией на поздних стадиях болезни, в дебюте дерматомиозита и при опухолевом миозите.

• Увеличение MB-фракции КФК наблюдают при полимиозите и дерматомиозите при отсутствии некроза миокарда.

• Увеличение активности трансаминаз не специфично для поражения скелетной мускулатуры. У некоторых больных с генерализованной слабостью изолированное увеличение трансаминаз позволяет заподозрить гепатит.

Иммунологические исследования

К миозитспецифическим АТ относят АТ к аминоацилсинтетазам транспортной РНК (тРНК) - антисинтетазные АТ, в первую очередь АТ к гистидил-тРНК синтетазе (Jo-1). АТ к Jo-1 выявляют у половины больных полимиозитом или дерматомиозитом, тогда как другие антисинтетазные АТ находят крайне редко (5%). Продукция антисинтетазных АТ ассоциируется с развитием так называемого антисинтетазного синдрома, характеризующегося острым началом, интерстициальным поражением лёгких, лихорадкой, симметричным артритом, феноменом Рейно, поражением кожи кистей по типу "руки механика".

Электромиография

Электромиография - чувствительный, но неспецифичный метод диаг ностики воспалительных миопатий. К типичным изменениям, наблюдаемым более чем у 90% больных при исследовании проксимальных мышц конечностей и параспинальных групп мышц, относят признаки патологической спонтанной активности миофибрил (потенциалы фибрилляции, сложные повторяющиеся разряды и др.) при раздражении и в покое, короткие низкоамплитудные полифазные потенциалы при сокращении. Данные электромиографии плохо коррелируют с клиническими проявлениями мышечной слабости. Нормальная электрическая активность при электромиографии в большинстве случаев позволяет исключить диагноз полимиозита или дерматомиозита. Электромиография - метод контроля эффективности лечения, особенно при сомнительных результатах лабораторных и клинических исследований. Важно, что при миопатии вызванной применением ГК, наблюдают такие же (хотя и менее выраженные) изменения, как и при активном миозите.

Биопсия мышц

Биопсию мышц используют для подтверждения диагноза, даже при наличии характерных клинических, лабораторных и инструментальных признаков заболевания. Наиболее информативна биопсия мышцы, вовлечённой в патологический процесс, но без выраженной атрофии.

Рентгенологические исследования

Рентгенологические изменения суставов нехарактерны. При рентгенологическом исследовании лёгких часто выявляют признаки базального пневмосклероза и интерстициального лёгочного фиброза. Более чувствительным методом считают КТ.

Электрокардиография

Для раннего выявления прогностически неблагоприятных нарушений ритма и проводимости целесообразно проведение суточного мониторирования ЭКГ.

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики полимиозита или дерматомиозита следует использовать диагностические критерии.

• Поражение кожи.

n Гелиотропная сыпь - красно-фиолетовые эритематозные высыпания на веках.

n Признак Готтрона - красно-фиолетовая шелушащаяся атрофическая эритема или пятна на разгибательной поверхности кистей над суставами.

n Эритема на разгибательной поверхности конечностей над локтевыми и коленными суставами.

• Проксимальная мышечная слабость (верхние, нижние конечности и туловище).

• Повышение активности КФК и/или альдолазы в сыворотке крови.

• Боли в мышцах при пальпации или миалгии.

• Изменения при электромиографии (короткие полифазные потенциалы со спонтанными потенциалами фибриляции).

• Обнаружение АТ к Jo-1.

• Недеструктивный артрит или артралгии.

• Признаки системного воспаления (лихорадка более 37°C, увеличение концентрации CРБ или увеличение СОЭ более 20 мм/ч).

• Гистологические изменения: воспалительные инфильтраты в скелетных мышцах с дегенерацией или некрозом мышечных фибрилл; активный фагоцитоз или признаки их активной регенерации.

При наличии, по крайней мере, одного типа поражения кожи и, по крайней мере, других 4 признаков диагноз дерматомиозита достоверен (чувствительность 94,1%, специфичность 90,3%). Наличие, по крайней мере, 4 признаков (кроме поражения кожи) соответствует диагнозу полимиозит (чувствительность 98,9%, специфичность 95,2%). Несмотря на высокую чувствительность и специфичность критериев, диагноз полимио зита или дерматомиозита нередко представляет большие трудности, особенно в дебюте заболевания.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Не только у больных амиотрофической формой, но и при классической форме дерматомиозита на ранней стадии заболевания в клинической картине иногда преобладают поражение кожи и общая слабость, а признаки миопатии (проксимальная мышечная слабость, увеличение активности КФК и характерные изменения при морфологическом исследовании мышечных биоптатов) могут быть выражены в минимальной степени или вообще отсутствовать. Эти пациенты нередко в течение длительного времени наблюдаются у дерматологов.

В классических случаях диагноз дерматомиозита не представляет трудностей. Однако во многих случаях, особенно у пожилых пациентов, необходимо проводить дополнительное обследование для исключения онкологического процесса.

Дифференциальная диагностика полимиозита представляет более сложную проблему. Её проводят с широким кругом заболеваний, сопровождающихся мышечной слабостью, увеличением активности КФК, сходными электромиографическими и морфологическими изменениями.

• Истинную проксимальную мышечную слабость следует отличать от эпизодической или персистирующей общей слабости и мышечной усталости. Эпизодическая слабость наблюдается при артериальной гипотензии, гипогликемии, гипервентиляции и многих других состояниях. Персистирующая - характерный признак анемии, злокачественных новообразований, инфекций и метаболических заболеваний (гипертиреоза, гиперпаратиреоза, гипофосфатемии, дефицита витамина D).

• При дифференциальной диагностике полимиозита и заболеваний, протекающих с проксимальной мышечной слабостью, следует принимать во внимание семейный анамнез, позволяющий исключить наследственные мышечные заболевания (мышечная дистрофия Дюшенна, Беккера и др.).

n Врождённые мышечные заболевания (немалиновая, митохондриальная миопатии и др.) обычно развиваются в раннем детском возрасте.

n Эпизодически возникающая мышечная слабость, резко усиливающаяся после физической нагрузки - характерный признак миастении, синдрома Лэмберта-Итона и метаболических миопатий.

n Следует исключить лекарственные миопатии, которые могут возникать на фоне приёма широкого спектра препаратов: ГК, антималярийных средств, статинов, пенициламина и др.

ЛЕЧЕНИЕ

ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ

Применяют два вида терапии ГК.

• ГК короткого действия (преднизолон и метилпреднизолон) - препараты выбора. В зависимости от тяжести заболевания доза ГК колеблется от 1 до 2 мг/кг/сут. Первые недели её следует принимать в 3 приёма в течение дня, а затем однократно в утренние часы. Следует иметь в виду, что улучшение состояния больных полимиозитом и дерматомиозитом развивается медленнее, чем при других ревматических заболеваниях, в среднем через 1-3 мес. Отсутствие положительной динамики в течение 4 нед считают основанием для увеличения дозы ГК. После достижения эффекта (нормализации мышечной силы и КФК) дозу постепенно снижают до поддерживающей. Дозировку снижают ежемесячно на 25% суточной дозы. Снижение дозы необходимо проводить под клиническим и лабораторным контролем. В случае обострения заболевания необходимо прекратить снижение или даже увеличить дозу препарата до нормализации клинических и лабораторных показателей.

• Пульс-терапию ГК назначают при ювенильном миозите, при котором она иногда очень быстро уменьшает прогрессирование миопатии и предотвращает развитие кальциноза. При полимиозите или дерматомиозите у взрослых её следует применять только при быстром прогрессировании дисфагии (риск аспирационной пневмонии) и развитии системных проявлений (миокардит, альвеолит).

При отсутствии положительной динамики на фоне длительного приёма высоких доз ГК следует исключить стероидную миопатию, миозит с включениями, мышечную патологию, не относящуюся к группе воспалительных миопатий. Для стероидной миопатии характерны нормальный уровень КФК, увеличение мышечной силы на фоне снижения дозы ГК, отсутствие признаков мышечного воспаления при мышечной биопсии.

ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Метотрексат

В последние годы при полимиозите и дерматомиозите рекомендуют раннее назначение метотрексата, что позволяет быстрее перевести больных на поддерживающую дозу ГК. Доза метотрексата варьирует от 7,5 до 25 мг/нед внутрь, подкожно или внутривенно (при недостаточной эффективности или плохой переносимости при приёме внутрь, особенно высоких доз).

Циклоспорин

Имеются данные о благоприятном эффекте циклоспорина (в дозе 2,5-3,5 мг/кг/cут), в том числе у больных с резистентными к ГК формами полимиозита и дерматомиозита.

Азатиоприн

Азатиоприн назначают в дозе 2-3 мг/кг/сут (100-200 мг/сут). Макси мальный эффект развивается позже (в среднем через 6-9 мес), а эффективность ниже, чем при лечении метотрексатом.

Другие препараты

Циклофосфамид редко эффективен, но его относят к препаратам выбора при развитии интерстициального лёгочного фиброза. У больных с резистентным миозитом доза циклофосфамида составляет в среднем 2 мг/кг/cут. Иногда резистентность к ГК, метотрексату и азатиоприну удаётся преодолеть назначением хлорамбуцила (в дозе 2-4 мг/сут) или комбинированным применением метотрексата и азатиоприна. Назначение гидроксихлорохина в дозе 200 мг/сут иногда позволяет контролировать кожные проявления дерматомиозита. Кроме того, гидроксихлорохин используют для поддерживающей терапии в сочетании с низкими дозами ГК.

ДРУГИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Плазмаферез используют у больных с тяжёлым, резистентным к другим методам лечения полимиозитом или дерматомиозитом в сочетании с ГК и метотрексатом или другими цитотоксическими препаратами. Внутривенное введение иммуноглобулина эффективно, однако это дорогостоящий метод лечения дерматомиозита (особенно ювенильного).

РЕАБИЛИТАЦИЯ

Существенное значение имеют реабилитационные мероприятия. Их проводят дифференцировано в зависимости от стадии заболевания. В острую фазу показаны пассивные упражнения и напряжение мышц, в стадию выздоровления - изометрические упражнения, затем изотонические упражнения и, наконец, в хронической стадии - анаэробные упражнения.

ПРОГНОЗ

Внедрение в клиническую практику ГК существенно увеличило выживаемость больных полимиозитом или дерматомиозитом: 5-летняя выживаемость (за исключением больных миозитом, ассоциирующимся со злокачественными новообразованиями) составляет 90%. В целом выживаемость больных дерматомиозитом и перекрёстными миозитными синдромами выше, чем при полимиозите. К факторам, ухудшающим прогноз при полимиозите и дерматомиозите, относят:

• пожилой возраст пациентов;

• позднюю диагностику;

• неадекватную терапию в начале болезни;

• тяжёлое течение миозита (лихорадка, дисфагия, поражение лёгких, серд ца, ЖКТ);

• миозит при злокачественных новообразованиях (5-летняя выживаемость - 50%);

• антисинтетазный синдром.

48.2. ДРУГИЕ ФОРМЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МИОПАТИЙ

МИОЗИТ С ВКЛЮЧЕНИЯМИ

Среди больных воспалительными миопатиями частота миозита с включениями колеблется от 15% до 28%. Его особенностями считают:

• пожилой возраст больных (средний возраст около 60 лет);

• более частое поражение мужчин (в 2 раза);

• очень медленное развитие слабости и атрофии не только в проксимальных, но и дистальных группах мышц;

• асимметричность поражения;

• нормальное или умеренное увеличение КФК;

• редкая ассоциация с системными заболеваниями соединительной ткани и злокачественными новообразованиями;

• отсутствие миозитспецифических и других аутоантител;

• резистентность к ГК и другим методам фармакотерапии (особенно характерный признак).

Характерная морфологическая особенность - амилоидогенные "очереченные" васкуоли, крупные внутриядерные и внутрицитоплазматические включения (обнаруживаемый при световой микроскопии) и микротубулярные элементы, (выявляемые при электронной микроскопии). Определённое диагностическое значение имеет электромиография, при которой обнаруживают смешанные миопатические и невропатические изменения.

МИОЗИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С СИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Проксимальная мышечная слабость - частое клиническое проявление системных заболеваний соединительной ткани, а признаки других болезней этой группы обнаруживают примерно у 20% больных полимиозитом или дерматомиозитом. Симптомы миопатии могут превалировать в клинической картине при системной склеродермии, СКВ, ревматоидном артрите, синдроме Шёгрена, системных васкулитах. В целом для перекрёстных синдромов характерны высокая частота феномена Рейно и полиартрита, очень высокие титры антиядерного фактора (но отсутствие миозитспецифических аутоантител), хороший ответ на ГК. У больных полимиозитом в сочетании с системной склеродермией в сыворотках выявляют АТ к PM/Scl (группа полипептидов, которые встречаются у больных с признаками склеродермии и полимиозита). Увеличение активности КФК при перекрёстных миозитных синдромах выражено в такой же степени, как и при идиопатическом полимиозите или дерматомиозите, а гистологические изменения в мышцах сходны с теми, которые наблюдаются при идиопатических формах заболевания.

МИОЗИТ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Миозит, ассоциированный с опухолями (опухолевый, или паранеопластический, миозит), составляет примерно 20% от всех случаев воспалительных миопатий. На фоне злокачественных новообразований дерматомиозит развивается чаще, чем полимиозит. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Опухоли могут обнаруживаться до появления признаков миопатии, одномоментно или после них. Частота злокачественных новообразований при полимиозите и дерматомиозите в 12 раз выше, чем в общей популяции.

С клинической точки зрения развитие у больных васкулита (или кожного некроза) или амиотрофического дерматомиозита увеличивает вероятность опухолевого миозита, а формирование лёгочного фиброза, появление миозитспецифических аутоантител и других системных проявлений снижает её. Локализация и тип опухолей не коррелируют с вероятностью развития миозита. Тем не менее опухолевый миозит чаще ассоциирован с раком яичника и носоглотки. При подозрении на опухолевый миозит следует провести дополнительное обследование, включающее определение простатоспецифического Аг (у мужчин), CA-125 (Аг опухоли яичника, у женщин).